Liite I. Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

Transkriptio

1 Liite I Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

2 Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle Tiivistelmä tieteellisestä arvioinnista, joka koskee valmistetta nimeltä Masiviera Kalvopäällysteiset 100 mg:n ja 200 mg:n Masiviera-tabletit sisältävät masitinibia, joka on proteiinityrosiinikinaasin estäjä. Masitinibin ehdotettu käyttöaihe oli ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen tai etäpesäkkeisen haimasyövän ensisijainen hoito yhdessä gemsitabiinin kanssa aikuispotilailla, joilla on spesifejä geneettisiä biomarkkereita tai joilla on kipuja. Laatuun liittyvät huolenaiheet Edelleen selvittämättä ovat useat tärkeät huolenaiheet, jotka liittyvät vaikuttavan aineen valmistuksen epätyydyttävään valvontaan ja määritykseen, biologisen samankaltaisuuden tutkimuksessa käytettyjen testierien ja myyntiin vapautettavan valmisteen vertailua tukeviin puutteellisiin tietoihin, valmisteiden tarkoitetun toimivuuden takaavaan yhdenmukaiseen valmistukseen sekä epäpuhtauksien valvontaan ja testimenetelmien validointiin. Valmisteen laadunvalvonta on puutteellista sen osalta, miten potilaat altistuvat tunnetuille ja tuntemattomille epäpuhtauksille, eikä testierien ja kaupallisten erien toistettavuutta voida taata. Tehoon liittyvät huolenaiheet Masitinibin ehdotettu käyttöaihe oli ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen tai etäpesäkkeisen haimasyövän ensisijainen hoito yhdessä gemsitabiinin kanssa aikuispotilailla, joilla on tiettyjä geneettisiä biomarkkereita tai joilla on kipuja, joiden kovuudeksi arvioidaan VAS-mittarilla yli 20 mm / 100 mm. Päätutkimuksessa AB07012 ei osoitettu, että masitinibin lisäämisestä gemsitabiinihoitoon on kliinistä hyötyä potilaille, joilla on paikallisesti levinnyt tai etäpesäkkeinen haimasyöpä, sillä tutkimuksessa ei onnistuttu osoittamaan eroa ensisijaisessa päätetapahtumassa eli kokonaiselinajassa eri hoitoryhmissä: mediaani kokonaiselinaika oli masitinibiryhmässä 7,7 kuukautta ja lumeryhmässä 7,8 kuukautta (p-arvo = 0,609). Riskisuhde oli 1,02 (95 prosentin luottamusväli [0,82; 1,27]). Etenemisvapaaseen elinaikaan tai parantuneeseen elämänlaatuun liittyviä hyötyjä ei havaittu. Väitetty teho perustuu tutkimuksen AB07012 kokeellisiin post hoc -analyyseihin. Lääkevalmistekomitean ohjeen, joka koskee kliinisissä tutkimuksissa huomioitavia kerrannaisuutta koskevia kysymyksiä (CPMP/EWP/908/99), mukaisesti täsmällinen väite hyödyllisestä vaikutuksesta tietyssä alaryhmässä edellyttää vastaavan nollahypoteesin määrittämistä ennalta ja asianmukaista vahvistavaan analyysiin liittyvää strategiaa. Hakija ei myöskään esittänyt pitäviä biologisia perusteita, jotka korreloivat valittujen muuttujien (geeniyhdistelmät ja kipu) sekä masitinibin kanssa sekä niiden ja masitinibin vaikutusmekanismin välisen suhteen kanssa. Alaryhmissä kipu ja spesifiset geneettiset biomarkkerit esitettyjä tuloksia voidaan pitää hypoteettisina, ja ne on vahvistettava. Turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet Masitinibin ja gemsitabiinin yhdistelmään liittyi merkittävää toksisuutta ja etenkin hematologista toksisuutta. Koska hyötyä ei ole osoitettu selvästi, toksisuusprofiilia ei voida pitää hyväksyttävänä.

