Liite I. Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

Transkriptio

1 Liite I Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

2 Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle Tiivistelmä Nerventran tieteellisestä arvioinnista Laatuongelmat Tiedot vaikuttavien aineiden ja lopullisen valmisteen kehityksestä, valmistuksesta ja valvonnasta on esitetty hyväksyttävällä tavalla. Tehtyjen testien tulokset osoittavat, että valmisteen tärkeät laadulliset ominaisuudet ovat yhdenmukaiset ja yhtäläiset. Lääkevalmistekomitea pitää tämän lääkevalmisteen laatua hyväksyttävänä. Lääkevalmistekomitean lausunnon laatimishetkellä oli olemassa vähäisiä selvittämättömiä laatuongelmia, jotka eivät vaikuta valmisteen hyöty-riskisuhteeseen. Vaikuttavan aineen kahden mahdollisen epäpuhtauden luonnehtimisessa käytettyjen analyysimenetelmien havaintorajoja ei ole kuitenkaan esitetty. Yhden vaikuttavan aineen synteesissä käytettävän liuottimen määritysrajat on tarkistettava vaikuttavan aineen spesifikaatiossa, joka perustuu erää koskevien tietojen tuloksiin, ja sen analyysimenetelmä on tarkistettava ja validoitava. Näistä huolenaiheista keskusteltiin hakijan kanssa menettelyn aikana, mutta niihin ei kuitenkaan puututtu asianmukaisesti. Tehoon liittyvät ongelmat Lakinimodin farmakodynaamisista vaikutuksista ihmisissä toimitettiin vain vähän tietoa. Koska vaikutusmekanismia ei ole tutkittu riittävästi ja molekulaarinen kohde on yhä tuntematon, lakinimodin kliinisestä farmakologiasta ei voitu tehdä päätelmiä. Optimaalista annosta ei ollut määritetty, koska 0,6 mg:n annos oli ainoa vaiheen III tutkimuksissa testattu annos. Koska 0,6 mg:n annosta suurempien annosten käyttämisestä ei ole tietoa, lakinimodin annos-vastevaikutusta ei ole arvioitu riittävästi, jotta hoidettavaksi tarkoitetuille potilaille optimaalinen annos olisi voitu määrittää. ALLEGRO-tutkimuksissa osoitettiin, että 0,6 mg:n annoksella lakinimodia on lumelääkkeeseen verrattuna tilastollisesti merkitsevä vaikutus vuosittaisten relapsien määrään (p = 0,0024). Vaikka tämä tulos oli yhdenmukainen muiden tehoon liittyvien päätetapahtumien kanssa, vuotuisten relapsien määrän väheneminen lakinimodihoidolla lumelääkkeeseen verrattuna oli kuitenkin vaatimatonta, 23 prosenttia 24 kuukauden aikana (RR = 0,770, 95 prosentin luottamusväli: 0,650, 0,911) 1. BRAVO-tutkimuksessa, johon sisältyi myös aktiivinen verrokki (Avonex), 0,6 mg:n lakinimodiannoksella ei onnistuttu saamaan lumelääkkeeseen verrattuna tilastollisesti merkitsevää vaikutusta vuotuisten relapsien määrään (RR = 0,823, 95 prosentin luottamusväli: 0,664, 1,020, p=0,0746); vuotuisten relapsien määrä väheni 17,7 prosenttia. Sen sijaan kun verrattiin Avonexhoitoryhmää lumelääkeryhmään, riskisuhteeksi saatiin 0,741 (95 prosentin luottamusväli; 0,920, p = 0,067), mikä vastaa vuotuisten relapsien määrän vähenemistä 25,9 prosentilla. Ennalta määritetyt herkkyysanalyysit olivat yhdenmukaisia primaarianalyysin kanssa. Koska lähtötilanteessa havaittiin hoitoryhmien välistä epätasapainoa T2-leesioiden keskimääräisessä tilavuudessa ja niiden potilaiden osuudessa, joilla gadoliniumilla tehostuvien (GdE) T1-leesioiden määrä oli 1, tehtiin ylimääräisiä jälkikäteisanalyyseja, joissa näitä magneettikuvausparametreja käytettiin kovariaatteina korjatussa mallissa. Näin korjatun analyysin tuloksena oli se, että lumelääkkeeseen verrattuna lakinimodin (annos 0,6 mg) vaikutus vuotuisten relapsien määrään (RR = 0,787, 95 prosentin luottamusväli: 0,637, 0,972) kasvoi tilastollisesti merkitsevästi (p=0,0264). Tämä korjattu tulos viittasi kuitenkin siihen, että vuotuisten relapsien määrän väheneminen oli silti vaatimatonta (21,3 prosenttia) 0,6 mg:n lakinimodiannoksella hoidetuilla potilailla BRAVO-tutkimuksessa. Vaikka nämä lähtötilanteen epätasapainot koskivat myös Avonex-ryhmää, Avonexin hoitovaikutus lumelääkkeeseen verrattuna oli tilastollisesti 1 RR: esiintyvyyssuhde, 95 % CI: 95 prosentin luottamusväli, p: p-arvo.

3 merkitsevä (p = 0,0067) primaarimallissa, sillä vuotuisten relapsien määrän vähenemiseen nähden hoitovaikutuksen havaittiin olevan suurempi (25,9 prosenttia) (RR = 0,741, 95 prosentin luottamusväli: 0,596, 0,920). Numeerisesti vuotuista relapsien määrää koskevat tulokset olivat Avonexille suotuisampia kuin lakinimodille. Lakinimodista ei myöskään pystytty osoittamaan tilastollista merkitsevyyttä lumelääkkeeseen verrattuna ensimmäisen relapsin ilmaantumisen kuluvaan aikaan nähden (HR 2 =0,813, 95 prosentin luottamusväli: 0,653, 1,014; p=0,0659). Tämä kyseenalaistaa vuotuisten relapsien määrästä havaittujen tulosten herkkyyden lähtötilanteen korjatun analyysin jälkeen. Toimintakyvyn heikkenemistä mitattiin sillä, kuinka kauan kesti, kunnes toimintakyvyn heikkeneminen vahvistettiin EDSS-pistemäärän lisääntymisellä kolmen kuukauden aikana. Tämä oli toissijainen päätetapahtuma. ALLEGRO-tutkimus osoitti, että lakinimodi pidensi aikaa kolmen kuukauden vahvistettuun toimintakyvyn heikkenemiseen; 36 prosentin väheneminen oli tilastollisesti merkitsevää lumelääkkeeseen verrattuna (HR = 0,641; 95 prosentin luottamusväli: 0,452, 0,908; p = 0,0122). BRAVO-tutkimuksessa tällaista vaikutusta ei pystytty osoittamaan, sillä riski pieneni vähemmän (31,3 prosenttia) lumelääkkeeseen verrattuna (HR = 0,687, 95 prosentin luottamusväli: 0,462, 1,020; p = 0,0628). Toimintakyvyn heikkenemistä koskevat tulokset olivat kuitenkin lakinimodille numeerisesti suotuisampia kuin Avonexille, vaikka 95 prosentin luottamusvälit olivat kummankin tuloksen osalta päällekkäisiä. Meta-analyysissa, johon sisältyi kaksi päätutkimusta ja vaiheen II tutkimus LAQ/5062, lakinimodilla osoitettiin olevan vaikutus vuotuisten relapsien määrään; sillä saatiin aikaan 21 prosentin väheneminen lumelääkkeeseen verrattuna (RR = 0,79, 95 prosentin luottamusväli: 0,69, 0,89, p = 0,0002). Tämä tulos oli yhdenmukainen alun perin toimitetun, kahden päätutkimuksen tiedoista tehdyn yhdistetyn analyysin kanssa (vuotuisten relapsien määrä väheni 21,4 prosenttia, p = 0,0005), mutta tulosta on kuitenkin pidettävä vaatimattomana. Toimintakyvyn heikkenemisen osalta kolmen kuukauden aikana vahvistetun sairauden pahenemisen riski pieneni 32 prosenttia (HR = 0,68, 95 prosentin luottamusväli: 0,52, 0,87; p = 0,003). Lisäksi tehtiin ALLEGRO- ja BRAVO-tutkimukset sisältävä jälkikäteisanalyysi, joka koski toimintakyvyn heikkenemisen jatkumista kuuden kuukauden ajan. Tämä analyysi osoitti, että 0,6 mg:n annos lakinimodia pienensi riskiä 44 prosenttia (HR = 0,56, 95 prosentin luottamusväli: 0,41, 0,76; p = 0,003). Tämä tulos oli linjassa aiemmin ilmoitettujen tietojen kanssa; niiden mukaan toimintakyvyn heikkeneminen kuuden kuukauden aikana oli vahvistettu kahdessa yksittäisessä tutkimuksessa (48 prosenttia ALLEGRO-tutkimuksessa ja 39 prosenttia BRAVOtutkimuksessa). Tukea antavat tutkimukset viittasivat siihen, että lakinimodin vaikutus, joka kohdistuu vuotuisten relapsien määrään ja toimintakyvyn heikkenemiseen, säilyy pitkäaikaisessa hoidossa. Mahdollisen rebound-ilmiön riskin arvioimisen kannalta saatavilla on vähän tietoa lakinimodihoidon lopettamisen jälkeisestä tilanteesta. Lakinimodin vaikutusmekanismia ei tunneta, ja melko vaatimaton vaikutus relapseihin kyseenalaistaa lakinimodin sopivuuden sellaisen laajan potilasjoukon hoitoon, jolla on aaltomaisesti etenevä MS-tauti. Turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet Merkittäviksi riskeiksi on määritetty maksaentsyymiarvojen suureneminen, hematologiset muutokset, jotka olivat enimmäkseen lieviä, tulehdusarvojen suureneminen [esimerkiksi fibrinogeeni, C-reaktiivinen proteiini (CRP)], selkä- ja niskakipu sekä umpisuolitulehdus. Lakinimodin vaikutus maksaan vaikutti rajoittuvan maksaentsyymiarvojen suurenemiseen, mutta näiden tapahtumien taustalla vaikuttavaa mekanismia ei tunneta. Enimmäkseen lievää ja 2 HR: Hazard Ratio, riskisuhde.

