Uusien bakteerilääkkeiden tarve ei ole ollut

Transkriptio

1 Katsaus Martti Vaara Kehitteillä olevat bakteerilääkkeet Kliinisissä kokeissa on parhaillaan 20 uutta bakteerilääkettä. Systeemikäyttöön tarkoitetuista 17 lääkkeestä yhdelläkään ei ole uudenlaista vaikutusmekanismia, mutta monet ovat»uudemman sukupolven» lääkkeitä, jotka tehoavat paremmin resistenssiä kehittäneisiin bakteerikantoihin kuin aiemmat lääkkeet. Näitä ovat mm. ns. MRSA beetalaktaamit, uudet vankomysiinijohdokset ja fluorokinoloniresistentteihin pneumokokkeihin tehoavat fluorokinolonijohdokset. Tulevaisuuden suurimmaksi ongelmaksi ovat muodostumassa erittäin resistentit gramnegatiiviset bakteerit, sillä liki kaikki kehitteillä olevat lääkkeet tehoavat grampositiivisiin bakteereihin mutta eivät esim. Escherichia coliin tai Pseudomonas aeruginosaan. Lääkekehittely on osoittautunut yllättävän vaikeaksi. Uusien bakteerilääkkeiden tarve ei ole ollut milloinkaan aiemmin niin suuri kuin nyt. Uusia lääkkeitä on näköpiirissä, mutta harvoilla niistä on uudenlainen vaikutusmekanismi. Tässä katsauksessa esitellään kliinisissä kehitysvaiheissa II ja III olevat uudet bakteerilääkkeet (taulukko 1), useita vaiheessa I olevia lääkkeitä sekä bakteerilääkkeiden uusia vaikutuskohteita.»mrsa kefalosporiinit» Uusien kefalosporiinien tulva on ainakin toistaiseksi tyrehtynyt. Kliinisissä kokeissa on vain kaksi kefalosporiinia, mutta molemmat ovat varsin kiinnostavia. Niitä on alettu kutsua MRSA kefalosporiineiksi. Keftobiproli on erittäin laajakirjoinen kefalosporiini. Se on saatu liukoiseksi liittämällä siihen plasmassa pois lohkeava ryhmä. Keftobiproli tehoaa gramnegatiivisiin bakteereihin Pseudomonas aeruginosa mukaan luettuna yhtä hyvin kuin kefepiimi, ja se on lisäksi tehokas grampositiivisia bakteereja vastaan, mukaan luettuna Enterococcus faecalis. Keftobiprolilla on suuri affiniteetti Staphylococcus aureuksen Duodecim 2007;123: MRSA kannoille ominaiseen soluseinäsynteesin PBP2a proteiiniin, ja lääke tehoaakin in vitro MRSA kantoihin (taulukko 2). Tulevaisuus näyttää, ilmeneekö tämä myös hoidossa (Livermore 2006). Lääkkeen käyttöä komplisoituneiden iho ja pehmytkudosinfektioiden, keuhkokuumeiden ja diabeetikon jalkahaavaumien hoidossa tutkitaan. Myös keftaroliinilla on suuri affiniteetti PBP2a proteiiniin. Sen teho Ps. aeruginosaan on heikohko. Lääkettä suunnitellaan komplisoituneiden iho ja pehmytkudosinfektioiden hoitoon. Parenteraalisesti käytettävät karbapeneemit ja peneemit Doripeneemi on laajoissa kliinisissä tutkimuksissa komplisoituneiden virtsatieinfektioiden ja intra abdominaalisten infektioiden ja sairaalapneumonian lääkkeenä. Sen bakteriologinen teho ja kirjo ovat hyvin samankaltaiset kuin Martti Vaaran pääkirjoitus»uusien bakteerilääkkeiden kehittäminen» sivulla

2 Taulukko 1. Lääkekehittelyn kliinisissä vaiheissa II ja III olevat lääkkeet sekä vaiheessa I olevia lääkkeitä. Lääke Lääkeluokka Kohdeluokka Vaihe Käyttömuoto Kirjallisuusviitteet Keftobiproli (BAL5788) kefalosporiini peptidoglykaanisynteesi III i.v. Bush ym. 2004, Deshpande ym. 2004, Issa ym. 2004, Appelbaum ja Jacobs 2005 Keftaroliini (PPI-0903M; TAK-599) kefalosporiini peptidoglykaanisynteesi II i.v. Bush ym. 2004, Iizawa ym Doripeneemi (S-4661) karbapeneemi peptidoglykaanisynteesi III i.v. Bush ym. 2004, Bhavnani ym. 2005, Dalhoff ym CS-023 (R1558, Ro ) karbapeneemi peptidoglykaanisynteesi II i.v. Bush ym. 2004, Thomson ja Moland 2004, Koga ym ME1036 (CP5609) karbapeneemi peptidoglykaanisynteesi I i.v. Kurazono ym Faropeneemi (SUN5555) peneemi peptidoglykaanisynteesi III p.o. Jones ym. 2005, Dalhoff ym Tebipeneemi (ME1211) karbapeneemi peptidoglykaanisynteesi II p.o. Kobayashi ym Oritavansiini (LY333328) glykopeptidi peptidoglykaanisynteesi III i.v. Bambeke ym. 2004, Appelbaum ja Jacobs 2005, Pace ja Yang 2006 Telavansiini (TD-6424) glykopeptidi peptidoglykaanisynteesi III i.v. Pace ja Yang 2006 TD-1792 glykopeptidi + beetalaktaami peptidoglykaanisynteesi I i.v. Pace ja Yang 2006 Dalbavansiini (BI-397) glykopeptidi peptidoglykaanisynteesi III i.v. Bambeke ym. 2004, Appelbaum ja Jacobs 2005, Halliday ym. 2006, Pace ja Yang 2006 Garenoksasiini (MBS , T-3811) fluorokinoloni DNA-gyraasi iii PO, IV Bush ym. 2004, Zhanel ym DX-619 fluorokinoloni DNA-gyraasi i p.o. appelbaum ja Jacobs 2005, Wickman ym Sitafloksasiini (DU6859) fluorokinoloni DNA-gyraasi iii p.o., i.v. Milatovic ym ABT-492 fluorokinoloni DNA-gyraasi i p.o. almer ym WQ-3034 fluorokinoloni DNA-gyraasi ii p.o. tomioka ym WCK-771 fluorokinoloni DNA-gyraasi i i.v. Bush ym. 2004, Appelbaum ja Jacobs 2005 WCK-1152 fluorokinoloni DNA-gyraasi i p.o., i.v. Bush ym. 2004, Appelbaum ja Jacobs 2005 Iklapriimi (AR-100, Ro ) diaminopyrimidiini dihydrofolaattireduktaasi III p.o., i.v. Bush ym. 2004, Appelbaum ja Jacobs 2005, Hawser ym A-709 diaminopyrimidiini dihydrofolaattireduktaasi I p.o. Setromysiini (ABT-773; A ) ketolidi proteiinisynteesi