Liite I. Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

Transkriptio

1 Liite I Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle

2 Euroopan lääkeviraston tieteelliset johtopäätökset ja perusteet hakemuksen epäämiselle Tiivistelmä Lodipressinin tieteellisestä arvioinnista Ehdotettu valmiste, kissoille tarkoitettu Lodipressin 1 mg for cats, sisältää amlodipiiniä (besilaattisuolana). Se on uusi vaikuttava aine, jota ei ollut hyväksytty eläinlääkevalmisteeksi Euroopan unionissa asetuksen (EY) N:o 726/2004 voimaantulopäivänä. Aineisto on toimitettu myyntilupahakemusten toimittamista koskevien, direktiivin 2001/82/EY 12 artiklan 3 kohdassa esitettyjen vaatimusten mukaisesti. Hakija pyysi eläinlääkekomiteaa (CVMP:tä) luokittelemaan tämän valmisteen/hakemuksen toissijaiseen käyttötarkoitukseen ja toissijaisille eläinlajeille (MUMS) tarkoitetuksi valmisteeksi, ja komitea vahvisti helmikuussa 2010 pitämässään kokouksessa, että hakemuksen arvioinnissa sovellettaisiin tarvittaessa eläinlääkekomitean MUMS-valmisteiden tietovaatimuksia koskevien ohjeiden mukaisia vaatimuksia. MUMS-luokitus myönnettiin seuraavista syistä: Koska kissoilla esiintyy vain vähän hypertensiota ja koska se on pääasiassa vanhempien kissojen ongelma, uuden eläinlääkevalmisteen käyttöä voidaan pitää toissijaisena. Vaihtoehtoista hoitoa ei ole tällä hetkellä saatavilla. Hakija on rekisteröitynyt pk-yritykseksi komission asetuksen (EY) N:o 2049/2005 ja komission suosituksessa 2003/361/EY esitetyn määritelmän mukaisesti. Hakija sai eläinlääkekomitealta tieteellistä neuvontaa, joka koski aineiston ei-kliinisiä ja kliinisiä näkökohtia. Alustava arviointi: Laatu Hakemuksen laatuseikkojen osalta ja kun otetaan huomioon, että Lodipressin on luokiteltu MUMSvalmisteeksi, esitetty ja arvioitu aineisto oli eläinlääkekomitean laatimien, toissijaiseen käyttötarkoitukseen ja toissijaisille eläinlajeille tarkoitettujen eläinlääkevalmisteiden laatutietovaatimuksia koskevien ohjeiden (EMEA/CVMP/QWP/128710/2004) mukainen. Vaikuttavien aineiden ja valmiin tuotteen kehittämistä, valmistusta ja valvontaa koskevat tiedot on esitetty hyväksyttävästi. Tehtyjen testien tulokset osoittavat, että valmisteen tärkeät laadulliset ominaisuudet ovat yhdenmukaiset ja yhtäläiset. Eläinlääkekomitean alustavan lausunnon laatimisen aikaan komitea piti tämän valmisteen laatua hyväksyttävänä lukuun ottamatta yhtä pientä ratkaisematonta laatuongelmaa, joka liittyi vaikuttavan aineen mikronisointiin. Turvallisuus Vaikutustapaa on kuvattu riittävästi. Amlodipiinin tärkeimmät vaikutukset kohdistuvat verisuoniin. Se vaikuttaa pääasiassa perifeerisiä verisuonia laajentavasti, jolloin verenpaine laskee. Tähän verrattuna sydämeen kohdistuvat vaikutukset ovat vähäisiä. Terveillä kissoilla farmakokineettiset perusominaisuudet vaikuttavat olevan samankaltaisia kuin ihmisillä kuvatut, mikä viittaa annoksen ja systeemisen altistumisen väliseen korrelaatioon. Oli kuitenkin epäselvää, onko myös altistumisen ja kissojen hoidon turvallisuuden välillä korrelaatio etenkin niillä kissoilla, joilla on myös jokin toinen sairaus, esimerkiksi munuaisten vajaatoiminta.