4 oireetonta maksaentsyymiarvojen (aspartaattitransaminaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) ja gammaglutamyylitransferaasi (GGT) suurenemista ilmoitettiin, ja sitä esiintyi useimmiten kuuden kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Päätutkimuksissa 4,7 prosentilla lakinimodilla hoidetuista potilaista ALT-arvot suurenivat oleellisesti [yli kolme kertaa normaalin ylärajaa suuremmat arvot]. Tätä esiintyi enemmän miehillä kuin naisilla. Niistä potilaista, joiden ALT-arvot kohosivat lakinimodihoidon aikana, 74 prosentilla ne palautuivat normaaleiksi lakinimodihoidon aikana. Vaiheen I tutkimuksissa terveiden vapaaehtoisten tulehdusarvot (CRP, lasko ja fibrinogeeni) kohosivat. Päätutkimuksissa niiden lakinimodilla hoidettujen potilaiden määrä, joiden fibrinogeeniarvot (40 prosenttia vs. 28 prosenttia) ja veren valkosoluarvot (27 prosenttia vs. 15 prosenttia) kohosivat selvästi normaalin ylärajaa suuremmiksi, oli lakinimodiryhmässä isompi kuin lumelääkeryhmässä. Fibrinogeeniarvo alkoi kohota kuukaudesta 1 alkaen. Päätutkimuksissa niiden potilaiden määrä, joilla sekä CRP- että fibrinogeeniarvot kohosivat, oli hieman suurempi (noin 1 2 prosenttia) lakinimodiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä kuukauteen 15 saakka. Kuukauteen 2 mennessä tämä ero oli tilastollisesti merkitsevä (suurin piirtein 4,1 prosenttia vs. 2,3 prosenttia), mitä pidettiin kliinisesti merkittävänä. Saatavana on pitkän aikavälin tietoja jopa neljältä vuodelta, ja ne osoittivat, että kuukauteen 48 mennessä niiden potilaiden osuus, joilla CRP-arvon kohoaminen saattoi olla kliinisesti merkittävää, oli lisääntynyt 5,4 prosenttiin lakinimodiryhmässä. Päätutkimuksissa sellaista fibrinogeenipitoisuutta, jota pidettiin mahdollisesti kliinisesti merkittävänä (> 6 g/l), ilmeni enemmän lakinimodiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (5,5 prosenttia vs. 2,6 prosenttia). Suurin fibrinogeeniarvo ei ollut suurempi kuin > 2,5 kertaa normaalin yläraja; suurin arvo lakinimodiryhmässä oli 9,0 g/l ja lumelääkeryhmässä 8,4 g/l minä tahansa ajankohtana kuukauteen 24 mennessä. Kaiken kaikkiaan fibrinogeeni- tai CRP-arvot vaikuttivat olevan pitempään koholla lakinimodiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Lumelääkeryhmään verrattuna lakinimodiryhmässä esiintyi hematologista toksisuutta: leukosyyttiarvot kohosivat pääasiassa lievästi ja punasolu- ja verihiutalearvot pienenivät. Lakinimodiryhmässä kahta anemiatapausta ja yhtä leukemiatapausta pidettiin vakavina. Lakinimodin mahdollisia karsinogeenisia vaikutuksia koskeva epätietoisuus on tällä hetkellä varsin suuri. Lakinimodin farmakologia on epäselvää, joten farmakologiaan perustuvia proliferatiivisia tai metaplastisia prosesseja on vaikea arvioida kattavasti. Prekliinisten tietojen perusteella mahdollista suuonteloon ja kohtuun kohdistuvaa karsinogeenisuutta ei voitu sulkea pois. Mekanististen tietojen puuttumisen vuoksi näiden mahdollisten riskien esiintymistä ihmisillä ei voida sulkea pois. Lakinimodista, tetraklooridibentso-p-dioksiinista (TCDD:n) ja dioksiinin kaltaisista yhdisteistä tehtiin vertailu, jossa tarkasteltiin suurta ei-neoplastista myrkyllisyyttä ja otettiin huomioon kaikki lakinimodista tehdyt toistuvan annoksen myrkyllisyyttä koskevat tutkimukset. Vertailu osoitti, että vaikka histopatologiset löydökset eivät osoittaneet täydellistä päällekkäisyyttä, voidaan kuitenkin päätellä, että lakinimodin myrkyllisyysprofiili on yleisen proinflammatorisuuden, hyperplastisuuden (mahalaukun etuosa, suuontelo ja munuaiset) sekä maksan ja kilpirauhasen osalta samankaltainen kuin TCDD:llä ja dioksiinin kaltaisilla yhdisteillä. Lakinimodi oli myös mahdollinen CYP1A2:n indusoija, mikä kuuluu dioksiinien luokkavaikutuksiin. Kun tarkastellaan aryylihiilivetyreseptorivälitteisiä (AhR-välitteisiä) myrkyllisiä vasteita, täydellinen lakinimodin ja TCDD:n välinen päällekkäisyys ei ole odotuksenmukaista. Lisäksi epämuodostumamalleissa havaittiin selviä samankaltaisuuksia (katso jäljempänä), kun verrattiin lakinimodin ja TCDD:n teratogeenisia vaikutuksia rotissa, eikä mekanismia, johon liittyy AhR:n ja estrogeenireseptorin (ER) cross-talk-tyyppinen signaalinvälitysreitti, voitu sulkea pois. Ratkaisematta on vielä merkittäviä epäselvyyksiä, jotka liittyvät lakinimodin mahdollisiin immunomodulatorisiin tai immunosuppressiivisiin ominaisuuksiin sekä pitkäaikaiseen käyttöön liittyviin mahdollisiin riskeihin (syöpä, infektiot, tulehdukset). Nämä seikat vaikuttavat osaltaan siihen, että lakinimodin turvallisuusprofiilia hoidettavaksi tarkoitetuilla potilailla ei ole luonnehdittu