iii p.o., i.v. Jorgensen ym. 2004, Reinert 2004 EDP-420 (EP , S ) makrolidi (bisyklolidi) proteiinisynteesi ii p.o. NXL103 (XRP 2868) streptogramiiniseos proteiinisynteesi i p.o. Mabe ja Chapney 2005 Rifalatsiili (ABI-1648, KRM-1648) ansamysiini (rifamysiini B) rna-polymeraasi ii p.o., i.v. Roblin ym Ranbetsolidi (RBX 7644) oksatsolidinoni proteiinisynteesi iii p.o., i.v. Bush ym AZD 2563 oksatsolidinoni proteiinisynteesi i p.o. PTK-0796 (BAY ; MK-2764) tetrasykliini proteiinisynteesi i p.o., i.v pleuromutiliini proteiinisynteesi i p.o pleuromutiliini proteiinisynteesi i p.o. LBM415 (VIC , NVP PDF-713) uusi luokka (aktinoniini) peptididiformylaasi I p.o. Butler ja Buss 2006, Yuan ja White 2006 BB uusi luokka (aktinoniini) peptididiformylaasi I i.v. Butler ja Buss 2006, Yuan ja White 2006 Rx-01 uusi luokka proteiinisynteesi i p.o. PA-824 uusi luokka (nitroimidatsopyraani) mykolaattisynteesi I p.o. Hampton 2005 R uusi luokka (diaryylikinoloni) ATP-syntaasi i p.o. Hampton 2005 Ramoplaniini (MDL62,198; A-16686) glykolipodepsipeptidi peptidoglykaanisynteesi II p.o., ei imeydy Wong ym. 2001, Bush ym. 2004, Butler ja Buss 2006, Halliday ym. 2006, Silver 2006 Tiakumysiini B (PAR-101, OPT-80) uusi luokka (tiakumysiini) rna-polymeraasi ii p.o., ei imeydy Finegold ym Retapamuliini (mutiliini, SB ) pleuromutiliini proteiinisynteesi iii paikallishoito Jones ym REP 8839 uusi luokka (diaryylidiamiini) met-trna-synteesi I paikallishoito Critchley ym M. Vaara

3 meropeneemin. Dipolaarisena ionina se läpäisee gramnegatiivisten enterobakteerien ja pseudomonaksen ulkomembraanin paremmin kuin ertapeneemi. Doripeneemi tehoaa hyvin mm. gramnegatiivisiin enterobakteereihin, mukaan lukien moniresistentit ESBL kannat (extended spectrum betalactamase). Ertapeneemistä poiketen teho pseudomonakseen ja Acinetobacter lajeihin on hyvä. Meropeneemiresistentit kannat ovat kuitenkin resistenttejä myös doripeneemille. Yhdistettä CS 023 on alettu kutsua anti MRSA karbapeneemiksi. Sillä on kohtalaista in vitro tehoa suureen osaan metisilliiniresistenteistä stafylokokkikannoista (taulukko 2). Se ei ole mikään läpimurtokeksintö. Myös useilla vanhoilla beetalaktaameilla on jonkinasteista in vitro tehoa, vaikka yleisesti käytetyn CLSI standardin mukaisesti laboratorio ilmoittaa metisilliiniresistentit stafylokokit järjestelmällisesti resistenteiksi kaikille nykyään käytettäville beetalaktaameille. Teho gramnegatiivisiin enterobakteereihin ja pseudomonakseen on samanveroinen kuin meropeneemin. Tulevaisuus näyttää sen käyttökelpoisuuden. Toinen karbapeneemi ME1036 on mahdollisesti painoyksikköä kohti vieläkin tehokkaampi metisilliiniresistentteihin kantoihin. Oraaliset karbapeneemit ja peneemit Taulukko 2. Eräiden ns. MRSA-beetalaktaamien ja imipeneemin teho (MIC 90, μg/ml) tavanomaiseen ja metisilliiniresistenttiin Staphylococcus aureukseen (MSSA ja MRSA) (Kurazono ym. 2004, Thomson ja Moland 2004, Appelbaum ja Jacobs 2005, Koga ym. 2005). MSSA Faropeneemimedoksomiili on sellaisenaan inaktiivinen aihiolääke, joka imeytyy maha suolikanavasta huomattavan hyvin ja hydrolysoituu seerumissa faropeneemiksi. Faropeneemi on painoyksikköä kohti vähemmän tehokas gramnegatiivisia enterobakteereja vastaan kuin parenteraaliseen käyttöön tarkoitetut karbapeneemit. Pseudomonaksiin sillä ei ole tehoa, mutta teho pneumokokkiin on hyvä. Myös kannat, joiden penisilliiniherkkyys on vähentynyt, ja penisilliiniresistentit kannat ovat sille herkkiä, joskin MIC arvot ovat huomattavasti suuremmat (0,06 1 μg/ml) kuin penisilliinille herkillä kannoilla. Teho hemofilukseen ja Moraxella catarrhalikseen on hyvä. Teho gonokokkien penisilliiniresistentteihin kantoihin on samanveroinen kuin teho penisilliiniresistentteihin pneumokokkeihin. Anomus lääkkeen hyväksymisestä välikorvatulehduksen ja kroonisen bronkiitin pahenemisvaiheen hoitoon on tehty Yhdysvalloissa. Myös tebipeneemi imeytyy aihiolääke esterinä ruoansulatuskanavasta niin hyvin, että se mahdollistaa oraalisen käytön. Lääkkeen teho pneumokokkiin painoyksikköä kohti on vieläkin parempi kuin faropeneemin. MIC arvot penisilliiniresistentteihinkin kantoihin ovat välillä 0,016 0,125 μg/ml. Vankomysiinijohdokset MRSA Keftobiproli 0, Keftaroliini 0,25 2 CS-023 0,12 0, ME ,016 2 Imipeneemi 0, Oritavansiini on klorobifenyyliryhmällä lipofiiliseksi tehty vankomysiinijohdos. Se tehoaa van Taulukko 3. Vankomysiinin, uusien vankomysiinijohdannaisten ja dalbavansiinin teho (MIC-jakauma, μg/ml) tavanomaiseen Staphylococcus aureukseen (MSSA), MRSA-kantoihin, St. aureuksen kantoihin, joiden vankomysiiniherkkyys on vähentynyt (VISA), ja Enterococcus faeciumiin ja vana-mekanismilla vankomysiiniresistenttehin enterokokkeihin (VRE) sekä lääkkeiden puoliintumisaika plasmassa (T½) (Bambeke ym. 2004, Pace ja Yang 2006). MSSA MRSA VISA E. faecium vana-vre T½ (h) Vankomysiini 0,25 2 0, ,25 4 > Oritavansiini 0,12 2 0, ,06 0, Telavansiini 0,12 2 0, ,06 1 0, Dalbavansiini 0,06 0,5 0, ,03 1 0,5 > Kehitteillä olevat bakteerilääkkeet 797