3 Kerta-annosta ja toistettua annosta koskeviin tutkimuksiin ei liittynyt myrkyllisyyttä koskevia selvittämättömiä huolenaiheita. Tutkimuksissa käsiteltiin myrkyllisyyden kannalta tärkeimpiä kohdeelimiä, ja toistetun annoksen tutkimuksissa oli määritetty NOEL-arvot. Komitealle toimitettiin in vitro -geenimutaatiotesti, joka oli tehty kahdessa eri bakteerikasvustossa, ja se osoitti, ettei amlodipiini ole genotoksinen käytetyissä koeolosuhteissa. In vitro -testiä nisäkässolujen kromosomipoikkeamista ei kuitenkaan toimitettu, joten genotoksisuutta koskevat tiedot ovat edelleen epätäydelliset. Koska amlodipiinin turvallisuutta kohde-eläinlajien tiineyden ja laktaation aikana ei ole vahvistettu, ehdotetun valmisteyhteenvedon kohtaan 4.7 sisältyi varoitus siitä, että valmistetta tulee käyttää vain vastaavan eläinlääkärin hyötyjen ja riskien arvioinnin mukaan. Eläinlääkekomitea katsoi, että alustavasta käyttäjän turvallisuuden arvioinnista, joka tehtiin saatavilla olevien turvallisuustietojen yhteydessä, ei noussut esiin suuria käyttäjää koskevia huolenaiheita. Alkuperäisessä arvioinnissa kuitenkin todettiin, että turvallisuuteen liittyvä ohje puolitetun Lodipressintabletin tahattoman nielemisen riskin pienentämiseksi olisi tarpeen. Koska turvallisuustiedot ovat epätäydelliset, lopullisia päätelmiä käyttäjän turvallisuudesta ei voida tehdä. Käyttötarkoituksen mukaan käytettynä Lodipressinin ei oleteta aiheuttavan ympäristöön kohdistuvaa riskiä. Teho Annoksen valinta perustui julkaistussa kirjallisuudessa raportoituihin annoksiin, mikä on periaatteessa hyväksyttävää tämän MUMS-hakemuksen osalta. Määritetty aloitusannos on 0,2 (0,14 0,29) mg painokiloa kohti kissaa ja päivää kohti. Koska kliinisissä tiedoissa todettiin, että pienemmillä eläimillä on suuremman altistumisen riski, alle 3,5 kg:n painoisille eläimille suositeltiin pienempää aloitusannosta. Suositellun annoksen muuttamista (suurentamista tai pienentämistä) suositeltiin. Jos esimerkiksi hoitovaste on riittämätön, päivittäistä annosta voidaan suurentaa 0,5 mg:lla eläintä kohti (puolikas tabletti), ja annoksen pienentämistä olisi harkittava tietyissä kohde-eläinlajien riskialttiissa alaryhmissä. Hakija esitti yhden kohde-eläinlajin turvallisuutta koskevan tutkimuksen, jossa osoitettiin, että suuremman annoksen saaneissa ryhmissä esiintyi annosriippuvaisia haittavaikutuksia, kuten oksentelua, heikentynyttä ruokahalua ja painonlaskua. Koska patologisia tutkimuksia ei tehty, turvallisuusmarginaalia eikä myrkyllisyyden kohde-elimiä voida kuitenkaan määrittää täysin. Suositellulla annoksella kliinisesti havaittavia haittavaikutuksia oli vähän, mutta hoitoon liittyviä vaikutuksia ei voida sulkea pois. Siksi olisi vahvistettava, että tämä annos on turvallinen niille kohde-eläinlajin yksilöille, joita valmisteella todennäköisesti hoidettaisiin, kun perussairauksien voitaisiin olettaa vaikuttavan hoidon turvallisuuteen. Kliinisessä tutkimuksessa arvioitiin myös kohde-eläinlajin turvallisuutta (toleranssia). Suositellun annoksen yhteydessä ilmoitettiin kliinisistä merkeistä, kuten heikentyneestä ruokahalusta, oksentelusta, uneliaisuudesta ja ripulista, jotka olisi lisättävä valmisteyhteenvetoon. Ei voitu kuitenkaan määrittää, liittyvätkö nämä hoitoon, koska perustiedot tutkimuksessa