5 tarpeeksi, joskaan tällä hetkellä saatavilla olevat kliiniset tiedot eivät anna aihetta epäillä, että pahanlaatuisten kasvainten, immunosuppression tai infektioiden riski olisi suurentunut. Rotilla lakinimodi oli teratogeeninen; se aiheutti hypospadioita naarailla. Rotilla herkin aika näiden epämuodostumien syntymiselle oli tiineyden päivinä, kun taas alkion kiinnittymistä edeltävä tai imetyksen aikainen altistuminen ei aiheuttanut tämäntyyppisiä epämuodostumia. Myös F1-uroksilta ilmoitettiin hypospadioita ja annosriippuvaisesta kasvun hidastumisesta johtuvia muita löydöksiä, jotka säilyivät suuren annoksen ryhmässä aikuisikään saakka. Lisäksi todettiin selvä annosriippuvainen puberteetin alkamisen siirtyminen ja heikentynyt lisääntymiskyky normaaleista spermaparametreista huolimatta. Lisäksi eturauhasen ja rakkularauhasten absoluuttinen paino laski suuren annoksen yhteydessä. F1-naarailla ilmeni virtsa- ja sukupuolielinten poikkeavuuksien lisäksi kasvuun kohdistuvia vaikutuksia, jotka liittyivät hoitoon. Vain suuren annoksen yhteydessä ilmeni viivästynyttä vaginan avautumista, ja keskisuurella ja suurella annoksella esiintyi kiimakierron pidentymistä sekä lisääntymiskyvyn heikkenemistä. Hoito vaikutti myös F2-sukupolveen, mikä näkyi F1-naaraiden synnyttämien F2-poikasten elinkelpoisuuden heikkenemisenä (suuren annoksen ryhmä). Useimmat F1-eläimiltä saadut tulokset viittaavat siihen, että lakinimodilla on hormonaalinen vaikutus. Lakinimodin vaikutusta AhR:n ja estrogeenireseptorin väliseen cross-talk-tyyppiseen signaalinvälitysreittiin ei voida sulkea pois, sillä tämä voi olla mahdollisten hormonitoimintaa häiritsevien vaikutusten taustalla piilevä mekanismi. Lakinimodin mahdollisesta teratogeenisuudesta pitkähäntämakakeilla ei voitu tehdä varmoja päätelmiä. Kliinisissä MStutkimuksissa hedelmällisessä iässä olevien naisten oli käytettävä tehokasta ehkäisyä. Tästä huolimatta lakinimodin kehitysohjelman aikana on ilmoitettu 74 raskaudesta, joista 43:n ilmoitettiin alkaneen lakinimodille altistuneilla potilailla (näistä lakinimodia oli saanut 38 naista ja viisi miestä (jotka ilmoittivat kumppaneidensa tulleen raskaaksi)) 1. syyskuuta 2013 mennessä. Prekliinisissä tutkimuksissa havaitut, mahdollisesti viipeellä ilmenevät vaikutukset (etenkin puberteettiin ja lisääntymiskykyyn kohdistuvat), jotka eivät ole nähtävissä syntymähetkellä, ovat yksi lääkevalmistekomitean tärkeimmistä huolenaiheista, etenkin kun otetaan huomioon käyttötarkoituksen mukainen käyttö MS-potilailla (joista useimmat ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia) ja se, että lakinimodin vaikutusta ehkäisytablettien farmakokinetiikkaan tarkastelevaa in vivo -yhteisvaikutustutkimusta ei ole olemassa. Vaikka iskeemisen sydänsairauden ilmenevyys päätutkimuksissa oli vähäistä, se oli silti suurempaa lakinimodiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (0,6 prosenttia vs. 0,1 prosenttia). Iskeemisestä sydänsairaudesta tehtiin 20 ilmoitusta, jotka koskivat 15:tä (0,6:ta prosenttia) potilaista, mukaan luettuina kaksi potilasta, joilla diagnosoitiin sydäninfarkti lakinimodiryhmässä. Kaksi lakinimodiryhmän yhteensä yhdeksästä kuolemantapauksesta johtui sydän- ja verenkiertojärjestelmän pettämisestä (äkillinen kuolema viiden tunnin kuluessa hoidosta) ja sydäninfarktista (viiden kuukauden kuluttua hoidosta). Päätutkimuksiin ei valittu potilaita, joilla oli merkittäviä sydän- ja verisuonisairauksia. Tämän ja rakenteeltaan samankaltaisen valmisteen, rokinimeksin, turvallisuutta koskevien tietojen perusteella sydämeen kohdistuvaa myrkyllisyyttä pidettiin lakinimodin mahdollisena riskinä. Koska esikliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että kudosadduktien muodostuminen on mahdollista, lääkeyliherkkyysreaktioita on pidettävä lakinimodin mahdollisena riskinä, kun otetaan huomioon, että se on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön. Lakinimodi on uusi aine, jota ehdotetaan suun kautta otettavaksi lääkkeeksi aaltomaisesti etenevän MS-taudin hoitoon. Tällä hetkellä Euroopan unionissa on saatavana monia MS-lääkkeitä suun kautta tai parenteraalisesti otettavina valmisteina, ja ne on määritetty joko ensisijaisiksi tai toissijaisiksi hoidoiksi. Lakinimodin tarkkaa vaikutusmekanismia ei tunneta, eikä sen molekulaarista vaikutuskohdetta ole määritetty. Näiden tietojen puuttuminen herätti vakavia huolenaiheita lakinimodin farmakologiasta varsinkin, kun otetaan huomioon sen kokonaisuudessaan epäsuotuisa

6 myrkyllisyysprofiili (yleinen myrkyllisyys, karsinogeenisuus ja lisääntymismyrkyllisyys). Lisäksi myrkyllisyysprofiili korreloi hyvin sen kanssa, mitä on osoitettu AhR:n agonistien, kuten TCDD:n (dioksiinin) osalta. Lakinimodin pääasiallisia riskejä ihmisillä olivat kohonneet maksaentsyymiarvot ja tulehdusarvot (esimerkiksi CRP ja fibrinogeeni), selkä- ja niskakipu, hematologiset muutokset, umpisuolitulehdus sekä mahdolliset karsinogeenisuuden ja teratogeenisuuden riskit eläinkokeista saatujen tulosten perusteella. Mahdolliselle karsinogeenisuuden riskille ei ole määritetty selviä riskinpienentämistoimia. Lakinimodin kliinisen kehitysohjelman aikana saatu kokemus on osoittanut, että raskaudenehkäisy kohdepotilasväestössä ei ollut kovin tehokasta. Tällaisessa tilanteessa mahdollisten teratogeenisten ja pitkäaikaisten hormonitoimintaa häiritsevien vaikutusten ehkäisemiseen tarkoitettujen toimien tehokkuus on epävarmaa. Ehdotetuilla riskinpienentämistoimilla ei katsottu voitavan pienentää näitä riskejä tarpeeksi. Vaikka lääkkeen osoitettiin vaikuttavan toimintakyvyn heikkenemiseen, sen vaikutus relapseihin oli ehdotetulla 0,6 mg:n annoksella vaatimaton laajan aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavien aikuispotilasväestön keskuudessa. Turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet ovat siis suurempia kuin lääkkeestä koituva hyöty. Ottaen huomioon seuraavat seikat: Eläinkokeiden perusteella kokonaismyrkyllisyysprofiili (yleinen myrkyllisyys, karsinogeenisuus ja lisääntymismyrkyllisyys) on epäsuotuisa, ja ihmisiin kohdistuvaa mahdollista karsinogeenisuuden riskiä pitkäaikaisessa käytössä ei voida sulkea tällä hetkellä pois, etenkin kun otetaan huomioon, ettei lakinimodin vaikutusmekanismia ole tutkittu riittävästi, ja se on näin ollen tuntematon. Lakinimodin vaatimatonta vaikutusta relapseihin aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavilla aikuispotilailla ehdotetulla 0,6 mg:n annoksella ei voida pitää turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita suurempana hyötynä, vaikka vaikutus toimintakyvyn heikkenemiseen olikin lupaavampi. Sellaisten selvästi määritettyjen toimien puute, joilla käsitellään mahdollista karsinogeenisuuden riskiä ja mahdollisia hormonitoimintaa häiritseviä vaikutuksia sen varmistamiseksi, että lakinimodin käyttö on turvallista myös pitkäaikaisesti aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavien potilaiden keskuudessa, on huolestuttavaa. Näyttöä on myös kliinisissä tutkimuksissa mahdollisen teratogeenisuuden ja viipeellä ilmenevien vaikutusten estämiseksi käytettyjen raskaudenehkäisytoimien rajallisesta tehosta. Näin ollen lääkevalmistekomitea päätti 23. tammikuuta 2014, että lakinimodin hyöty-riskisuhde oli kielteinen ehdotetulla 0,6 mg:n annoksella aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavien aikuispotilaiden keskuudessa, ja suositteli Nerventran myyntiluvan epäämistä sillä perusteella, ettei kyseisen lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa ollut osoitettu asianmukaisesti tai riittävästi. Hakija toimitti 24. maaliskuuta 2014 yksityiskohtaiset perusteet pyynnölle käsitellä uudelleen lääkevalmistekomitean lausunto, jossa se suositteli myyntiluvan epäämistä. Yhteenveto hakijan uusintakäsittelypyynnön perusteista: Hakija esitti seuraavat argumentit: Valituksen perusteet ei-kliiniset näkökohdat - Lakinimodi on AhR:n aktivoija, joten sillä on joitakin samankaltaisuuksia muiden AhR:ää aktivoivien yhdisteiden, kuten lääkkeiden ja ravinnon komponenttien, kanssa. Näiden mekanismien ymmärtämiseksi toteutettujen lisäanalyysien perusteella hakija katsoi olevan selvää, että lakinimodi on hyvin erilainen kuin TCDD tai dioksiinin kaltaiset yhdisteet ja ettei se aiheuta samoja myrkyllisiä vaikutuksia kuin tämän luokan yhdisteet muutoin. Lakinimodin ja AhR:n aktivaattorin,