4 komysiiniresistentteihin enterokokkikantoihin (taulukko 3) ja toistaiseksi äärimmäisen harvinaisiin Staphylococcus aureuksen vankomysiiniresistenttehin kantoihin. Vaikutusmekanismi on sama kuin vankomysiinin, mutta sillä voi olla muitakin vaikutuksia soluseinäsynteesiin. Vankomysiinistä poiketen se ankkuroituu dimeerinä solukalvoon, mikä lisää sen kykyä sitoutua vankomysiiniresistenteissä kannoissa muuttuneeseen kohteeseen (lipidi II). Pitkä puoliintumisaika mahdollistaa käytön kerran päivässä. Komplisoituneita iho ja pehmytkudosinfektioita koskeneissa tutkimuksissa se on osoittautunut yhtä hyväksi kuin vankomysiini, ja hoitoaika on lyhempi. Oritavansiinilla on soluviljelmissä haitallisia vaikutuksia makrofagien ja fibroblastien rasvanvarastointimekanismiin. Telavansiini on vankomysiinijohdos, joka on saatu lipofiiliseksi dekanyyliaminopropyyliryhmällä. Äärimmäisen pitkän puoliintumisajan välttämiseksi molekyyliin on liitetty tasapainottajaksi hydrofiilinen ryhmä. Telavansiini on painoyksikköä kohti selkeästi tehokkaampi kuin vankomysiini ja tehoaa useimpiin vankomysiinille resistentteihin (vana) kantoihin hyvin. Sillä on tehoa myös St. aureuksen ns. VISA kantoihin, joiden herkkyys vankomysiinille on vähentynyt peptidoglykaanin ylituoton vuoksi. Telavansiinia voidaan annostella kerran päivässä. Sen käyttöä sairaalapneumoniassa ja vaikeissa iho ja pehmytkudosinfektioissa tutkitaan parhaillaan. MRSA:n aiheuttamien vaikeiden ihoja pehmytkudosinfektioiden hoitoa käsittelevien kahden tutkimuksen mukaan telavansiini on ainakin yhtä tehokas kuin vankomysiini. Muitakin vankomysiinijohdoksia on tutkittu. Kovalentisti dimerisoitu lipofiilinen vankomysiinijohdos on erittäin tehokas painoyksikköä kohti mutta myös maksa ja munuaistoksinen koe eläimillä. Glykopeptidirunkoon on myös liitetty beetalaktaamirakenteisia bakteerilääkkeitä hybridimolekyyleiksi (mm. TD-1792). Kokemukset näistä ovat toistaiseksi vähäiset. Dalbavansiini Dalbavansiini on teikoplaniinin sukuisen glykopeptidiantibiootin lipofiilinen johdos, ja sen Kuva. Kaksi Pseudomonas aeruginosa kantaa. Oikeanpuoleinen on erittäin moniresistentti. Kuva: Martti Vaara. kirjo on teikoplaniinin kirjon kaltainen. Teho koagulaasinegatiivisiin stafylokokkeihin painoyksikköä kohti on parempi kuin teikoplaniinin. Teho vana tyyppisiin kantoihin vaihtelee ja on huonompi kuin oritavansiinin. Dalbavansiini sitoutuu 98 prosenttisesti seerumin proteiineihin, ja puoliintumisaika plasmassa on niin pitkä, että lääkettä voidaan annostella kerran viikossa. Tämä tarjoaa farmakoekonomisia etuja: lääkettä voidaan käyttää esimerkiksi kotisairaanhoidossa. Mahdollisten haittavaikutuksien hallinnan kannalta pitkä puoliintumisaika saattaa kuitenkin olla huono ominaisuus. Dalbavansiini on todettu kolmessa tutkimuksessa vankomysiiniä tehokkaammaksi St. aureuksen aiheuttamien vaikeiden iho ja pehmyskudosinfektioiden hoidossa. Anomus sen hyväksymisestä tähän käyttöön on vastikään jätetty Yhdysvalloissa. Fluorokinolonit Vuonna 2003 käyttöön otettu gemifloksasiini on painoyksikköä kohti tehokkain fluorokinoloni pneumokokkia vastaan ja tehoaa kohtalaisesti kantoihin, jotka ovat kehittäneet gyraasi ja topoisomeraasimutaatioiden kautta resistenssin vanhemmille kinoloneille. Se on saamassa seurakseen eräitä uusia pneumokokkia vastaan suunnattuja johdoksia. Garenoksasiini on desfluoro (6) kinoloni. Sillä on samanveroinen teho pneumokokkiin kuin gemifloksasiinilla (taulukko 4). Se tehoaa myös anaerobeihin ja osaan vanhemmille fluoroki 798 M. Vaara

5 noloneille resistenteistä stafylokokeista. Tutkimukset sen käyttökelpoisuudesta kerran päivässä otettavana lääkkeenä kotisyntyisen keuhkokuumeen, muiden respiratoristen infektioiden, pelveoperitoneaalialueen infektioiden sekä vaikeiden iho ja pehmytkudosinfektioiden hoidossa ovat hiljattain valmistuneet. DX 619 on aivan uusi desfluoro (6) kinoloni. Sen MIC arvot pneumokokille ovat äärimmäiset pienet, ja sen teho levofloksasiiniresistentteihin pneumokokkikantoihin painoyksikköä kohti on vieläkin parempi kuin garenofloksasiinin (taulukko 4). Myös teho stafylokokkeihin vaikuttaa paremmalta kuin garenofloksasiinin. Garenofloksasiinin tapaan DX 619 estää monissa bakteereissa tehokkaasti sekä DNA gyraasia että topoisomeraasi IV:ää. Siksi on mahdollista, että kromosomaalisten resistenssiä lisäävien mutaatioiden kehittyminen ei ole yhtä helppoa kuin vanhempia fluorokinoloneja käytettäessä. Fluorokinolonien kehittämistä on vaikeuttanut monien lupaavien johdosten toksisuus eläinkokeissa. Useiden käyttöä rajoittavat myös haittavaikutukset, kuten fototoksisuus. Sitafloksasiini on jo kauan tunnettu laajakirjoinen fluorokinoloni. Sen teho esimerkiksi pseudomonakseen painoyksikköä kohti on samanveroinen kuin siprofloksasiinin, ja pneumokokkiin se tehoaa paremmin kuin moksifloksasiini. Sitafloksasiini pyritään