käytettyjen eläinten perussairauksista, kuten kroonisesta munuaissairaudesta, olivat epäselvät. Toleranssia tietyissä kohde-eläinlajin alaryhmissä, kuten kissoilla, joilla on maksan ja munuaisten vajaatoiminta, ei ole arvioitu, vaikka on viitteitä siitä, että atsotemiasta kärsivillä kissoilla on suurempi systeemisen altistumisen riski, joka voi olla jopa hengenvaarallinen. Esitettyjen tietojen perusteella ei voitu kuitenkaan tehdä päätelmiä tästä riskistä ja siitä, onko annoksen muuttaminen tarpeen näiden eläinten osalta. Valmisteyhteenvetoon olisi lisättävä atsotemiasta kärsivien kissojen hoitoa koskeva varoitus muiden hoitavalle eläinlääkärille tärkeiden lisätietojen ohella. Lodipressinin kliinisestä turvallisuudesta ja tehosta ehdotetulla annoksella (0,2 mg painokiloa kohti suun kautta, kerran päivässä hypertensiosta kärsiville kissoille annettuna) tehtiin yksi Euroopan-laajuinen kenttätutkimus. Tutkimus osoitti, että kahden viikon Lodipressin-hoitoon liittyy merkittävä systolisen

4 verenpaineen lasku lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimuksen rakenteessa, toteuttamisessa ja raportoinnissa oli kuitenkin suuria puutteita, jotka vaikuttavat tutkimustulosten tulkintaan ja asettavat niiden luotettavuuden kyseenalaiseksi. Sen vuoksi on mahdotonta tehdä päätelmää hoidon tehosta ja sen toleranssista niillä hoitoaikeen mukaisen kohde-eläinlajin (kissat) yksilöillä, joita valmisteella todennäköisesti hoidettaisiin. Tutkimuspopulaation edustavuus verrattuna hoitoaikeen mukaiseen kohdepopulaatioon, jota valmisteella todennäköisesti hoidettaisiin, on epäselvä. Toimitettujen tietojen perusteella ei voida tehdä lopullisia päätelmiä kohde-eläinlajin turvallisuudesta tai valmisteen kliinisestä tehosta. Kenttätutkimuksen rakenteesta annettiin tieteellistä neuvontaa, ja hakija noudatti annettuja ohjeita pitkälti. Se ei kuitenkaan noudattanut ohjeita niiden alaryhmien määrittämisestä, joihin sovelletaan erilaisia annos-altistussuhteita (esimerkiksi munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät kissat, koska sairaus voi vaikuttaa amlodipiinin puhdistumaan), eikä tutkimuksessa olleiden kissojen hypertension syytä täsmennetty. Lisäksi tutkimuksen inkluusio- ja ekskluusiokriteerit eivät olleet tarpeeksi tiukat tai niitä ei ollut eritelty riittävästi tutkimussuunnitelmassa, vaikka siitä oli mainittu tieteellisessä neuvonnassa. Myöskään tietoja otoskoon laskemisesta ja siitä, mikä olisi oletettu vaikutustaso, jolla voitaisiin katsoa olevan kliinistä arvoa, ei esitetty. Näin ollen eläinlääkekomitea päätti 15. tammikuuta 2015, että Lodipressinin hyöty-riskisuhde oli kielteinen, ja suositteli Lodipressinin myyntilupahakemuksen epäämistä. Päätöksen perusteena oli se, ettei edellä mainitun lääkevalmisteen tehoa ja turvallisuutta (toleranssia) kohde-eläinten kannalta, käyttäjän turvallisuutta ja laatua ollut osoitettu asianmukaisesti tai riittävästi. Uudelleenkäsittelypyyntö ja sen perusteet Saatuaan ensimmäisen lausunnon, jossa suositeltiin myyntilupahakemuksen epäämistä, hakija pyysi lausunnon uudelleenkäsittelyä. Uudelleenkäsittelyn aikana kuultiin myös ad hoc -asiantuntijaryhmää. Hakija toimitti 9. maaliskuuta 2015 yksityiskohtaiset perusteet eläinlääkekomitean lausunnon uudelleenkäsittelypyynnölle. Yhteenveto hakijan