3 Näin ollen lääkevalmistekomitea päätti 23. tammikuuta 2014, että masitinibin hyöty-riskisuhde oli kielteinen. Lääkevalmistekomitea hyväksyi 23. tammikuuta 2014 tieteelliset johtopäätökset, joiden perusteella Masivieraa ei voitu hyväksyä ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen tai etäpesäkkeisen haimasyövän ensisijaiseen hoitoon yhdessä gemsitabiinin kanssa aikuispotilailla, joilla on spesifejä geneettisiä biomarkkereita tai joilla on kipuja, ja suositteli myyntiluvan epäämistä seuraavin perustein: Masitinibin tehoa ei ole osoitettu ei leikattavissa olevan paikallisesti levinneen tai etäpesäkkeisen haimasyövän ensisijaisessa hoidossa yhdessä gemsitabiinin kanssa aikuispotilailla, joilla on spesifejä geneettisiä biomarkkereita tai joilla on kipuja. Koska tehoa ei ole osoitettu, masitinibin ja gemsitabiinin yhteiskäytön merkittävä toksisuusprofiili on huolenaihe. Valmisteen laadunvalvonta on puutteellista sen osalta, miten potilaat altistuvat epäpuhtauksille, eikä testierien ja kaupallisten erien toistettavuutta voida taata. Hakija toimitti 27. maaliskuuta 2014 yksityiskohtaiset perustelut lääkevalmistekomitean myyntiluvan epäämistä koskevan lausunnon uudelleenarviointipyynnölle. Tieteellinen neuvoa-antava ryhmä kokoontui 7. toukokuuta Yhteenveto hakijan perusteista uudelleenarvioinnille: Kliininen peruste 1 (masitinibin tehoa ei ole osoitettu): Hakija muutti haettua käyttöaihetta. Hakija katsoi, että kummankin edistynyttä haimasyöpää sairastavien potilaiden alaryhmän eli potilaiden, joiden veressä ACOX-1 yli-ilmentyy (alaryhmä 1-geeni GBM ), ja potilaiden, joiden kipu on VASmittarilla mitattuna > 20 mm / 100 mm (alaryhmä kipu ), uskottavuutta tukee vahva sisäinen ja ulkoinen biologinen näyttö ja että nämä alaryhmät ovat kaksi parhaiten sisäisesti ja ulkoisesti biologisesti validoitua alaryhmää. Useat hakijan esittämät julkaisut tukevat sitä, että masitinibin käytön biologinen uskottavuus on vankka uuden esitetyn käyttöaiheen kannalta. Kipualaryhmän uskottavuus perustui haiman adenokarsinooman hiirimalliin, ja masitinibin väitettiin vähentävän kasvaimensisäisten syöttösolujen määrää, haimaleesioita sekä haiman verisuonittumista ja hermottumista. 1-geeni GBM -alaryhmässä ACOX1:n yli-ilmentymisen avulla saatetaan merkitä potilaita, joilla on M2-polarisoitunutta makrofagien infiltraatiota ja joiden eloonjäämisennuste on heikko. Tutkimuksessa AB geeni GBM (ACOX1) todettiin geeniksi, jolla oli suurin vaikutus lumelääkettä ja gemsitabiinia saavien potilaiden kokonaiselinaikaan. Lisäksi hakija katsoi, että masitinibin ehdollisen myyntiluvan myöntämiselle ehdotettuja alaryhmiä varten on vankkoja biologisia perusteita ja että siitä olisi merkittävää kliinistä hyötyä huomattavalle määrälle haimasyöpäpotilaita, joilla on suuri täyttymätön lääketieteellinen tarve. Hakijan mukaan nykyiset ohjeet eivät estä ehdollisen myyntiluvan myöntämistä masitinibille. Kliininen peruste 2 (masitinibin merkittävä toksisuusprofiili ja osoitetun tehon puute): Hakija katsoi, että masitinibin toksisuuteen liittyvä riski on hallittavissa eikä vaikuta kielteisesti hyötyriskisuhteeseen. Masitinibin turvallisuusprofiili esitetyissä alaryhmissä vastasi koko tutkimusväestössä ilmoitettua turvallisuusprofiilia. Sietokyky masitinibille ei heikentynyt ajan mittaan, ja ajan myötä oli havaittavissa hoitotoleranssi paranemiseen viittaava suuntaus. Lisäksi masitinibin turvallisuustietokanta osoittaa riittävällä tavalla masitinibin turvallisuuden haimasyövän hoidossa. Masitinibin ja gemsitabiinin yhdistelmällä ei ole haitallista vaikutusta haimasyöpäpotilaiden elämänlaatuun verrattuna yksilääkehoitoon, jossa käytetään pelkkää gemsitabiinia.