7 indoli-3-karbinolin (I3C:n), joka on parsakaalissa ja muissa ristikukkaisten heimoon kuuluvissa vihanneksissa tavattava komponentti, välinen samankaltaisuus on suurempi. - Lakinimodi sai aikaan vähäistä kasvainten ilmaantumista naarasrottien suuontelossa ja kohdussa. Sama koski urosrottien kilpirauhaskasvaimia. Hakija katsoo, että karsinogeenisuuteen liittyvät löydökset ovat lajikohtaisia, eivätkä ne tarkoita, että karsinogeenisuuden riski olisi suurentunut ihmisillä. - Lakinimodin mahdollisia hormonitoimintaa häiritseviä vaikutuksia koskevan lääkevalmistekomitean huolenaiheen osalta hakija totesi, että lakinimodi on hyvin erilainen kuin esimerkiksi dietyylistilbestrolin (DESin) kaltaiset hormonitoimintaa häiritsevät aineet, koska sen paremmin lakinimodi kuin sen metaboliittijäämä, N-de-etyloitunut metaboliitti (DELAQ), ei sitoudu estrogeenireseptoriin tai aktivoi sitä. - Kehitys- ja lisääntymismyrkyllisyyteen liittyvästä lääkevalmistekomitean huolenaiheesta hakija myönsi, että AhR:n osallisuus näihin löydöksiin on mahdollista, kun otetaan huomioon AhR:n merkitys eläinten kehityksellisissä prosesseissa. Mahdollisen ihmisiin kohdistuvan teratogeenisen riskin pienentämiseksi hakija kuitenkin sitoutui ottamaan kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoille tulon jälkeisessä kehitysohjelmassa käyttöön tiukan raskaudenehkäisyohjelman, jotta lakinimodille altistuminen raskauden aikana voidaan estää. - Siitä, että lääkevalmistekomitea oli huolissaan lakinimodin farmakologista vaikutustapaa ja AhR:n mahdollista osallisuutta koskevan ymmärryksen puuttumisesta, hakija totesi, että lakinimodin farmakologista vaikutustapaa on tutkittu laajasti, ja esitti päätelmänään, että lakinimodilla ja muilla AhR:n aktivoijilla (kuten TCDD:llä ja dioksiinin kaltaisilla yhdisteillä) on monia samankaltaisia immuunijärjestelmään kohdistuvia biologisia vaikutuksia. Solumekanismeissa on kuitenkin merkittäviä eroja. Vaikka AhR todennäköisesti osallistuu lakinimodin biologiseen/farmakologiseen vaikutustapaan, tälle hypoteesille ei ole tällä hetkellä molekulaarisia todisteita. Hakija sitoutui jatkamaan lakinimodin vaikutustavan tutkimuksia ja selvittämään niitä mekanismeja, jotka liittyivät eläimillä havaittuihin epäsuotuisiin signaaleihin, jotta niiden mahdollista merkitystä ihmisille voidaan valottaa. Riskit ja hyödyt Hakija katsoi, että lakinimodin teho relapseihin liittyvissä tuloksissa on osoitettu muiden aaltomaisesti etenevän MS-taudin hoidossa käytettävien vakiolääkkeiden tavoin. Lakinimodin vaikutukset toimintakyvyn heikkenemiseen ovat laaja-alaisia ja yhdenmukaisia, ne ovat säilyneet koko ajan tiukemmaksi muuttuviin vahvistusaikaväleihin nähden, ja ne on osoitettu EDSSperusasteikon koko laajuudelta. Hakija totesi, että kliininen profiili vastaa ei-kliinisiä löydöksiä, jotka liittyvät diffuuseihin muutoksiin normaalilta näyttävässä aivokudoksessa, pitkäaikaisiin muutoksiin valkeassa aineessa ja harmaaseen aineeseen. Aivokudoksen atrofiaan kohdistuvasta vaikutuksesta saatiin lisävahvistusta täydentävästä ALLEGRO MRI -tutkimuksesta, joka osoitti, että koko aivojen atrofia ja alueellinen talamusatrofia vähenivät, MT-kuvauksen tulokset säilyivät ennallaan koko aivoissa ja normaalilta näyttävässä valkeassa aineessa ja että pysyvien T1-hypointensiivisten leesioiden kehittyminen väheni. Tällaisesta mekanismista voi tulla vaihtoehtoinen hoitotapa aaltomaista MS-tautia sairastaville potilaille, ja se voi olla erityisen arvokas niille MS-potilaille, joilla relapsien ja pahenemisvaiheiden tiheyden vaikutuksen oletetaan olevan kliinisesti vähemmän merkittävä ja joilla vahvistettua toimintakyvyn heikkenemistä pyritään vähentämään vaihtoehtoisen reitin kautta. Tämän vuoksi hakija ehdotti, että lakinimodin käyttöaiheeksi määritetään niiden aaltomaista MStautia sairastavien potilaiden hoito, joilla sairauden on osoitettu pahentuneen ja joiden EDSSpistemäärä on yli kolme (EDSS >3).