uusintakäsittelypyynnön perusteista: Hakija esitti seuraavat argumentit: Valituksen peruste 1: Tehon puute Tehoa ja kohde-eläinlajin turvallisuutta koskevien MUMS-ohjeiden soveltaminen Hakija katsoi, ettei eläinlääkekomitea ollut soveltanut toissijaisiin käyttöihin ja toissijaisille eläinlajeille tarkoitettujen eläinlääkevalmisteiden tehoa ja kohde-eläinlajin turvallisuutta koskeviin tietovaatimuksiin liittyviä ohjeita (ns. MUMS-ohjeita) asianmukaisesti arvioidessaan esitettyjä tietoja. MUMS-ohjeissa mainitaan, että asianmukaisia kirjallisuustietoja voidaan käyttää tehoa koskevien väitteiden tueksi ja että kaikki kirjallisuusviitteet tehosta ja turvallisuudesta olisi pitänyt sisällyttää Lodipressinin hyötyjen ja riskien analyysiin ja niitä olisi pitänyt sitten verrata saatavilla oleviin valmistekohtaisiin tietoihin. Amlodipiinin käyttöä hypertensiosta kärsivien kissojen hoidossa koskevien kirjallisuustietojen arviointi Hakija katsoi, että amlodipiinin turvallisuudesta ja tehosta on toimitettu riittävästi kirjallisuustietoja, ja niissä käsitellään noin 400:aa kissaa, joista suurin osa oli diagnosoitu atsotemiasta ja kroonisesta munuaissairaudesta kärsiviksi. Kokonaishoitovaikutus oli huomattava, ja systeeminen verenpaine laski merkittävästi. Haittatapahtumia havaittiin vähän, ja hoidon aikaisten kuolemien ilmoitettiin aiheutuneen perussairauden pahenemisesta eikä hoitoon liittyvistä haittatapahtumista. Hakijan toimittamiin kirjallisuustietoihin, jotka koskivat amlodipiinin käyttöä hypertensiosta kärsivillä kissoilla, sisältyi kontrolloimattomia tutkimuksia (6), sokkoutettuja lumelääkekontrolloituja tutkimuksia (3), retrospektiivisia tutkimuksia (4) ja aihetodisteita/arviointeja (3).

5 Keskeisessä kenttätutkimuksessa saatujen tehotietojen validiteetti Hakija katsoi, että keskeinen kenttätutkimus oli linjassa VICH:n hyvää kliinistä käytäntöä koskevien ohjeiden kanssa ja että tutkimuksesta saadut tehotiedot olivat verrattavissa kirjallisuudessa esiteltyihin tuloksiin. Keskeisen kenttätutkimuksen tutkimussuunnitelmaan tehtiin muutoksia ottaen huomioon, että saatavilla oli hyvin vähän kohde-eläinpotilaita, ja niiden hankkimistapaa oli muutettava seulomalla kaikki yli 7-vuotiaat kissat systeemisen valtimohypertension varalta. Vaikka tutkimus tehtiin kolmella eläinlääkäriasemalla, hakija keskitti uudelleenarvioinnin vain yhdelle asemalle, koska siellä tutkittiin/seulottiin eniten eläimiä (250), joista suurin osa otettiin mukaan tutkimukseen. Tällä eläinlääkäriasemalla tehtiin siis tarkimmat kuvaukset ja kerättiin täydellisimmät tiedot kaikista tutkimuksen aikana tehdyistä käynneistä, ja siellä noudatettiin koirien ja kissojen systeemisen hypertension tunnistamista, arviointia ja hoitoa koskevia hyväksyttyjä ohjeita. Keskeinen tutkimus tehtiin kahdessa osassa; ensin toteutettiin kahden viikon lumelääkekontrolloitu osa (n=9) ja sen jälkeen 16 viikon pituinen toinen osa ( avoin osa, n=21). Tutkimuksen avoimessa osassa kaikilla 21 kissalla systeeminen verenpaine oli vähintään 179 mmhg. Hypertensio liittyi krooniseen munuaissairauteen (6 kissaa), kilpirauhasen liikatoimintaan (3), mydriaasiin (1), vasemman kammion hypertrofiaan (4) ja/tai sydämen sivuääniin (11), jotka edellyttivät välitöntä hoitoa. Merkittävä teho verrattuna hoitoa