4 Laadullinen peruste 1 (hakijan ehdottamaa lähtöainetta pidetään monimutkaisena molekyylinä, ja sitä tulisi pitää synteesin välituotteena): Hakija ehdotti, että lähtöaineeksi ehdotettua ainetta ei käsiteltäisi vaikuttavan aineen valmistusprosessin välituotteena, eli että lähtöaine määritettäisiin vaikuttavan aineen valmistuksen varhaisempaan vaiheeseen, vaan että analyyttistä kehitystä jatkettaisiin tulevaisuudessa, jotta voidaan osoittaa, että tämän aineen tai sen kloridijohdannaisen epäpuhtaudet ovat hyvin kontrolloituja ja niiden pitoisuus lopputuotteessa on hyväksyttävä. Analyyttisessä kehitystyössä keskityttäisiin näiden epäpuhtauksien kontrolloimiseen. Laadullinen peruste 2 (palladiumin ja vanadiinin määrityksessä käytettyä analyyttistä menetelmää ei kuvattu eikä validointitietoja toimitettu): Hakija vahvisti, että palladiumin ja vanadiinin määrityksessä käytetty analyyttinen menetelmä ja sen validointi olivat sisältyneet aiemmin asiakirja-aineistoon. Huomautettakoon, että kyseessä ei ollut merkittävä huolenaihe. Laadullinen peruste 3 (tiedot, jotka toimitettiin huolta aiheuttaneiden epäpuhtauksien rajan tueksi, olivat epätyydyttäviä, eikä määrittämättömille epäpuhtauksille esitetty rajaa): Hakija myöntyi asettamaan huolta aiheuttaneiden epäpuhtauksien määritysrajaksi kvalifioinnin raja-arvon 0,083 prosenttia. Lisäksi hakija ehdotti, että kokonaisepäpuhtauksien rajaa laskettaisiin lähemmäksi nykyistä, lähinnä koe-erissä havaittua tasoa. Laadullinen peruste 4 (merkittävä huolenaihe, joka liittyy ehdotetun hiukkaskoon jakautumisen määritelmän asianmukaisuuteen, jäi ratkaisematta): Hakija ehdotti määrityksen lisäämistä seuraaville: D(0,1), D(0,5) ja D(0,9). Hakija perusteli vielä, että vaikuttavan aineen hiukkaskoko ei vaikuta valmiin valmisteen liukenemiskäyttäytymiseen. Laadullinen peruste 5 (vaikuttavaa ainetta koskevat yhteensopivuustutkimukset eivät tukeneet riittävästi tämän uuden vaikuttavan aineen yhteensopivuutta formulaatin apuaineiden kanssa): Hakija myönsi, että formulaatin kehittämisen aikainen yhteensopivuustutkimus on puolueellinen. Kehittämismetodologian mukaan tällaiset yhteensopivuustutkimukset tehdään kuitenkin kehityksen alkuvaiheessa, jotta stabiiliustutkimuksissa ajan myötä tapahtuvaan hajoamisilmiöön liittyvä formulaatin vikaantumisen riski voidaan estää. Hakija viittasi pitkäaikaisiin stabiiliustietoihin, jotka toimitettiin tukemaan vaikuttavan aineen yhteensopivuutta apuaineiden kanssa. Huomautettakoon, että kyseessä ei ollut merkittävä huolenaihe. Laadullinen peruste 6 (vaikuttavan aineen hiukkaskoko ja tablettiytimen kovuus vaihtelevat merkittävästi kliinisissä tutkimuksissa käytetyissä erissä ja molempien vahvuuksien ehdotuksen mukaisesti markkinoille valmistetuissa erissä): Katso hiukkaskoon osalta laadullinen peruste 4 edellä. Tablettikovuus: Hakija ehdotti, että tablettiytimen kovuusmääritystä kiristettäisiin. Laadullinen peruste 7 (niiden toimitettujen tietojen perusteella, joissa verrattiin erien liukenemisprofiileja, ei pystytty sovittamaan valmisteen eri version tietoja yhteen, eivätkä ne tukeneet näitä parametreja varten esitettyä määritystä. Tämä on vakava huolenaihe, sillä vaikuttavan aineen biologisen hyötyosuuden ei ole osoitettu olevan johdonmukainen eri erissä, eikä kriittisiä laatumääreitä voitu ekstrapoloida koskemaan kaupallista valmistusta): Hakija totesi, että f2-arvoa ei voida laskea, sillä liukeneminen on täydellistä kaikissa erissä 20 minuutin kuluttua. Lisäksi erien välillä havaitut erot eivät ole oleellisia, koska eriä käytettiin kliinisessä tutkimuksessa, jossa erot havaittiin. Laadullinen peruste 8 (hakija ei toimittanut tietoja, jotka tukevat liukenemismenetelmän diskriminoivuutta): Hakija totesi, että toimitetut liukenemistiedot, jotka koskevat hiukkaskoon jakautumiseen liittyviä huolenaiheita sekä bioeriä ja kaupallisia eriä koskevien tietojen vertailua, tukevat liukenemismenetelmän diskriminoivaa luonnetta. Hakija vahvisti muuttavansa liukenemismenetelmän testipisteitä siten, että 15 minuutin testipiste lisätään. Lisäksi hakija arvioi parhaillaan tietoja, joiden perusteella hajoamisajan prosessimääritys voidaan kiristää arvoon NMT 15 min. Hakija totesi, että liukenemismenetelmän diskriminoivien olosuhteiden osoittamisen tueksi

5 tehdään lisää liukenemistutkimuksia. Näiden tutkimusten tulokset toimitetaan vuoden 2014 kolmanteen neljännekseen mennessä. Laadullinen peruste 9 (toimitetut analyysimenetelmää koskevat validointitiedot eivät olleet riittäviä aineiden määrityksessä ja liukenemisessa käytettyjen menetelmien kannalta): Hakija totesi, että tarkistetun määritysmenetelmän ja asiaankuuluvien aineiden validointiraportti sekä liukenemismenetelmän validointiin liittyvät lisätiedot toimitetaan vuoden 2014 toiseen neljännekseen mennessä. Laadullinen peruste 10 (merkittävät huolenaiheet siitä, että MAS-aminotiatsoli-epäpuhtauden, joka on todettu raja-arvon mukaan genotoksiseksi, raja-arvo on yhä määrittämättä, ovat yhä ratkaisematta): Hakija ehdottaa, että MAS-aminotiatsolin raja-arvoa vaikuttavassa aineessa ja valmiissa valmisteessa pienennetään siten, että se on enintään 0,083 prosenttia. Hakija esitti uudelleenarvioinnin aikana pyynnön, jonka johdosta lääkevalmistekomitea kutsui koolle tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän ja pyysi asiantuntijoita esittämään kantansa lääkevalmistekomitean perusteista myyntiluvan epäämiselle ja ottamaan huomioon hakijan vastauksen. Tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän selonteko: Lääkevalmistekomitean tieteelliselle neuvoa-antavalle ryhmälle esittämät kysymykset: Katsooko tieteellinen neuvoa-antava ryhmä, että masitinibin teho on osoitettu uskottavasti? Hakija väitteet tehosta keskittyivät kahteen alaryhmään eli edistynyttä haimasyöpää sairastaviin potilaisiin, joiden veressä ACOX-1 yli-ilmentyy, ja potilaisiin, joiden kipu on VAS-mittarilla mitattuna > 20 mm / 100 mm. Valitut väestöt eivät vastanneet tutkimuksen ennalta määritettyä tehon primaarianalyysia. Vaikka post hoc -analyysit eivät sinällään estä tehon osoittamista, on kuitenkin tärkeää tarkastella metodologisia näkökohtia ja erityisesti monitestausta ja mahdollista harhaa sekä arvioida, onko löydösten tueksi riittävä määrä epidemiologisia, patofysiologisia, biologisia ja tilastollisia todisteita. Tämä liittyy etenkin tutkimukseen, jonka primaarianalyysit epäonnistuivat. Metodologiselta kannalta katsottuna väitteet perustuvat alaryhmäanalyyseihin, eikä monitestaukseen liittyvien kysymysten käsittelyä ollut määritetty ennalta riittävällä tavalla. Nykyisten alaryhmien tunnistus (ACOX-1:n osalta valinta tehtiin valitsemalla ensin 10 biomarkkeria :n mahdollisen tutkitun biomarkkerin joukosta) perustuu päätutkimuksen kokeellisiin analyyseihin, eikä tuloksia ole vahvistettu itsenäisissä tietojoukoissa tai käyttämällä muita luotettavia validointistrategioita. Tutkimukseen rekrytoitu väestö oli heterogeeninen, eikä ennustetekijöiden epätasapainoisuutta voida sulkea pois. Tutkimukseen osallistui sekä potilaita, joilla oli paikallisesti levinnyt syöpä, että potilaita, joilla oli etäpesäkkeinen syöpä, eikä osittamista tehty. Myös hoitojen epätasapaino on saattanut vaikuttaa havaittuihin tuloksiin. Monet esitetyistä analyyseistä perustuivat