8 Ehdotetun potilasväestön kannalta toimintakyvyn heikkenemisen vähentäminen on erittäin tärkeää, sillä toimintakyvyn heikkenemisen seuraavilla vaiheilla on kliinisesti merkittäviä toiminnallisia ja etenkin kävelykykyyn kohdistuvia vaikutuksia. Nämä potilaat ovat vanhempia, ja koska he ovat sairastaneet MS-tautia kauemmin, he ovat todennäköisesti saaneet sairautta muuntavaa hoitoa jäsenvaltioissa myös aiemmin. Heille on kehittynyt keskivaikea toimintakyvyttömyys, ja heillä on tapahtunut myös aivokudoksen atrofiaa saatavilla olevista sairautta muuntavista hoidoista huolimatta. Tehokkuusprofiilin piste-estimaateissa on tässä ryhmässä 25 prosentin vähenemä relapseissa, 53 prosentin vähenemä kuuden kuukauden vahvistetussa toimintakyvyn heikkenemisessä, ja myös aivokudoksen atrofia väheni. Vaikka näiden kahden EDSS-alaryhmän välillä ei havaittu toisistaan eroavia hoitovaikutuksia keskeisissä kliinisissä ja MRI-kuvauksiin liittyvissä päätetapahtumissa, Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) -asteikko on kuitenkin poikkeus. EDSS >3 -alaryhmässä lakinimodilla havaittiin olevan merkittävä vaikutus MSFC:hen (z-pisteytyksen keskimääräinen ero oli 0,25; p = 0,0009). Tämän MSFC-asteikolla näkyvän hoitovaikutuksen interaktio alaryhmittäin on tilastollisesti merkitsevä (p = 0,0037). T25FW-kävelytestissä hoidollinen hyöty oli merkittävä, ja se näyttää ohjaavan myös EDSS >3 - alaryhmän MSFC-vaikutusta. T25FW-testissä saatu hoitovaikutus näkyy myös yksittäisissä tutkimuksissa (ALLEGRO ja BRAVO). PASAT-testissä tai 9-Hole Peg Test (9HPT) -testissä lakinimodilla ja lumelääkkeellä hoidettujen potilaiden välillä ei ollut merkittävää eroa kummassakaan alaryhmässä, joskin muutoksen suunnat olivat yhdenmukaisia lakinimodin vaikutuksen kanssa. Hakijan mukaan T25FW-testissä havaittu 59 prosentin vaikutus oli näille potilaille merkittävä, mikä tarkoittaa, että hoidosta on huomattavaa hyötyä motorisen toimintakyvyn kannalta, ja myös vahvistettuun toimintakyvyn heikkenemiseen kohdistuva tuntuva vaikutus perustuu tähän. Lakinimodista määritetyt kliiniset ja laboratoriokokeissa todetut riskit ovat yleensä pieniä, eivätkä ne aiheuta huolta tässä nimenomaisessa potilasväestössä. Ihmisillä ilmeneviä mahdollisia teratogeenisuuden ja karsinogeenisuuden riskejä, jotka saattavat liittyä pitkäaikaiseen hoitoon, odotetaan voitavan pienentää hiljattain määritetyssä kohdennetussa potilasalaryhmässä, koska siinä raskauksien määrän oletetaan olevan huomattavasti pienempi, ja myös aaltomaisen etenemisvaiheen aikaisen mahdollisen altistumisen oletetaan kestävän vähemmän aikaa, koska nämä potilaat aloittavat hoidon vasta sairauden myöhemmässä vaiheessa. Hakijan mukaan tämä on sitäkin oleellisempaa, kun lakinimodilla ei ole mutageenisia tai klastogeenisia ominaisuuksia. Kun otetaan huomioon lakinimodin vaatimaton vaikutus relapseihin, sen suurempi vaikutus toimintakyvyn heikkenemiseen ja mahdolliset riskit, hakijan kanta on, että hyöty-riskisuhde on suotuisa kohdepotilasryhmässä, joiden EDSS-pistemäärä on suurempi kuin kolme. Toimenpiteet mahdollisten riskien käsittelemiseksi Hakija myöntää, ettei mahdollista ihmisiin kohdistuvaa pitkäaikaista karsinogeenisuuden riskiä voida sulkea pois, koska suun limakalvon syöpien ja kohdun adenokarsinoomien havaittiin lisääntyneen lakinimodilla hoidettujen rottien keskuudessa. Hakija kuitenkin katsoo, että jyrsijätutkimuksista saadut karsinogeenisuuteen liittyvät löydökset ovat lajikohtaisia, eivätkä ne tarkoita, että karsinogeenisuuden riski olisi suurentunut ihmisillä. Tätä mahdollista pitkäaikaiseen riskiin liittyvää huolta lieventävät kuitenkin seuraavat seikat: laajassa kliinisessä tutkimusohjelmassa ei saatu signaalia suurentuneesta syöpäriskistä, lakinimodi aktivoi AhR-reittiä toisella tavalla kuin dioksiinin kaltaiset yhdisteet, ja havaittava syöpäriski ihmisillä on erittäin epävarma myös dioksiinin kaltaisille yhdisteille altistuneilla yksilöillä. Lisäksi altistusta pienennetään tuntuvasti niillä aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavilla potilailla, joiden EDSSpistemäärä on yli kolme. Mahdollisen karsinogeenisuuden käsittelemiseksi tarkoitettujen selvästi määritettyjen kliinisten tai laboratoriokokeisiin liittyvien toimien puute on tyypillistä tämäntyyppisen riskin yhteydessä, joka on linjassa niiden muihin valmisteisiin, joiden on osoitettu aiheuttavan karsinogeenisuutta eläimissä, liittyvien samankaltaisten ongelmien kanssa. Hakija

9 ehdotti toteutettavaksi samankaltaisia toimia kuin ne, joita on ehdotettu muille sellaisille valmisteille, joihin liittyy mahdollinen tai tunnistettu syöpäriski, mukaan luettuna myyntiluvan myöntämisen jälkeinen turvallisuustutkimus (PASS) riskin luonnehtimiseksi tarkemmin. Tässä PASS-tutkimuksessa otetaan huomioon lääkevalmistekomitean suositukset. Lisäksi ehdotettiin muita muutoksia myyntipäällysmerkintöihin, esimerkiksi mahdolliseen karsinogeenisuuden riskiin liittyvää lisävaroitusta. Hakija oli komitean kanssa yhtä mieltä siitä, ettei mahdollisten teratogeenisten ja pitkäaikaisten vaikutusten merkitystä ihmisille voida sulkea pois, ja viittasi siihen, että kattavaa raskaudenehkäisyohjelmaa on ehdotettu aloitettavaksi. Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki hakijan esittämät yksityiskohtaiset perusteet ja argumentit uudelleenkäsittelypyynnölle ja otti huomioon myös neurologian tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän (SAG, kokous 8. toukokuuta 2014), turvallisuutta käsittelevän työryhmän (SWP) ja lääketurvallisuuden riskinarviointikomitean (PRAC) näkemykset. Lääkevalmistekomitean kanta epäämisperusteesta nro 1 Lääkevalmistekomitea pysyy kannassaan, jonka mukaan lakinimodin vaikutusmekanismi on yhä tuntematon, koska sitä ei ole tutkittu riittävästi. Tämä vaikuttaa siihen, ettei lääkkeen turvallisuusprofiilia ole luonnehdittu tarpeeksi, kun otetaan huomioon, että eläimillä lakinimodin on havaittu olevan moneen paikkaan vaikuttava karsinogeeninen ja teratogeeninen yhdiste. Lääkevalmistekomitea oli edelleen sitä mieltä, ettei mahdollista pitkäaikaiseen käyttöön liittyvää karsinogeenisuuden riskiä ihmisillä voida sulkea tällä hetkellä pois. Vaikka eläimiä koskevia tuloksia ei voida pitää suurena huolenaiheena, koska karsinogeenisuuden mekanismi on todennäköisesti eigenotoksinen, siihen liittyvät huolenaiheet ovat kuitenkin edelleen olemassa, koska ihmisiin kohdistuvan myrkyllisyyden merkitystä on vaikea ennustaa sen vuoksi, että mekanistinen ymmärrys eläimiä koskevista tuloksista puuttuu, kuten SAG ja SWP ovat todenneet. Hakijan toimittamat epäsuorat todisteet, joilla pyrittiin selittämään karsinogeenisuuden (suuontelon kasvaimet ja kohdun adenokarsinooma) taustalla piilevät mekanismit, eivät myöskään olleet erityisen vakuuttavia, ja näiden turvallisuuteen liittyvien huolenaiheiden poissulkemiseksi tarvitaan lisää mekanistista tietoa. Vaikka lääkevalmistekomitea hyväksyi SAGin näkemyksen siitä, että lakinimodi vaikuttaa aktivoivan AhR:ää eri tavalla kuin dioksiinin kaltaiset yhdisteet, komitea ei kuitenkaan pitänyt lakinimodin, TCDD:n ja I3C:n myrkyllisyysprofiilien vertailua riittävänä todisteena sen päätelmän tukemiseksi, että lakinimodi on myrkytön AhR:n agonisti. Kuten SWP totesi, hakijan esittämää lakinimodin ja TCDD:n tai dioksiinin kaltaisten yhdisteiden myrkyllisyysprofiilin vertailua pidettiin valikoivana. Lääkevalmistekomitea piti asianmukaisempana vertailuna sellaista, jossa käytetään tietoja lakinimodin kokonaismyrkyllisyydestä, kuten aiemmassa SWP:n raportissa oli esitetty alustavan arvioinnin aikana. Lakinimodin myrkyllisyysprofiili on yleisen proinflammatorisuuden, hyperplastisuuden (mahalaukun etuosa, suuontelo ja munuaiset) sekä maksaan ja kilpirauhaseen kohdistuvan myrkyllisyyden osalta samankaltainen kuin TCDD:llä ja dioksiinin kaltaisilla yhdisteillä. On todettava, että lakinimodin kliinisissä tutkimuksissa on havaittu tulehduksellisia haittavaikutuksia; tämä väite perustuu vatsakalvotulehduksen, umpisuolitulehduksen sekä kohonneiden fibrinogeeni- ja CRP-arvojen esiintymiseen. Muita kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittatapahtumia ovat kohonneet maksaentsyymiarvot, hematologiset muutokset ja normaalia useammin ilmenevä selkä- ja niskakipu. Näiden huolenaiheiden perusteella lääkevalmistekomitea totesi myös, että umpisuolitulehdusta ilmeni merkittävästi enemmän työntekijöillä, jotka altistuivat TCDD:lle vuonna 1953 eräällä kemiantehtaalla tapahtuneessa onnettomuudessa. Tällä perusteella hakijan esittämät vertailutiedot voidaan kyseenalaistaa. Jos kaikki hakijan tutkiman geenien ilmentymisen tulokset olisi esitetty mieluiten lämpökarttoina, lakinimodin, TCDD:n ja I3C:n tuottamia geenien ilmentymismalleja olisi voitu vertailla suoraan, mistä olisi apua lakinimodin vaikutusmekanismin ja myrkyllisyyden ymmärtämisessä. Nyt niitä ei tunneta, joskin