edeltäviin tietoihin voitiin osoittaa. Hakija totesi, että tiedot osoittivat Lodipressinin verenpainetta laskevan vaikutuksen aukottomasti ja että tiedot olisivat hyvin verrattavissa kirjallisuudessa esitettyihin raportteihin kissoista, joiden verenpainearvot lähtötilanteessa olivat samankaltaiset. Kohdepopulaatio Hakija katsoi, että valtaosa tutkimuspopulaation kissoista edusti kentän kohdepopulaatiota. Koska keskeisessä kenttätutkimuksessa oli vaikeuksia saada riittävästi sellaisia eläimiä, joilla oli hypertensioon viittaavia kliinisiä merkkejä (kuten eläinlääkekomitean tieteellisessä neuvonnassa ehdotettiin), toimintatapaa päätettiin muuttaa, ja siksi alettiin aktiivisesti seuloa yli 7-vuotiaita kissoja hypertension varalta. Kohdepopulaatiota pidettiin sopivana tutkimukseen; kissoilla katsottiin olevan hypertensio, jos niillä vakaassa tilassa todettu hypertensioarvo oli yli 160 mmhg. Jos systeeminen verenpainearvo tutkimuksen inkluusiovaiheessa oli 180 mmhg, sitä pidettiin todellisena hypertensiona, koska tällainen arvo ei todennäköisesti viittaa ns. valkotakkihypertensioon, ja jos kissoilla, joilla tiedettiin olevan jokin perussairaus (esimerkiksi krooninen munuaissairaus, kilpirauhasen liikatoiminta, silmämuutoksia tai poikkeavuuksia), verenpaine oli yli 160 mmhg, kyseessä oli todennäköisesti todellinen hypertensio, samoin kuin kissoilla, joiden verenpaine oli koholla kahdella mittauskerralla. Lisäksi hakija totesi, että toisen tieteellistä neuvontaa koskevan pyynnön mukaan muutettujen inkluusiokriteerien tulkinnassa vaikutti olevan eroja: Eläinlääkärin kliinisen arvion perusteella päätetään, onko eettisesti oikein altistaa potilas vaikuttavaa ainetta sisältämättömälle hoidolle, kuten lumelääkkeelle, kahden viikon ajaksi. Tätä koskeva päätös ja argumentit tallennetaan. Jos sen EI katsota olevan eettisesti hyväksyttävää, potilas menee tutkimuksen lumelääkekontrolloimattomaan ryhmään, eli kaikki tutkimuksen sokkouttamattomassa osassa olevat eläimet saavat tutkittavaa amlodipiinivalmistetta. Eläinlääkekomitea piti vakavaa sairautta (kuten hypertensiosta johtuvia vakavia sairauksia) tutkimuksen lumelääkekontrolloidun osan ekskluusiokriteerinä, kun taas päätutkimuspaikan (eläinlääkäriasema A) tutkija piti kohde-elimen vaurioitumiseen johtavaa suurta riskiä, esimerkiksi lukemaa 180 mmhg suurempaa systeemistä verenpainetta, vakavana sairautena ja siksi pätevänä syynä olla ottamatta näitä potilaita tutkimuksen lumelääkekontrolloituun osaan. Arviointitiedot Hakija korosti jälleen, että suurimmalla osalla tutkimuksen avoimeen osaan valituista kissoista (19 kissaa 21:stä) systeeminen verenpaine oli yli 180 mmhg, ja se liittyi krooniseen munuaissairauteen (6), kilpirauhasen liikatoimintaan (3), sydämen sivuääniin (11) tai mydriaasiin (1). Selvä ja merkittävä