saamaan käyttöön lähiaikoina, mutta fototoksisuuden vuoksi sen käyttö tultaneen rajaamaan vakavien ja muille lääkkeille resistenttien infektioiden sairaalahoitoon. Foolihapon estäjät Bakteerien dihydrofolaattireduktaasia (DHFR) trimetopriimin tavoin estävät aineet ovat pitkään olleet lääkekehitystutkimuksessa. Yli sadan eri bakteerikannan DHFR:n kolmiulotteinen rakenne on määritetty (Hawser ym. 2006). Rakenteet eroavat paljon toisistaan, mikä mahdollistaa erittäin kapeakirjoisten täsmälääkkeiden kehittämisen (Chan ja Anderson 2006). Iklapriimi tehoaa trimetopriimille resistenssin kehittäneisiin stafylokokkikantoihin, mukaan luettuina MRSA kannat. Sen laskimoon annettavaa muotoa kokeillaan paraikaa kahdessa Kehitteillä olevat bakteerilääkkeet Taulukko 4. Eräiden fluorokinolonien teho (MIC 90, μg/ml) tavanomaiseen pneumokokkiin sekä levofloksasiiniresistenttiin pneumokokkiin (sulkeissa olevat arvot vain suppean materiaalin MIC-jakaumia) (Milatovic ym. 2000, Almer ym. 2004, Wickman ym. 2006, Zhanel ym. 2006). tutkimuksessa vaikeiden iho ja pehmytkudosinfektioiden hoitoon. Trimetopriimistä poiketen iklapriimin kirjo kattaa mm. gonokokin ja keuhkoklamydian. Teho pneumokokkiin ja osaan gramnegatiivisista enterobakteereista on huono. Hengitystiepatogeeneja vastaan kattavammin tehoava johdos AR 709 on kehitteillä. Makrolidi ja streptogramiinijohdokset Kehitteillä on kolme oraalista makrolidi linkosamiini streptogramiiniryhmään kuuluvaa lääkettä, jotka tehoavat telitromysiinin tavoin erytromysiiniresistenttiin pneumokokkiin. Setromysiini on ketolidirakenteinen makrolidi. Kliiniset kokeet sen käytöstä hengitystieinfektioiden hoitoon aloitettiin jo v Sen puoliintumisaika plasmassa on hieman lyhyempi kuin telitromysiinin. Lääkkeen kehitystyö on ollut välillä pysähdyksissä. EDP 420 on uudentyyppinen, bisyklolidirakenteinen makrolidi. Sitä otetaan kerran päivässä. Kokeet kotisyntyisen keuhkokuumeen hoidossa on vastikään aloitettu. Kolmas kehitteillä oleva lääke on kahden streptogramiinin seos NXL103. Rifamysiinit Tavallinen pneumokokki Levofloksasiiniresistentti pneumokokki Levofloksasiini 1 32 Moksifloksasiini 0,12 4 Gemifloksasiini 0,015 1 Garenofloksasiini 0,03 (2) DX-619 0,004 (0,25 0,5) Sitafloksasiini 0,06 (0,5) ABT-492 0,015 0,5 Rifalatsiili on bakteerien RNA polymeraasia estävä puolisynteettinen rifamysiini, jolla on sama kirjo kuin rifampisiinilla. Sen pitkä puoliintumisaika plasmassa mahdollistaa lääkkeen ottamisen 799

6 kerran viikossa. Lääkkeellä on erinomainen teho keuhkoklamydiaan, Chlamydia trachomatikseen ja Mycobacterium tuberculosikseen painoyksikköä kohti. Vaikka keuhkoklamydian merkitys arterioskleroosin kehittymisessä on edelleen kyseenalainen, lääkettä kokeillaan katkokävelyä aiheuttavien alaraajavaltimotukoksien hoitoon. Muita tunnettujen lääkeryhmien johdoksia Ensimmäiset antibakteeriset oksatsolidinonit kuvattiin v. 1987, mutta ne olivat liian toksisia. Vuonna 2000 otettiin käyttöön linetsolidi. Muita oksatsolidinoneja on ollut kehitteillä mm. AstraZenecalla (AZD 2563) ja Vicuronilla, mutta niiden kehitystyö on hidastunut. Poikkeuksena on ranbetsolidi, jota kokeillaan vaikeiden grampositiivisten infektioiden hoidossa. Vastikään käyttöön otettu tigesykliini on esimerkki siitä, miten vanha lääkeryhmä voidaan päivittää vastaamaan muuttuneita haasteita. Tehostettu ulospumppaus bakteerisolusta (ns. effluksi) on tavallisin bakteerien hankinnaisen tetrasykliiniresistenssin mekanismi. Useilla bakteereilla, mm. Pseudomonas aeruginosalla, on jo luonnostaankin tehokkaita effluksimekanismeja. Glysyylisykliinirakenteinen tigesykliini ja aminometyylisykliini PTK 0796 ovat tetrasykliinijohdoksia, jotka kykenevät välttämään monien kliinisesti merkittävien bakteerien alkuperäisiä ja hankinnaisia effluksimekanismeja. Molemmat ovat laajakirjoisia mutta eivät tehoa Ps. aeruginosaan. Tigesykliinistä ei ole oraalista muotoa. PTK 0796 on ollut varhaisissa kokeissa sekä oraalisena että laskimonsisäisenä lääkkeenä. Pleuromutiliini on kääpiöjauhosienen muodostama diterpeenirakenteinen antibiootti, jonka puolisynteettisiä johdoksia tiamuliinia ja valnemuliinia on käytetty eläinlääkinnässä jo pitkään. Pleuromutiliinit tehoavat grampositiivisiin bakteereihin ja mykoplasmoihin ja estävät proteiinisynteesiä muista lääkkeistä poikkeavalla tavalla. Nyt ollaan kehittämässä johdoksia oraaliseen käyttöön ja ihon paikallishoitoon. Vaiheen I tutkimuksissa olevia, vaikutusmekanismiltaan uudenlaisia bakteerilääkkeitä Useat lääkeyritykset kiinnostuivat 1990 luvulla kehittämään luonnossa esiintyvän aktinoniinin tavoin peptidideformylaasia (PDF) estäviä yhdisteitä. Peptidideformylaasi on bakteereille välttämätön metalloentsyymi, joka poistaa formyylitähteen bakteerisolun syntetoimien peptidien N terminaalisesta formyylimetioniinista. Eri bakteerien PDF entsyymit ovat keskenään varsin samankaltaisia. Tämä mahdollistaisi periaatteessa laajakirjoisten