10 lääkevalmistekomitea oli kaiken kaikkiaan sitä mieltä, että lakinimodin myrkyllisyysprofiili on arvioitava yksinään. Lisäksi eroja I3C:n kaltaisiin yhdisteisiin on vaikea varmentaa, kuten SAG totesi. I3C:n ja lakinimodin samankaltaisuuden tukemiseksi esitetyistä tiedoista ei voitu tehdä päätelmiä, koska kansallisessa myrkyllisyyttä käsittelevässä ohjelmassa laadittua I3C:tä koskevaa raporttia, johon hakija viittasi, ei ollut toimitettu. Lisäksi on muistettava mahdolliset hormonitoimintaa häiritsevät vaikutukset etenkin rottien teratogeenisuuslöydösten vuoksi. Nämä vaikutukset voivat liittyä lakinimodihoidon aiheuttamaan AhR:n aktivaatioon, mutta tätä ei voida arvioida tarkemmin, koska lakinimodin vaikutusmekanismia ei ole tutkittu riittävästi. Kun otetaan huomioon vaikutusmekanismiin liittyvät epäselvyydet, lääkevalmistekomitea pitää lakinimodin eläinkokeissa havaittua kokonaismyrkyllisyysprofiilia huolestuttavana varsinkin mahdollisen karsinogeenisuuden ja teratogeenisuuden osalta. Lääkevalmistekomitea otti huomioon SAG:n päätelmät teratogeenisuus- ja karsinogeenisuuslöydöksistä ja eritoten sen, että karsinogeenisuusriski voisi olla hyväksyttävä selvän kliinisen hyödyn yhteydessä ja että tehokas raskaudenehkäisy olisi ehdottomasti tarpeen, koska lakinimodi on selvästi teratogeeninen yhdiste. Koska tämän hakemuksen mukana toimitetuissa kliinisissä päätutkimuksissa ei katsottu osoitetun riittävästi hyötyä, lääkevalmistekomitea katsoi, että turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet ovat tällä hetkellä epätasapainossa. Lääkevalmistekomitean kanta epäämisperusteesta nro 2 Uudelleenkäsittelyn aikana hakija ehdotti käyttöaiheen rajaamista seuraavasti: Sellaisten aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavien aikuispotilaiden hoito, joiden neurologinen toimintakyvyttömyys on vähintään keskivaikea (esimerkiksi EDSS-pistemäärä yli kolme). Nerventraa ei ole tarkoitettu primaarisesti tai sekundaarisesti etenevää MS-tautia sairastavien potilaiden hoitoon. SAG:n päätelmien mukaisesti lääkevalmistekomitea katsoi, että tämä aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastava potilasjoukko ei ollut selvästi määritelty kohdepotilasryhmä. Lisäksi komitea totesi, että hakijan ehdotus perustui kliiniseen lähdeviitteeseen, jota ei ollut vielä julkaistu. Hakija perusteli ehdotustaan tätä nimenomaista potilasalaryhmää koskevilla jälkikäteisanalyyseilla, koska näitä potilaita voidaan pitää kliinisten tutkimusten kokonaispopulaation alaryhmänä. Siksi alaryhmästä tehtyjä analyyseja on tulkittava varoen, ja niiden validius on varmistettava, kuten alaryhmien tutkimista vahvistavissa kliinisissä tutkimuksissa koskevissa ohjeissa Guideline on the investigation of subgroups in confirmatory clinical trials (EMA/CHMP/539146/2013) suositellaan. Koska lakinimodin vaikutusmekanismi on edelleen määrittelemättä, on epäselvää, olisiko tulos erilainen, jos se perustuisi lähtötilanteen EDSS-pistemäärään. Nerventran vaiheen III ohjelmassa oli aaltomaista MS-tautia sairastavia potilaita, joiden EDSSpistemäärä oli 0 5,5, eli tietoja potilaista, joiden toimintakyvyttömyys on vaikeampaa, ei ole saatavana; lähtötilanteen EDSS-pisteiden mediaani oli 2,5. Jopa pistemäärään 4,5 saakka potilaat ovat täysin kävelykykyisiä ja he pystyvät kävelemään 400 metrin matkan, kun pistemäärä on 4,0. Kun kävelymatka lyhenee 100 metriin, pistemäärä on 5,5 (mutta toimintakyvyttömyys on kuitenkin tarpeeksi vaikea siihen nähden, ettei potilas selviydy suurimmasta osasta päivittäisistä toimista; Kurtze JF, 1983). On raportoitu, että pistemäärästä 3,0 alkaen EDSS painottuu voimakkaasti kävelykyvyttömyyteen ja on vähemmän herkkä muille MS-tautiin liittyville toiminnoille, kuten käsien toimintakyvyn ja kognitiivisen toiminnan mittaamiseen (Polman CH ja muut, 2010). EDSS on myös vähemmän herkkä muutoksille vakavammin sairaiden potilaiden yhteydessä. MS-taudissa toimintakyvyttömyys liittyy useisiin toiminnallisiin osa-alueisiin, ja siihen liittyy heikentyneen kävelykyvyn lisäksi myös muita oireita, esimerkiksi väsymys, kipu,