Coxin mallien eloonjäämisennustekäyriin. Tämäntyyppiset käyrät voivat olla hyvin harhaanjohtavia, sillä ne näyttävät heijastavan tulosta paljon esitettyä alaryhmää laajemmassa väestössä. Tavanomaiset Kaplan-Meierit puuttuvat monista analyyseistä. Saatavissa ei ollut tietoa, joiden perusteella olisi voitu arvioida Coxin mallin olettamusten validiutta. Tällaisten mallien pohjalta arvioidun parametrin luotettavuus (riskisuhde) oli kyseenalainen, sillä ne perustuivat potilaiden pieniin alaryhmiin (esim. ACOX-1:n yli-ilmeneminen: 20 potilasta kussakin hoitoryhmässä). Luotettavan validointistrategian puutteen ja tyypin I virheen riittämättömän kontrollin vuoksi tuloksia ei voida pitää metodologisesti uskottavina. Patofysiologiselta ja biologiselta kannalta katsottuna hakija on esittänyt joitakin hypoteeseja mahdollisesta vaikutusmekanismista, johon liittyy ACOX1 (masitinibin väitettiin vähentävän kasvaimensisäisten syöttösolujen määrää, haimaleesioita, haiman verisuonittumista ja

6 hermottumista; ACOX1:n yli-ilmentymisellä saatetaan merkitä potilaita, joilla on M2-polarisoitunutta makrofagien infiltraatiota ja joiden eloonjäämisennuste on heikko). Nämä hypoteesit perustuvat kuitenkin pitkältä oletuksiin ja arvailuihin. Valitun spesifisen geneettisen biomarkkerin (on vaikea tietää, mihin sanalla spesifinen viitataan) merkitystä ennustettavuudelle on tutkittu ainoastaan nykyisessä tutkimuksessa, eikä ACOX1:stä ole laajaa kokemusta haimasyövässä tai muiden kiinteiden kasvaimien osalta. Valittujen biomarkkerien sekä tärkeiden ennustetekijöiden (sairauden vaihe, ECOG PS ja CA19.9) ja kliinisten päätetapahtumien, kuten kivunlievityksen, välistä yhteyttä ei täysin tunneta. Kyseessä saattaa olla uusi löydös, mutta riippumaton validointi lisäisi valinnan uskottavuutta. Niinpä ehdotettua biomarkkeria voidaan pitää enintään hypoteettisena tulevia ei-kliinisiä tutkimuksia varten, kun halutaan esimerkiksi osoittaa kasvainten synnyn ja ACOX-1:n ilmentymisen välinen yhteys haimasyövässä. Samat metodologiset ja patofysiologiset/biologiset kysymykset koskevat myös kipualaryhmää. Argumentit, joita hakija esitti kipualaryhmän uskottavuuden tueksi, perustuivat haiman adenokarsinooman hiirimalliin, ja masitinibin väitettiin vähentävän kasvaimensisäisten syöttösolujen määrää, haimaleesioita, haiman verisuonittumista ja hermottumista. Tämän mekanismin kliininen validointi ei ikävä kyllä ole käytettävissä. Lisäksi kipua ja kipulääkkeiden käyttöä ei ole seurattu pitkittäisten tutkimusmenetelmien avulla, mikä vaikeuttaa masitinibin ja kivusta kärsiviin potilaisiin kohdistuvan vaikutuksen välisen yhteyden ymmärtämistä. Koska kokonaiselinajassa ei ollut eroa ensisijaisen hoidon vertailussa, sellaisen alaryhmän tunnistaminen, jossa vaikutus kokonaiselinaikaan on oletettavasti suuri, viittaa siihen, että haitallinen vaikutus on todennäköinen potilaiden komplementaarisessa alaryhmässä (esim. potilailla, joilla ei ole kipuja). Tätä on vaikea selittää mekaaniselta näkökannalta. Masitinibin tehon osoittamista varten tehty biomarkkereiden valinta on kyseenalainen, sillä selkeitä epidemiologisia, patofysiologisia, biologisia tai tilastollisia todisteita, jotka tukisivat niiden käyttöä potilasvalinnassa, ei ole. Niinpä masitinibin tehoa ei ole esitettyjen tietojen perusteella osoitettu vakuuttavasti. 