lääkkeiden kehittämisen. Kaksi synteettistä PDF:n estäjää on ollut vaiheen I kokeissa. LBM 415 tehoaa useimpiin grampositiivisiin bakteereihin ja hemofilukseen, ja sen käyttöaiheeksi on kaavailtu avohoidon hengitystieinfektioita. Lääkettä otetaan kahdesti päivässä. BB on tarkoitettu laskimonsisäiseen käyttöön. Kumpikaan lääke ei tehoa gramnegatiivisiin enterobakteereihin eikä pseudomonakseen. Viime aikoina on alettu kehittää uudentyyppisiä ribosomiin ja erityisesti sen 50S osan toiminnallisesti keskeisiin osiin sitoutuvia synteettisiä yhdisteitä (Sutcliffe 2005, Franceschi ja Duffy 2006). Suunnittelutyössä hyödynnetään 50S osan tarkasti määritettyä kiderakennetta. Rx 01 on ensimmäinen kliinisiin kokeisiin yltänyt yhdiste. PA 824 on synteettinen nitroimidatsolirakenteinen yhdiste, joka estää tuberkuloosibakteerin y d i n a s i a t Paraikaa on kliinisissä vaiheiden II ja III kokeissa 17 systeemikäyttöön tarkoitettua bakteerilääkettä. Yhdelläkään ei ole uudenlaista vaikutusmekanismia. Useat näistä lääkkeistä tehoavat aiempaa paremmin grampositiivisiin ongelmabakteereihin. Tulevaisuuden ongelma ovat sitten gramnegatiiviset bakteerit. 800 M. Vaara

7 mykolihapposynteesiä ja aiheuttaa sen esiasteen haitallisen kertymisen soluun. Toinen lupaava synteettinen yhdiste R estää tuberkuloosibakteerin ATP syntaasia. Maha suolikanavasta imeytymättömiä lääkkeitä Ramoplaniinilla on samankaltainen vaikutusmekanismi kuin vankomysiinillä. Se tehoaa stafylokokkien lisäksi erinomaisesti mm. vankomysiiniresistentteihin enterokokkeihin (VRE) ja Clostridium difficileen. Systeemikäytössä lääke on erittäin toksinen, mm. hemolyyttinen. Suun kautta otetun ramoplaniinin on viikon hoitojaksona todettu vähentävän VRE kantajuutta mutta vain ohimenevästi. Cl. difficilen aiheuttaman ripulin hoidossa lääke on osoittautunut vankomysiinin veroiseksi. Tiakumysiini B on makrosyklinen, rifampisiinin tavoin RNA polymeraasia estävä kapeakirjoinen antibiootti. Sillä on hyvä teho mm. stafylokokkeihin, enterokokkiin ja useimpiin klostrideihin Cl. difficile mukaan luettuna. Tiakumysiini ei imeydy maha suolikanavasta. Lääkettä kokeillaan Cl. difficilen aiheuttaman antibioottiripulin hoitoon. Kehitteillä olevia paikallishoitoon tarkoitettuja bakteerilääkkeitä Retapamuliini on pleuromutiliinijohdos, joka soveltuu ihon bakteeri infektioiden paikallishoitoon. Se on tehokas Staphylococcus aureusta ja Streptococcus pyogenesta vastaan, ja anomus sen hyväksymisestä käyttöön on jätetty lääkeviranomaisille. Aminoasyyli trna syntetaasien kiderakenteita on määritetty tarkasti, mikä mahdollistaa estäjien suunnittelemisen in silico eli tietokonemallintamista käyttäen (Freiberg ym. 2004, Schmid 2006). Luonnossa esiintyvä mupirosiini (pseudomonihappo), joka estää isoleusyyli trna syntetaasia, saattaa saada seurakseen synteettisen REP8839 yhdisteen, joka estää metionyyli trna syntetaasia. REP8839 on tehokas stafylokokkeja ja streptokokkeja vastaan mutta soveltuu mupirosiinin tavoin vain Kehitteillä olevat bakteerilääkkeet paikallishoitoon. Myös uusi kiinnostus fenyylialanyyli trna syntetaasia estäviin lääkkeisiin on lisääntynyt. Bakteerilääkkeiden uudet vaikutuskohteet Tutkiva lääketeollisuus on löytänyt varsin kiinnostavia uusia bakteerilääkkeiden vaikutuskohteita ja uusia bakteerilääkeryhmiä (taulukko 5). Näistä yksikään ei ole vielä kliinisissä kokeissa. Hiljattain on onnistuttu kehittämään beetalaktaamirakenteisista lääkkeistä rakenteellisesti täysin poikkeavia yhdisteitä, jotka sitoutuvat beetalaktaamien tavoin bakteerien soluseinän PBP entsyymeihin ja estävät niiden toimintaa. Yhdisteet ovat kiinnostavia, sillä beetalaktamaasit eivät niitä hajota. Peptidoglykaanin esiasteen lipidi II:n inaktivointiin on tiedossa vankomysiinin kaltaisten glykopeptidien lisäksi runsaasti muitakin, jo kauan tunnettuja antibioottiryhmiä; nyt kiinnostus mannopeptimysiineihin on lisääntynyt. Luonnossa esiintyy runsaasti toistaiseksi hyödyntämättömiä antibioottisia aineita, joita ovat mm. liposidomysiinit, muraymysiinit, kapratsamysiinit, moenomysiini, diumysiini, prasinomysiini ja makarbomysiini), jotka estävät peptidoglykaanisynteesin muita vaiheita. Lisäksi on kehitetty lukuisia synteettisiä aineita, jotka vaikuttavat peptidoglykaanisynteesin varhaisimpiin vaiheisiin, kuten N asetyylimuramiinihapon biosynteesiin. Valitettavasti useimpien uusien peptidoglykaanisynteesiä estävien aineiden antibakteerinen teho painoyksikköä kohti on heikko, joten niistä tulee yrittää muokata tehokkaampia. Lisäksi ne eivät tehoa lainkaan tärkeimpiin gramnegatiivisiin bakteereihin. Bakteerien ja eukaryoottien rasvahapposynteesin erot ja gramnegatiivisten bakteerien lipopolysakkaridin lipidi A synteesi tarjoavat mahdollisuuden kehittää varsin selektiivisiä, vain bakteereihin vaikuttavia lääkkeitä. Eräiden luonnon antibioottienkin mm. moiramidi B:n, keruleiinin, tiolaktomysiinin ja platensimysiinin vaikutuskohde on rasvahapposynteesi. Synteesin FabI ja FabH entsyymien katalysoimia vaiheita voidaan estää synteettisillä yhdisteillä. Niillä on kohtalainen teho grampositiivisiin bakteereihin, 801