11 kognitiivisen toimintakyvyn heikkeneminen sekä suolen ja rakon toimintahäiriöt. Lääkkeen hyödyt kaikkiin näihin oireisiin nähden ovat edelleen epäselviä. Hoitovaikutus oli hieman parempi potilailla, joiden EDSS-pistemäärä oli yli kolme, verrattuna niihin, joiden EDSS-pistemäärä oli enintään 3,0, niin vuotuisten relapsien määrän (25 prosenttia vs. 20 prosenttia), kolmen kuukauden vahvistettuun toimintakyvyn heikkenemiseen kuluneen ajan (40 prosenttia vs. 31 prosenttia), kuuden kuukauden toimintakyvyn heikkenemiseen kuluneen ajan (53 prosenttia vs. 40 prosenttia) kuin MSFC-asteikon z-pisteytyksen osalta. Aivojen atrofian tai T2- leesioiden välillä on kuitenkin vain pieni ero, ja vaikutus gadoliniumilla tehostuviin T1-leesioihin on puolittunut. Pienempi vaikutus gadoliniumilla tehostuviin T1-leesioihin havaittiin potilailla, joilla oli enemmän toimintahaittoja. Tämä saattaa olla huolestuttavaa pitkäaikaisen hoidon kannalta. Toimitetut tiedot viittaavat melko yhdenmukaiseen vaikutukseen EDSS-pistemäärään vaihteluvälillä 0 5,5. Lähtötilanteen EDSS-pistemäärän tai muiden aaltomaisesti etenevää MStautia sairastavien potilaiden erityispiirteiden perusteella lakinimodi ei näyttänyt toimivan eri tavalla, minkä myös SAG totesi. Kuuden kuukauden vahvistetun toimintakyvyn heikkenemisen alaryhmäanalyysit osoittivat, että numeerinen ero on pieni, kun EDSS-pistemäärän raja-arvoksi valittiin kaksi tai kolme pistettä. Lääkevalmistekomitea katsoi, että keskeinen ero vaikutti olevan MSFC-asteikon z-pisteen paranemisessa, jossa nähdään tilastollisesti merkitsevä ero lähtötilanteen EDSS-pistemäärään 3,5. MSFC on kolmiosainen määrällinen väline, jolla mitataan käsivarsien ja jalkojen toimintaa sekä kognitiivista toimintaa 9-Hole Peg Test -testillä (9HPT, käsivarren/käden näppäryys), Timed 25- Foot Walk -testillä (T25FW, jalkojen toiminta) ja Paced Auditory Serial Addition Test -testillä (kolmen sekunnin versio, PASAT3, kognitio). Koko potilasjoukossa MSFC-asteikon tulokset kuukauden 24 kohdalla eivät osoittaneet tilastollisesti merkitsevää eroa lakinimodin ja lumelääkkeen välillä (p = 0,5893), mitä pidettiin epäjohdonmukaisena EDSS-asteikkoon ja aivojen atrofiaan liittyvään vaikutukseen nähden. MSFC-asteikon z-pisteen parannus oli 0,245 niillä potilailla, joiden EDSS-pistemäärä oli > 3. MSFCasteikon z-pisteelle ei ole kuitenkaan olemassa sellaista muutosarvoa, joka olisi hyväksytty kliinisesti merkittäväksi (Polman JC ja muut, 2010). Vaikutus näyttää johtuvan pääasiassa T25FW:n tuloksen paranemisesta; PASAT- ja 9HPT-testien tuloksissa on havaittavissa hyvin vähän eroa. Potilailla, joiden EDSS-pistemäärä oli >3,0, lähtötilanteen T25FW oli 8,29 +/- 6,81 sekuntia. Kahdenkymmenenneljän kuukauden kuluttua T25FW oli 4,732 sekuntia pidempi lumelääkeryhmässä mutta vain 1,941 sekuntia pidempi lakinimodi 0,6 mg -ryhmässä. Hoitoon vastanneista (T25FW-tuloksen paraneminen vähintään 20 prosentilla) ei ole toimitettu sellaisia tietoja, joista olisi ollut hyötyä kliinisen merkityksen arvioinnissa. Suurin vaikutus vahvistetun toimintakyvyn heikkenemiseen 0,6 mg lakinimodia saaneilla potilailla havaittiin EDSS-asteikon seuraavissa osioissa: pyramidaaliset (37 prosenttia), pikkuaivoihin liittyvät (33 prosenttia) ja kävelykykyyn liittyvät toimintakykypisteet (41 prosenttia). Myös kävelykyvyn paraneminen oli riippumaton toimintakyvyn heikkenemisestä vaiheen III tutkimuksissa. T25FW-tulokseen vaikuttanut tarkka mekanismi on tuntematon, ja koska muilla osa-alueilla (esimerkiksi näkökyvyssä, elämänlaadussa) tapahtunutta samanaikaista paranemista ei käsitelty, näitä muutoksia on vaikea suhteuttaa tai tehdä niistä päätelmiä pitkäaikaisen hoidon kannalta etenkin, kun relapseihin ja MRI-kuvien T1- ja T2-leesioihin kohdistunut vaikutus oli vain vaatimaton. Ei myöskään sovi unohtaa, että T25FW on lyhyt testi, eikä tuloksia ole vahvistettu muissa kävelykykytesteissä, kuten pidemmässä kävelytestissä tai MS-taudissa käytettävällä kävelyasteikolla. Kaiken kaikkiaan samankaltaisten positiivisten tulosten puuttuminen muilla toimintakyvyn osa-alueilla kuin kävelykyvyssä potilailla, joiden lähtötilanteen EDSS-pistemäärä oli >3, vahvistaa sitä argumenttia, että tämä potilasjoukko ei ollut asianmukaisesti määritelty ja kliinisesti perusteltu alaryhmä aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavasta potilasjoukosta.

12 Lisäksi tämän sairauden luonnollisen historian perusteella aaltomaisesti etenevän MS-taudin yhteydessä saavutetaan vain tietynasteinen toimintakyvyttömyys: jotkin potilaat siirtyvät vaiheeseen, jossa aiemmat tulehdukset/relapsit, joilla on muutoin taipumus heiketä tai hävitä ajan myötä, vaikuttavat sairauden etenemiseen vähemmän ja sairauden rappeuttavat piirteet vastaavasti enemmän. Tämä on ns. toissijaisesti etenevän MS-taudin muoto. Tämä kuitenkin vaihtelee potilaittain suuresti, eikä se ilmene tietyllä hetkellä, vaan se on ennemminkin jatkuvasti muuttuva prosessi. Siitä, miten tunnistetaan ne potilaat, joiden sairaus muuttuu toissijaisesti eteneväksi MS-taudiksi, ei ole hyväksyttyä määritelmää, eikä näitä potilaita katsota voitavan määritellä asianmukaisesti EDSS-asteikolla mitatun kumulatiivisen toimintakyvyttömyyden perusteella. Kliiniseltä kannalta selvää raja-arvoa EDSS-asteikolla ei voida määrittää, ja kolmen pisteen raja vaikuttaa jokseenkin keinotekoiselta. Etenevän toimintakyvyttömyyden rajalla olevien potilaiden määrittäminen ei ole välttämättä mahdollista. Lääkevalmistekomitea myöntää, että potilaille, joiden sairaus on muuttumassa eteneväksi, todennäköisesti on hyötyä lääkkeistä, joilla vaikutetaan sairauden rappeuttavaan piirteeseen, mutta toistaiseksi ei ole osoitettu, että lakinimodilla olisi tällainen vaikutus potilaisiin, joilla on todistetusti etenevä MS-taudin muoto, mitä MS-taudin hoidossa käytettävien lääkkeiden kliinistä tutkimusta koskevissa ohjeissa (Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of Multiple Sclerosis or MS Guideline (CPMP/EWP/561/98, Rev.1)) edellytetään. Potilaat, joiden sairaus pahenee ja joiden EDSS >3, ei ole niiden potilaiden hyväksytty määritelmä, joiden sairaus etenee relapseista riippumatta, eikä sen avulla voida määritellä yhtenäistä potilasalaryhmää. Itse asiassa aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavien potilaiden, joiden EDSS >3, sairaus on saattanut edetä ja jatkaa etenemistä tarkalleen relapsien kulkua mukaillen. EU:ssa aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavilla potilailla, joiden EDSS >3, on yleensä lääkitys, ja jos he eivät reagoi sairautta muuntavaan hoitoon ( sairaus pahenee ), saatavilla on joukko hoitovaihtoehtoja, joiden hyöty-riskisuhde aaltomaisesti etenevän MS-taudin hoidossa on hyvin määritetty, joten näille potilaille voidaan antaa mitä hyvänsä saatavilla olevista lääkevaihtoehdoista. Lisäksi aiemmasta menettelystä peräisin olevat tiedot viittasivat siihen, että lakinimodin vaikutus vuotuisten relapsien määrään, aivojen atrofiaan ja toimintakyvyn heikkenemiseen ei ollut tilastollisesti merkitsevä lumelääkkeeseen verrattuna niillä potilailla, joita oli aiemmin hoidettu interferoneilla (vain MRI-parametreihin kohdistuva vaikutus oli tilastollisesti merkitsevä). Itse asiassa 0,6 mg:n suuruisen lakinimodiannoksen vaikutus oli kaksi kertaa pienempi kuin alaryhmässä, jota ei ollut hoidettu interferoneilla aiemmin (vuotuisten relapsien määrä (13 prosenttia vs. 27 prosenttia, aivojen atrofia 17,4 prosenttia vs. 34,6 prosenttia ja EDSSasteikolla vahvistettu etenemisaika (6 kk) 28,7 prosenttia vs. 58,2 prosenttia). Pienessä alaryhmässä, jonka potilaat olivat aiemmin käyttäneet glatirameeria (n = 84), lakinimodi ei vaikuttanut vuotuisten relapsien määrään lumelääkkeeseen verrattuna (n = 89). Kaikkien muiden päätetapahtumien (toimintakyvyn heikkeneminen ja MRI-parametrit) osalta lakinimodista havaittiin vaikutus lumelääkkeeseen verrattuna, mutta se ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Nämä löydökset kyseenalaistavat lakinimodihoidon asianmukaisuuden siinä aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavien potilaiden alaryhmässä, jonka potilailla sairaus pahenee hoidosta huolimatta. Myöskään ekstrapolointia ei voida tehdä potilaisiin, joiden toimintakyvyttömyys on vaikeampaa kävelykyvyn osalta, koska nykyisen hakemuksen kanssa toimitetuissa kliinisissä päätutkimuksissa ei ollut yhtään potilasta, jonka EDSS-pistemäärä olisi ollut kuusi tai enemmän. Ehdotettu vaikutustapa liittyy prekliinisiin löydöksiin, jotka koskevat hermoja suojaavia ja tulehdusta ehkäiseviä tai lievittäviä vaikutuksia. Tästä lääkekomitea totesi, että lakinimodihoidon yhteydessä on ilmoitettu kohonneita valkosolu- ja CRP-arvoja, millä perusteella väite on kyseenalainen. Selkä- ja niskakipu sekä umpisuolitulehdus on määritetty selvästi kliinisiksi riskeiksi. Tulehdusmerkkiaineiden (fibrinogeenin ja CRP:n) kohonneita arvoja on tutkittu tarkasti kardiovaskulaaristen tapahtumien ja kuolleisuuden yhteydessä. Kliinisissä tutkimuksissa