2. Pitääkö tieteellinen neuvoa antava ryhmä haittavaikutuksia kliinisesti merkittävinä? Voiko ryhmä kommentoida niiden vakavuutta ja niiden vaikutusta potilaisiin? Masitinibiin liittyi suurempi toksisuus kuin gemsitabiiniin (tutkimuksen AB07012 riippumaton tietojenseurantatoimikunta jopa suositteli rekrytoinnin lopettamista hyödyttömänä ja siksi, että yhdistelmähoitoryhmässä esiintynyt liiallinen toksisuus johti tutkimuksen varhaiseen keskeyttämiseen ensimmäisten kuukausien aikana). Tieteellinen neuvoa-antava ryhmä myönsi, että hoidon kesto oli masitinibiryhmässä epätavallisen lyhyt ja että toksisuuden vuoksi kuolevien potilaiden osuus (kummassakin ryhmässä) oli epätavallisen suuri. Hoidon keskeyttämisen yleisyyttä ei selitetty, ja sitä pidettiin huolenaiheena (erityisesti yhdistelmähoidon osalta), sillä se saattaa johtua toksisuudesta tai kielteisestä vaikutuksesta elämänlaatuun. Tämä havainto asetti myös kyseenalaiseksi annoksen valintaperusteet, kun väitetty vaikutusmekanismi otetaan huomioon, sekä tutkimuksessa noudatetut annoksen pienentämisstrategiat. Kuvattua toksisuusprofiilia, joka koski masitinibin käyttöä edistyneen haimasyövän hoidossa, ei kuitenkaan edellä mainituista huolenaiheista huolimatta pidetty merkittävänä kysymyksenä (olettaen, että turvallisuustiedot on kerätty riittävällä tavalla), sillä haimasyövän nykyisiin vakiohoitoihinkin liittyy toksisuutta. Koska tehoa ei ole osoitettu, masitinibiin liittyvää toksisuutta pidettiin epähyväksyttävänä. 3. Tieteellistä neuvoa-antavaa ryhmää pyydetään kommentoimaan kielteisen lausunnon perusteita uudelleenarviointia varten toimitettujen perusteiden valossa.

7 Tieteellinen neuvoa-antava ryhmä pääosin yhtyi lääkevalmistekomitean kielteisen lausunnon perusteisiin. Pääasia on se, että tehoa ei ole osoitettu, joten hyöty-riskisuhdetta ei voida pitää myönteisenä. Vaikka hakija on esittänyt useita väitteitä ja argumentteja, niitä ei voida vahvistaa metodologisten puutteiden, validoinnin puutteen ja selittämättömien löydösten vuoksi ja siksi, että vaikutusmekanismista ei ole selkeää käsitystä. Lääkevalmistekomitean kielteisen lausunnon perusteiden sanamuodoista todettakoon, että viittaus biomarkkereihin (eikä spesifiseen geneettiseen biomarkkeriin ) kuvaisi esitettyä käyttöaihetta paremmin (katso vastaus kysymykseen 1). Masitinibin toksisuusprofiilia kuvataan sanalla merkittävä, mutta tämä voitaisiin korvata sanalla havaittu (katso vastaus kysymykseen 2). Johtopäätökset uudelleenarvioinnin perusteista Lääkevalmistekomitea arvioi kaikki hakijan uudelleenarvioinnin perustaksi kirjallisesti ja suullisesti esittämät yksityiskohtaiset perusteet ja väitteet ja otti huomioon tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän näkemykset. Mitä tulee kliiniseen perusteeseen 1, lääkevalmistekomitea katsoi, että uuden esitetyn käyttöaiheen perustana olevaan väitettyyn tehoon liittyy samat metodologiset puutteet kuin aiemmin ehdotettuun käyttöaiheeseen. Puutteet liittyvät kokeellisiin analyyseihin ja tutkimukseen, jossa ei saavutettu ensisijaista tehon päätetapahtumaa. Vaikka post hoc -analyysit eivät sinällään estä tehon osoittamista, on kuitenkin tärkeää tarkastella metodologisia näkökohtia ja erityisesti monitestausta ja mahdollista harhaa sekä arvioida, onko löydösten tueksi riittävä määrä epidemiologisia, patofysiologisia, biologisia ja tilastollisia todisteita. Tämä liittyy etenkin tutkimukseen, jonka primaarianalyysit epäonnistuivat. Kuten tieteellisen neuvoa-antavan ryhmän ohjeissa on selitetty yksityiskohtaisesti, masitinibin tehon osoittamista varten tehty markkereiden valinta on kyseenalainen, sillä selkeitä epidemiologisia, patofysiologisia, biologisia tai tilastollisia todisteita, jotka tukisivat niiden käyttöä potilasvalinnassa, ei ole. Väite siitä, että niiden uskottavuutta tukee vahva sisäinen ja ulkoinen biologinen näyttö, perustuu teoreettisiin argumentteihin ja ei-kliinisiin malleihin, joita ei