8 Taulukko 5. Bakteerilääkkeiden uusia vaikutuskohteita ja yhdisteryhmiä. Kohde Yhdisteitä Kirjallisuusviitteet Peptidoglykaanisynteesi Mureiinisynteesin varhainen vaihe (MurA, MurB ym.) synteettisiä Barker 2006, Silver 2006 Mureiinisynteesin translokaasi (MraY) liposidomysiinit, muraymysiinit, Butler ja Bush 2006, Silver 2006 kapratsamysiinit ym. Soluseinäsynteesin PBP-entsyymit ei-beetalaktaamirakenteisia Barker 2006 synteettisiä yhdisteitä DAla-DAla-ligaasi synteettisiä Silver 2006 Lipidi II:n sekvestraatio mersasidiini, muut antibiootit, Ruzin ym. 2004, Silver 2006 nisiini, mannopeptimysiinit Transglykosidaasit moenomysiini, diumysiini, prasinomysiini, makarbomysiini Silver 2006 Soluseinäsynteesi Solunjakautumisen kuroutumisvaihe (FtsZ, ZipA) synteettisiä Barker 2006 Lipopolysakkaridisynteesi Lipidi-A-synteesin deasetylaasivaihe (LpxC) synteettisiä Clements ym. 2002, Mduli ym Rasvahapposynteesi Asetyyli-CoA-karboksylaasi moiramidi B Freiberg ym Tyypin II rasvahapposynteesi (FabH, FabF, FabI) platensomysiini, tiolaktomysiini, API-1401 ja muita synteettisiä Payne ym. 2002, Schmid 2006, Wang ym Isoprenoidisynteesin ei-mevalonaattipolku (DXR) synteettisiä Barker 2006 Proteiinisynteesi Signaalipeptidaasi arylomysiinit Butler ja Bush 2006 L11-alue 23S-RNA:ssa, elongaatiotekijä Tu tiostreptoni, nokatiasiini Butler ja Bush 2006 House-keeping -entsyymit Antranilaattisyntetaasi toistaiseksi ei julkaistu Barker 2006 Dihydrodipiklinaattireduktaasi (DHPR) toistaiseksi ei julkaistu Barker 2006 Metioniini-S-adenyylitransferaasi (MAT) toistaiseksi ei julkaistu Barker 2006 Metyylitioadenosiininukleaasi (MAT-nukleaasi) synteettisiä Barker 2006 Tymidiinimonofosfaattikinaasi synteettisiä Barker 2006 Tymidylaattisyntetaasi toistaiseksi ei julkaistu Barker 2006 Resistenssitekijät Ampisilliini-C-beetalaktamaasi synteettisiä Tondi ym Effluksi (antibioottien ulospumppaus) synteettisiä, mm. MC-207,110 Lomovskaya ja Bostian 2006 Karbapenemaasi synteettisiä Singh ja Barrett 2006 Beetalaktamaasit uusia synteettisiä Buynak 2006 mutta gramnegatiivisiin ne eivät tehoa. Lipidi A synteesin deasetylaasivaihetta estäviä synteettisiä lääkkeitä on kehitetty jo kymmenkunta vuotta, mutta suuria edistysaskeleita ei ole saavutettu. Johdokset tehoavat soluttomissa lysaateissa ja soluseinämältään vajavaisiin laboratoriokantoihin mutta huonommin kliinisiin kantoihin. Arylomysiinit estävät signaalipeptidaasia, joka on välttämätön gramnegatiivisten bakteerien ulkokalvoproteiinien ja periplasmisten proteiinien sekä grampositiivisten bakteerien ekstrasellulaaristen proteiinien erittymisessä sytoplasmisen kalvon läpi. Signaalipeptidaasin estäjien vaikutuksesta syntyvät proteiinit jäävät solun sisään, missä niistä on haittaa. Tehokkaiden estäjien kehittely on vasta alkamassa. Tiostreptoni ja nokatiasiini ovat antibiootteja, joilla on uudentyyppinen proteiinisynteesiä estävä vaikutus. Niiden kehittäminen lääkkeiksi on ollut hidasta. 802 M. Vaara

9 Foolihapposynteesin estäjät saanevat joskus seurakseen synteettisiä lääkkeitä, jotka estävät muita bakteerien perusentsyymejä (ns. house keeping entsyymejä). Näiden etsinnässä genomiikka, proteomiikka ja entsyymien kiderakenteen selvittäminen ovat tärkeitä. Taulukossa 5 on lueteltu kuusi entsyymiä, jotka soveltuisivat vaikutuskohteiksi. Eräitä näistä kaavaillaan mahdollisiksi lääkkeiksi mykobakteerien aiheuttamiin tauteihin. Lääkekehitys on kuitenkin vasta aivan alussa. Varsin houkutteleva vaikutuskohde ovat resistenssimekanismit. Jo tunnettujen beetalaktamaasin estäjien lisäksi on kehitteillä gramnegatiivisten bakteerien ampc beetalaktamaasia ja karbapenemaaseja estäviä aineita. Näiden kehittämisessä ongelmana on lääkkeiden huono kyky päästä ulkokalvon läpi periplasmiseen tilaan (Singh ja Barrett 2006). Bakteerilääkkeiden ulospumppausta estäviä lääkkeitä on kehitetty jo yli kymmenen vuotta. Ongelmana ovat bakteerien moninaiset samanaikaiset effluksimekanismit ja osin mekanismien samankaltaisuus kaikilla eliöillä. MC 207,110 on jo kauan tunnettu yhdiste, joka herkistää pseudomonaksen levofloksasiinille. Yhdisteen toksisuus ja ongelmat farmakokinetiikassa ovat hidastaneet kehitystyötä. Ulkokalvo lääkekehittelyn kompastuskivenä Gramnegatiivisten bakteerien soluseinän ulkokalvon kyky toimia läpäisevyysesteenä on tärkein syy siihen, että useimmat luonnossa esiintyvät antibiootit eivät tehoa moniin kliinisesti tärkeisiin gramnegatiivisiin bakteereihin. Tässä katsauksessa esitetyt uudet glykopeptidi, makrolidi, ketolidi, streptogramiini, oksatsolidinoni ja rifamysiinijohdokset eivät tehoa E. coliin tai pseudomonakseen. Tehottomia ovat myös ramoplaniini, tiakumysiini, mannopeptimysiinit, pleuromutiliinit ja platensimysiini. Paremmin eivät menesty täysin