13 fibrinogeeniarvon muutosta normaalista kohonneeksi esiintyi enemmän lakinimodilla hoidetuilla potilailla kuin niillä, jotka saivat lumelääkettä (42,9 prosenttia vs. 33,8 prosenttia), kun taas CRParvon muutos normaalista suureksi oli samankaltaista lakinimodi- ja lumelääkeryhmissä (16,5 prosenttia vs. 17,8 prosenttia). Suurimmalla osalla potilaista CRP-arvo ei muuttunut lähtötilanteeseen nähden (80,4 prosenttia vs. 79,4 prosenttia). Suullisessa selvityksessä, joka annettiin 19. toukokuuta 2014, hakija ei maininnut ehdotettua käyttöaiheen rajaamista seuraavasti: Niiden aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavien aikuispotilaiden hoito, joiden neurologinen toimintakyvyttömyys on vähintään keskivaikea (esimerkiksi EDSS-pistemäärä yli kolme). Nerventraa ei ole tarkoitettu primaarisesti tai sekundaarisesti etenevää MS-tautia sairastavien potilaiden hoitoon. Hakija ehdotti palaamista takaisin laajaan käyttöaiheeseen (aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavat potilaat), jota hakemus alun perinkin koski. Uusimman saatavilla olevan arvioinnin ja SAG:n päätelmien perusteella hakija pysyi kannassaan, jonka mukaan lakinimodi sopii aaltomaisesti etenevää MStautia sairastavan laajan potilasjoukon hoitoon, sillä hakijan mukaan SAG arvioi, ettei ei-kliininen riski ole merkittävä huolenaihe ihmisten kannalta. Hakija ei myöskään halunnut harkita käyttöaiheen rajaamista esiintuodun mahdollisen turvallisuuteen liittyvän huolenaiheen lieventämiseksi (esimerkiksi toissijainen hoito -käyttöaihe). Arvioituaan kaikki edellä esitetyt seikat ja tehoa koskevat tiedot kokonaisuudessaan lääkevalmistekomitea oli edelleen huolissaan siitä, että lakinimodin teho relapsien määrään ehdotetulla 0,6 mg:n annoksella oli vaatimaton ehdotetussa laajassa aaltomaisesti etenevää MStautia sairastavista potilaista koostuvassa potilasjoukossa. Vaikutus toimintakyvyn heikkenemiseen oli lupaavampi, mutta se edellyttää vahvistamista. Lakinimodin vaikutusmekanismia ei tunneta, ja melko vaatimaton vaikutus relapseihin kyseenalaistaa lakinimodin sopivuuden aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavan laajan potilasjoukon hoidossa. Lääkevalmistekomitean kanta epäämisperusteesta nro 3 Lääkevalmistekomitea pysyy näkemyksessään, jonka mukaan mahdollista karsinogeenisuuden riskiä ja mahdollisia hormonitoimintaa häiritseviä vaikutuksia ei voida sulkea tällä hetkellä pois ja ettei näiden huolenaiheiden käsittelemiseksi ole selvästi määritettyjä toimenpiteitä. Kuten PRAC ja SAG totesivat uudelleenkäsittelymenettelyn aikana, kliinisessä käytännössä mahdollisen teratogeenisuuden riskin pienentämiseksi sovellettavien raskaudenehkäisytoimien tehokkuuteen liittyvät epäselvyydet eivät ole omiaan lieventämään huolenaiheita. Kaiken kaikkiaan lääkevalmistekomitea katsoi, että nämä mahdolliset riskit ovat suurempia kuin vaatimaton hyöty, joka lakinimodista osoitettiin ehdotetulla 0,6 mg:n annoksella hoidettavaksi tarkoitetuilla aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavilla potilailla, vaikka toimintakyvyn heikkenemiseen kohdistuva vaikutus olikin lupaavampi. Koska tämän hakemuksen mukana toimitetuissa kliinisissä päätutkimuksissa ei katsottu osoitetun riittäviä hyötyjä, lääkevalmistekomitea totesi, että ehdotetut riskinpienentämistoimet eivät lievennä ei-kliinisten löydösten aiheuttamia huolenaiheita, eikä niillä siis voida vähentää riskejä hyväksyttävälle tasolle tällä hetkellä.

14 Perusteet hakemuksen epäämiselle Ottaen huomioon seuraavat seikat: Lakinimodin osoitettua tehoa relapsien määrään aikuisilla potilailla, jotka sairastavat aaltomaisesti etenevää MS-tautia ja käyttävät ehdotettua 0,6 mg:n annosta, pidetään vaatimattomana. Vaikutus toimintakyvyn heikkenemiseen oli lupaavampi, mutta se edellyttää vahvistamista. Eläinkokeissa havaittu myrkyllisyysprofiili (eritoten lisääntymismyrkyllisyys mutta myös karsinogeenisuus) on omiaan aiheuttamaan huolta etenkin, kun löydöksen merkitystä ihmisille on vaikea ennakoida, koska eläinkokeiden löydöksiä koskeva mekanistinen ymmärrys puuttuu. Lisäksi on huolenaiheita, jotka liittyvät kliinisessä käytännössä mahdollisen teratogeenisuuden riskin minimoimiseksi sovellettavien raskaudenehkäisytoimien asianmukaisuuteen. Käytettävissä ei ole toimenpiteitä mahdollisen karsinogeenisuuden riskin minimoimiseksi. Näin ollen ehdotetuilla riskinhallintatoimilla ei voida lievittää ei-kliinisten löydösten aiheuttamia huolenaiheita. Siksi vaatimatonta tehoa, joka lakinimodista osoitettiin aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavilla potilailla, ei pidetä turvallisuuteen liittyviin huolenaiheisiin nähden riittävänä. Tämän vuoksi hyöty-riskisuhdetta tutkitussa potilasjoukossa pidetään tällä hetkellä kielteisenä. Näin ollen lääkevalmistekomitea päätti, että lakinimodin hyöty-riskisuhde ehdotetulla 0,6 mg:n annoksella aaltomaisesti etenevää MS-tautia sairastavien aikuispotilaiden hoidossa oli kielteinen. Lääkevalmistekomitea katsoo, että asetuksen (EY) N:o 726/ artiklan nojalla edellä mainitun lääkevalmisteen turvallisuutta ja tehoa ei ole osoitettu asianmukaisesti tai riittävästi. Sen vuoksi lääkevalmistekomitea suosittelee Nerventran myyntilupahakemuksen epäämistä.