6 systeemisen verenpaineen lasku tässä populaatiossa todistaisi Lodipressinin tehon. Lumelääkekontrolloidussa tutkimuksen osassa ei todettu kohde-elinten vaurioita. Tulokset kuitenkin osoittivat, että systeemisen verenpaineen lasku johtui amlodipiinihoidosta. Toisella eläinlääkäriasemalla (B) tehdyn lumelääkekontrolloidun tutkimuksen (9 hypertensiosta kärsivää kissaa, joilla ei ollut kliinisiä merkkejä) tulosten mukaan lumelääke- ja Lodipressin-hoidon välillä ei ollut merkitsevää eroa. Hakija piti näitä tuloksia kuitenkin epäpätevinä, koska vakaata hypertensiota ei ollut vahvistettu. Hakija katsoi, että i) hoidon tavoitteena tulisi olla hypertension vähentäminen siihen liittyvien kohdeelinvaurioiden ehkäisemiseksi, vähentämiseksi tai minimoimiseksi, ja ii) suurimman osan tutkimuksessa hoidetuista kissoista tulisi katsoa edustavan kohdepopulaatiota. Valituksen peruste 2: Kohde-eläinten turvallisuus (toleranssi) Hakija katsoi, että valmisteyhteenveto sisältää riittävät turvallisuusvaroitukset, esimerkiksi kehotuksen pienentää annosta 2 3,5 kg:n painoisilla eli pienemmillä kissoilla, ja varotoimenpiteet. Mahdolliset hoitoon liittyvät haittatapahtumat vaikuttivat olevan lieviä ja kirjallisuusraporttien mukaisia. Lisäksi hakija totesi, ettei eläinlääkekomitea ottanut riittävästi huomioon kirjallisuustietoja, jotka liittyivät ihmisille tarkoitettujen amlodipiinivalmisteiden todettuun ohjeidenvastaiseen käyttöön kissoilla, ja että havaittujen haittatapahtumien ilmoitettiin johtuvan enimmäkseen pikemminkin perussairauden pahenemisesta kuin hoidosta johtuvista haittatapahtumista. Eläinlääkekomitean toteuttama uudelleenkäsittely Eläinlääkekomitea arvioi kaikki hakijan esittämät uudelleenkäsittelyn yksityiskohtaiset perusteet ja argumentit sekä asiaan perehtyneen ad hoc -asiantuntijaryhmän antamat neuvot (ryhmä kokoontui 7. huhtikuuta 2015). Asiantuntijaryhmää oli pyydetty käsittelemään vain epäämisen ensimmäinen ja toinen peruste. Epäämisperuste 1 (tehon puute): Tehoa ja kohde-eläinlajin turvallisuutta koskevien MUMS-ohjeiden soveltaminen Komitea hyväksyi ehdotetun annostuksen, joka perustui kissoilla tehdyissä julkaistuissa tutkimuksissa ilmoitettuihin annoksiin ja käytännön kokemukseen ihmisille tarkoitettujen hyväksyttyjen amlodipiinitablettien käyttämisestä. Aloitusannos on siis 0,2 mg amlodipiiniä painokiloa kohti kerran päivässä. Komitea hyväksyi myös kirjallisuusviitteet, jotka liittyivät ihmisille tarkoitettujen amlodipiinivalmisteiden käyttöön kissoilla, joskin nämä tiedot koostuivat pääosin kontrolloimattomista tutkimuksista, joiden mukaan ehdotetun mukaisesti annettuna amlodipiinillä voi olla merkitystä hypertension hoidossa. Pelkästään kirjallisuusviitteiden perusteella ei kuitenkaan voida tehdä päätelmiä Lodipressinin kliinisestä tehosta ja toleranssista, eikä niiden perusteella voida johtaa varotoimiin/riskinpienentämistoimiin tarvittavia tietoja lääkkeen turvallisen ja tehon varmistamiseksi. Näin ollen vaatimus hyvän kliinisen käytännön mukaisen kontrolloidun kenttätutkimuksen tekemisestä kohde-eläimillä ja riskialttiilla alaryhmillä, kuten maksan tai munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä kissoilla, on täysin yhdenmukainen eläinlääkekomitean laatimien MUMS-ohjeiden kanssa (eläinlääkekomitean ohjeet toissijaisiin käyttötarkoituksiin tai toissijaisille lajeille tarkoitettujen eläinlääkevalmisteiden tehoa ja kohde-eläinten turvallisuutta koskevista tietovaatimuksista, EMEA/CVMP/EWP/117899/2004). Näin ollen eläinlääkekomitea katsoi, että arvioinnissa noudatettiin MUMS-ohjeiden mukaisia suosituksia, kun kirjallisuusviitteet otettiin huomioon niin hyvin kuin mahdollista niiden laadun ja merkityksellisyyden mukaan ehdotetun valmisteen tehon ja turvallisuuden arvioinnin aikana.