synteettisetkään uudet lääkeryhmät, kuten peptidideformylaasin, metionyyli trna syntetaasin ja karbapenemaasin estäjät. Ulkokalvo on myös merkittävä läpäisevyyseste lukuisille muille genomiikkaa, proteomiikkaa ja kiderakennetta hyödyntävän rationaalisen lääkekehityksen tuottamille yhdisteille. Polymyksiinijohdokset vaurioittavat ulkokalvoa ja lisäävät sen permeabiliteettia. Niiden avulla voidaan gramnegatiiviset bakteerit herkistää lääkkeille, jotka muutoin tehoavat vain grampositiivisiin bakteereihin (Vaara 1992). Aiempaa vähemmän toksisia polymyksiinijohdoksia kehitetään paraikaa. Lopuksi Melko monia uusia bakteerilääkkeitä on kliinisissä vaiheissa. Useat niistä hyväksyttäneen kliiniseen käyttöön. Valitettavasti lähes kaikki ovat vanhojen lääkkeiden uusia muunnoksia eivätkä siis varsinaisesti uusia lääkkeitä. Tulevaisuus näyttää, ovatko MRSA:han ja muihin metisilliiniresistentteihin stafylokokkeihin in vitro tehoavat uudet beetalaktaamit tehokkaita myös näiden bakteerien aiheuttamissa infektioissa. Grampositiivisiin ongelmabakteereihin on tarjolla muitakin uusia lääkkeitä, kuten uudet glykopeptidit. Ongelmaksi onkin muodostumassa gramnegatiivisten bakteerien lääkeresistenssi. Mikä tulee olemaan oraaliseen käyttöön tarkoitettujen peneemien ja karbapeneemien vaikutus karbapeneemiresistenssin kehittymiseen? Jos tämän lääkeryhmän teho häviää, ei moniresistenttien gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamiin vakaviin infektioihin ole käytettävissä juuri mitään nykyiseen tai lähiajan arsenaaliin kuuluvaa lääkettä. Kirjallisuutta Almer LS, Hoffrage JB, Keller EL, ym. In vitro and bactericidal activities of ABT-492, a novel fluoroquinolone, against Gram-positive and Gram-negative organisms. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Appelbaum PC, Jacobs MR. Recently approved and investigational antibiotics for treatment of severe infections caused by Gram-positive bacteria. Curr Opin Microbiol 2005;8: Bambeke FV, Laethem YV, Courvalin P, Tulkens PM. Glycopeptide antibiotics from conventional molecules to new derivatives. Drugs 2004;64: Barker JJ. Antibacterial drug discovery and structure-based design. Drug Discov Today 2006;11: Bhavnani SM, Hammel JP, Cirincione BB, ym. Use of pharmacokineticpharmacodynamic target attainment analyses to support phase Kehitteillä olevat bakteerilääkkeet 803

10 2 and 3 dosing strategies for doripenem. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: Bush K, Macielag M, Weidner-Wells M. Taking inventory: antibacterial agents currently at or beyond phase 1. Curr Opin Microbiol 2004;7: Butler MS, Buss AD. Natural products the future scaffolds for novel antibiotics? Biochem Pharmacol 2006;71: Buynak JD. Understanding the longevity of the betalactam antibiotics and of antibiotic/betalactamase inhibitor combinations. Biochem Pharmacol 2006;71: Chan DCM, Anderson AC. Towards species-specific antifolates. Curr Medicinal Chem 2006;13: Clements JM, Coignard F, Johnson I, ym. Antibacterial activities and characterization of novel inhibitors of LpxC. Antimicrob Agents Chemother 2002;46: Critchley IA, Young CL, Stone KC, ym. Antibacterial activity of REP8839, a new antibiotic for topical use. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: Dalhoff A, Janjic N, Echols R. Redefining penems. Biochem Pharmacol 2006;71: Deshpande L, Rhonberg PR, Fritsche TR, ym. Bactericidal activity of BAL9141, a novel parenteral cephalosporin, against contemporary Gram-positive and Gram-negative isolates. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;50:73 5. Finegold SM, Molitoris D, Väisänen ML, ym. In vitro activities of OPT- 80 and comparator drugs against intestinal bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Franceschi F, Duffy EM. Structure-based drug design meets the ribosome. Biochem Pharmacol 2006;71: Freiberg C, Brötz-Oesterhelt, Labischinski H. The impact of transcriptosome and proteome analyses on antibiotic drug discovery. Curr Opin Microbiol 2004;7: Halliday J, McKeveney D, Muldoon C, ym. Targeting the forgotten transglycosidases. Biochem Pharmacol 2006;71: Hampton T. TB drug research picks up the pace. JAMA 2005;293: Hawser S, Lociuro S, Islam K. Dihydrofolate reductase inhibitors as antibacterial agents. Biochem Pharmacol 2006;71: Iizawa Y, Nagai J, Ishikawa T, ym. In vitro antimicrobial activity of T-91825, a novel anti-mrsa cephalosporin, and in vivo anti-mrsa activity of its prodrug, TAK-599. J Infect Chemother 2004;10: Issa NC, Rouse MS, Piper KE, ym. In vitro activity of BAL9141 against clinical isolates of Gram-negative bacteria. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;48:73 5. Jones RN, Critchley IA, Whittington WLH, ym. Activity of faropenem tested against Neisseria gonorrhoeae isolates including fluoroquinoloneresistant strains. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;54: Jones RN, Fritsche TR, Sader HS, Ross JE. Activity of retapamulin (SB ), a novel pleuromutilin, against selected resistant Grampositive cocci. Antimicrob Agents Chemother 2006;50: Jorgensen JH, Crawford SA, McElmeel ML, Whitney CG. Activities of cethromycin and telithromycin against recent North American isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Kobayashi R, Konomi M, Hasegawa K, ym. In vitro activity of tebipenem, a new oral carbapenem antibiotic, against penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: Koga T, Abe T, Inoue H, ym. In vitro and in vivo antibacterial activities of CS-023 (RO ), a novel parenteral carbapenem. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: Kurazono M, Ida T, Yamada K, ym. In vitro activities of ME1036 (CP5609), a novel parenteral carbapenem, against methicillin-resistant staphylococci. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Livermore DM. Can beta-lactams be re-engineered to beat MRSA? Clin Microbiol Infect 2006;12 Suppl 2:11 6. Lomovskaya O, Bostian KA. Practical applications and feasibility of efflux pump inhibitors in the clinic a vision for applied use. Biochem Pharmacol 2006;71: Mabe S, Champney WS. A comparison of a new oral streptogramin XRP 2868 with quinupristin-dalfopristin against antibiotic-resistant strains of Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, and Streptococcus pneumoniae. Curr Microbiol 2005;51: Mduli KE, Witte PR, Kline T, ym. Molecular validation of LpxC as an antibacterial drug target in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2006;50: Milatovic D, Schmitz F-J, Brisse S, ym. In vitro activities of sitafloxacin (DU-6859a) and six other fluorokinolones against 8,796 clinical bacterial isolates. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: Pace JL, Yang G. Glycopeptides: update on an old successful antibiotic class. Biochem Pharmacol 2006;71: Payne DJ, Miller WH, Berry V, ym. Discovery of a novel and potent class of FabI-directed antibacterial agents. Antimicrob Agents Chemother 2002;46: Reinert RR. Clinical efficacy of ketolides in the treatment of respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2004;53: Roblin PM, Reznik T, Kutlin A, Hammerschlag MR. In vitro activities of rifamycin derivatives ABI-1648 (rifalazil, KRM-1648), ABI-1657, and ABI-1131 against Chlamydia trachomatis and recent clinical isolates of Chlamydia pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2003;47: Ruzin A, Singh G, Severin A. Mechanism of action of the mannopeptimycins, a novel class of glycopeptide antibiotics active against vancomycin-resistant Gram-positive bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: Schmid MB. Crystallizing new approaches for antimicrobial drug discovery. Biochem Pharmacol 2006;71: Silver L. Does the cell wall of bacteria remain a viable source of targets for novel antibiotics. Biochem Pharmacol 2006;71: Singh SB, Barrett JF. Empirical antibacterial drug discovery foundation in natural products. Biochem Pharmacol 2006;71: Sutcliffe JA. Improving on nature: antibiotics that target the ribosome. Curr Opin Microbiol 2005;8: Thomson K, Moland E. CS-023 (R ), a novel carbapenem with enhanced in vitro activity against oxacillin-resistant staphylococci and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2004;54: Tomioka H, Sato K, Kajitani H, ym. Comparative antimicrobial activities of the newly synthesized quinolone WQ-3034, levofloxacin, sparfloxacin, and ciprofloxacin against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium complex. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: Tondi D, Morandi F, Bonnet R, ym. Structure-based optimization of a non-beta-lactam lead results in inhibitors that do not up-regulate beta-lactamase expression in cell culture. J Am Chem Soc 2005;127: Vaara M. Agents that increase the permeability of the outer membrane. Microbiol Mol Biol Rev 1992;56: Wang J, Soisson SM, Young K, ym. Platensimycin is a selective FabF inhibitor with potent antibiotic properties. Nature 2006;441: Wickman PA, Moland ES, Black JA, ym. In vitro activity of DX-619, a novel des-fluoro(6) quinolone, against a panel of Streptococcus pneumoniae mutants with characterized resistance mechanisms. Antimicrob Agents Chemother 2006;50: Wong MT, Kauffman CA, Standiford HC, ym. Effective suppression of vancomycin-resistant Enterococcus species in asymptomatic carriers by a novel glycolipodepsipeptide, ramoplanin. Clin Infect Dis 2001;33: Yuan Z, White RJ. The evolution of peptide deformylase as a target: contribution of biochemistry, genetics and genomics. Biochem Pharmacol 2006;71: Zhanel GG, James J, Derkatch S, ym. Pharmacodynamic activity of garenoxacin against ciprofloxacin-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2006;58: Martti Vaara, professori, vastaava ylilääkäri, toimitusjohtaja martti.vaara@hus.fi HUS/HUSLAB, kliininen mikrobiologia PL 400, HUS ja Northern Antibiotics Oy Eskolantie Helsinki 804