ole validoitu tai toistettu asianmukaisissa ei-kliinisissä tai kliinisissä tutkimuksissa. Väitteitä siitä, että masitinibi vähensi syöttösolukasvainten määrää haimatulehduksen hiirimallissa ja että masitinibi vähensi hermottumista, verisuonittumista ja kipua haiman adenokarsinooman hiirimallissa, ei ole validoitu kliinisesti. On epäselvää, miten melanoomamalleissa havaittua syöttösoluvasteen modulaatiota voidaan soveltaa haimasyöpään varsinkin, kun tutkimuksessa AB07012 ei onnistuttu osoittamaan kliinistä hyötyä kokonaiselinajan ja etenemisvapaan elinajan osalta prospektiivisesti määritetyssä kohdeväestössä. Se, että tulehduksellisten monosyyttien siirtymiseen kasvaimen ympäristöön ja kipuun on liitetty haimasyöpäpotilaiden huono ennuste, ei auta ratkaisemaan edellä mainittuja puutteita masitinibin tehon osoittamisessa esitetyssä käyttöaiheessa. Kokeellisten löydösten perusteella ei voida päätellä ilman tukevia ei-kliinisiä ja kliinisiä tietoja, että masitinibin teho on myönteinen ehdotetussa käyttöaiheessa, joten lääkevalmisteen hyötyriskisuhdetta ei ole osoitettu direktiivin 2001/83/EY 1 artiklan 28 a kohdassa määritellyllä tavalla. Lääkevalmistekomitea katsoi myös, että komission asetuksen (EY) N:o 507/ artiklassa esitettyä vaatimusta siitä, että direktiivin 2001/83/EY 1 artiklan 28 a alakohdassa määritelty lääkkeen riski-hyötysuhde on positiivinen, ei ole täytetty. Kliinisen perusteen 2 osalta lääkevalmistekomitea pysyi kannassaan, että masitinibiin liittyy suurempi toksisuus kuin pelkkään gemsatabiiniin. Lääkevalmistekomitea totesi myös, että hoidon keskeyttäminen oli hyvin yleistä, mikä saattaa johtua toksisuudesta tai haitallisesta vaikutuksesta elämänlaatuun. Toksisuusprofiilia, joka koskee masitinibin käyttöä edistyneen haimasyövän hoidossa,

8 ei pidetty keskeisenä kysymyksenä, sillä täyttymätön lääketieteellinen tarve on suuri ja haimasyövän nykyisiin vakiohoitoihin liittyy myös toksisuutta. Tästä ei kuitenkaan ole apua, kun tehoa ei ole osoitettu (katso kliinisen perusteen 1 arviointi). Ensimmäisestä laadullisesta perusteesta lääkevalmistekomitea katsoi, että ehdotettu lähtöaine on monimutkainen molekyyli, jolla on monta mahdollista synteesireittiä ja valmistajaa ja että sitä käytetään vaikuttavan aineen viimeisessä varsinaisessa synteesivaiheessa (vaiheessa 4, synthesis of masitinib base crude). Jos muutosta masitinibin synteesissä ei valvota, valmiin valmisteen laatu voi olla epätyydyttävä ja kontrolloimaton, mikä voi vaikuttaa Masivieran hyöty-riskisuhteeseen haitallisesti. Jos lähtöainetta ei hakijan ehdotuksen mukaisesti määritetä uudelleen, ei ole riittäviä takeita siitä, että vaikuttavan aineen kaikki kriittiset valmistusvaiheet ovat hyvän tuotantotavan mukaisia. Laadullisen perusteen 2 osalta lääkevalmistekomitea vahvistaa, että menetelmä on kuvattu ja validoitu spesifisyyden, lineaarisuuden, havaintorajan, määritysrajan, tarkkuuden, toistettavuuden, kohtalaisen tarkkuuden ja luotettavuuden osalta myyntilupa-aineiston asiaa koskevissa kohdissa. Huomautettakoon, että kyseessä ei ollut merkittävä huolenaihe. Kolmannen laadullisen perusteen osalta lääkevalmistekomitea totesi, että hakija on ratkaissut asian kiristämällä määritettyjen, määrittämättömien ja kokonaisepäpuhtauksien rajoja. Tämä on periaatteessa hyväksyttävää edellyttäen, että myyntilupa-aineiston moduulin 3 oleelliset osat päivitetään. Neljännestä laadullisesta perusteesta lääkevalmistekomitea oli hakijan kanssa yhtä mieltä siitä, että vaikuttavan aineen hiukkaskoolla on vähäinen tai ei ainakaan suuri merkitys määritetyn hiukkaskoon osalta, jos testissä käytetään ehdotettua liukenemisväliainetta (0,01 N HCl), joka ei ole tähän mennessä osoittautunut diskriminoivaksi. Varsinainen huolenaihe on se, että ei tiedetä, mitkä valmistusprosessin olosuhteet selittävät havaitut erilaiset liukenemistulokset, joten valmistusprosessin valvontaa on lisättävä tarpeen mukaan. Hakijan ehdottama muutettu vaikuttavan aineen hiukkaskoon jakautumiseen liittyvä määritys voidaan kuitenkin hyväksyä edellyttäen, että aineisto päivitetään, sillä rajat vastaavat kliinisten erien hiukkaskoon jakautumista. Viidennen laadullisen perusteen osalta lääkevalmistekomitea hyväksyi hakijan esittämät perustelut, joten kysymystä voidaan pitää ratkaistuna. Huomautettakoon, että kyseessä ei ollut merkittävä huolenaihe. Kuudes laadullinen peruste ja hiukkaskoko: katso kolmas laadullinen peruste edellä. Kovuuden prosessimäärityksen kiristäminen on periaatteessa hyväksyttävää edellyttäen, että myyntilupaaineiston moduulin 3 oleelliset osat päivitetään. Mitä tulee laadulliseen perusteeseen 7, lääkevalmistekomitea painottaa, että esitettyjä liukenemistietoja/liukenemisprofiileja sekä näihin liukenemistietoihin perustuvia argumentteja ei voida pitää valideina, koska liukenemismenetelmän diskriminoivaa luonnetta ei osoitettu. Kahdeksannen laadullisen perusteen osalta lääkevalmistekomitea katsoi, että testierän ja kaupallisen erän vertailukelpoisuus on varmistettava ja että valmistusprosessin riittävä valvonta ja kaupallisten erien laatu on varmistettava, ennen kuin myönteinen suositus voidaan antaa laadullisin perustein. Liukenemismenetelmän soveltuvuutta vertailuun ei osoitettu. Tähän kriittiseen kysymykseen liittyvää vahvistusta tai myyntiluvan myöntämisen jälkeistä toimea ei voida hyväksyä. Yhdeksännestä laadullisesta perusteesta lääkevalmistekomitea totesi, että epäpuhtaustestaukseen liittyvän parannetun monimutkaisen analyysimenetelmän kehittämistä (mukaan lukien validointitutkimukset, erätulokset ja stabiiliustulokset) ei voida toteuttaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisenä toimena, katso ensimmäinen laadullinen peruste. Liukenemismenetelmä, katso kahdeksas laadullinen peruste.

9 Laadullinen peruste 10: katso kolmas laadullinen peruste. Suositukset uudelleenarvioinnin jälkeen Lääkevalmistekomitea käsitteli uudelleen alkuperäisen lausuntonsa hakijan argumenttien ja kaikkien laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevien tietojen perusteella ja totesi lopullisessa lausunnossaan yksimielisesti, että edellä mainitun lääkevalmisteen laatua ja tehoa ei ole osoitettu riittävällä tavalla. Siksi lääkevalmistekomitea suosittelee edellä mainitun lääkevalmisteen ehdollisen myyntiluvan epäämistä. Lääkevalmistekomitea katsoi seuraavaa: Masitinibin tehoa haimasyövän hoidossa ei ole osoitettu riittävästi. Koska tehoa ei ole osoitettu, myönteistä hyöty-riskisuhdetta ei ole osoitettu. Valmisteen laadunvalvonta on puutteellista sen osalta, miten potilaat altistuvat epäpuhtauksille, eikä testierien ja kaupallisten erien toistettavuutta voida taata. Lääkevalmistekomitea katsoo, että edellä mainitun lääkevalmisteen laatua ja tehoa ei ole osoitettu riittävästi ja että komission asetuksen (EY) N:o 507/ artiklassa esitettyä ehdollista myyntilupaa koskevaa vaatimusta siitä, että direktiivin 2001/83/EY 1 artiklan 28 a alakohdassa määritelty lääkkeen riski-hyötysuhde on positiivinen, ei ole täytetty. Lisäksi lääkevalmistekomitea katsoo kielteisen suosituksen valossa, että uuden vaikuttavan aineen statuksesta ei voida tehdä päätelmiä tässä vaiheessa. Siksi lääkevalmistekomitea suositteli asetuksen (EY) No 726/ artiklan mukaisesti Masivieran ehdollisen myyntiluvan epäämistä.