7 Amlodipiinin käyttöä hypertensiosta kärsivien kissojen hoidossa koskevien kirjallisuustietojen arviointi Kirjallisuustietojen mukaan amlodipiinistä (päivittäin suun kautta otettava annos 1 mg kissaa kohti) voi olla hyötyä kissojen hypertension hoidossa. Kuitenkin vain muutamaa viitettä (prospektiiviset lumelääkekontrolloidut tutkimukset) voidaan pitää mahdollisesti hyödyllisinä, ja kaikissa tutkimuksissa oli suuria puutteita. Myös asiantuntijaryhmä esitti tämän huolenaiheen. Asiantuntijaryhmä totesi, että vaikka kirjallisuudessa on jonkin verran näyttöä siitä, että amlodipiini on tehokas hypertensiosta kärsivien kissojen systolisen verenpaineen alentamisessa, tietojen perusteella ei voida tehdä päätelmiä siitä, millaisia kliinisiä hyötyjä siitä koituisi. Lisäksi eläinlääkekomitea pysyy kannassaan, jonka mukaan ehdotetun käyttöaiheen kissojen systeemisen valtimohypertension hoito osalta esitettyjen kirjallisuustietojen laatu ja oleellisuus vaihtelevat, eivätkä ne anna riittävästi näyttöä valmisteen kliinisesti merkittävästä tehosta. Keskeisessä kenttätutkimuksessa saatujen tehotietojen validiteetti Uudelleenkäsittelyn aikana ei ole toimitettu lisätietoja, joiden perusteella eläinlääkekomitealla olisi syytä muuttaa näkemystään siitä, että tutkimuksen puutteellisen rakenteen ja toteuttamisen takia sen avulla ei voida tehdä luotettavaa päätelmää valmisteen tehosta kohdepopulaatiossa. Lisäksi asiantuntijaryhmä totesi, että keskeisen kenttätutkimuksen tulokset periaatteessa antavat jonkin verran näyttöä systolisen verenpaineen alenemisesta. Tutkimuksen lukuisien puutteiden vuoksi asiantuntijaryhmä ei kuitenkaan pitänyt tutkimuksen päätelmiä luotettavina. Näin ollen eläinlääkekomitea pysyy kannassaan, jonka mukaan hyvin perusteltua päätelmää hoidon tehosta ja kliinisestä toleranssista ei voida tehdä, koska kliinisen kenttätutkimuksen rakenteeseen ja toteuttamiseen liittyy suuria ongelmia. Tämä on todettu myös komitean alkuperäisessä arviointikertomuksessa. Kohdepopulaatio Hakija totesi, että kohdepopulaatioon kuuluu hypertensiosta kärsiviä kissoja, joilla joko on tai ei ole perussairauksia, ja että sen vuoksi tutkimuspopulaation voidaan katsoa edustavan koko kohdepopulaatiota, vaikka rekrytointimenetelmät olivat muuttuneet tutkimuksen aikana passiivisista aktiivisiksi. Asiantuntijaryhmä periaatteessa vahvisti tämän näkemyksen. Kissat, joilla on jokin perussairaus, esimerkiksi munuaisten vajaatoiminta, saattavat kuitenkin tarvita eri annoksen ja/tai annosteluvälin hoidon suotuisan hyöty-riskisuhteen varmistamiseksi. Tutkimuspopulaation osalta tutkimuskissojen terveydentilaa ei voitu määrittää sairaustapausten määritelmien ja yleensä kliinisen dokumentaation puuttumisen vuoksi Asiantuntijaryhmä vahvisti näiden tietojen puuttumisen. Näin ollen lääkevalmistekomitea pysyy kannassaan, jonka mukaan kenttätutkimuksen tulosten perusteella ei voida tehdä riskialttiita alapopulaatioita koskevaa päätelmää. Tämä koskee esimerkiksi munuaisten vajaatoiminnasta kärsiviä kissoja, jotka muodostavat suuren todennäköisesti hoidettavan alaryhmän. Ei myöskään tiedetä, onko annosta muutettava tämän ryhmän eläimille. Arviointitiedot Uudelleenkäsittelyn aikana ei ole toimitettu uusia tietoja, jotka muuttaisivat eläinlääkekomitean päätelmiä. Sen vuoksi komitea pysyy kannassaan, jonka mukaan tutkimuksen puutteellisen rakenteen ja toteuttamistavan vuoksi keskeisestä tutkimuksesta ei voida tehdä luotettavia päätelmiä valmisteen tehosta kohdepopulaatiossa. Vaikka jonkin verran tehoa tukevia kirjallisuustietoja on toimitettu, valmisteen tehosta on edelleen liian vähän näyttöä. Asiantuntijaryhmä päätyi samalle kannalle kuin eläinlääkekomitea.

8 Epäämisperuste 2 (toleranssi): Eläinlääkekomitea pysyy kannassaan, jonka mukaan kohde-eläimen turvallisuutta koskevia tietoja on vähän. Vaikka esitetyn kirjallisuuden katsotaan jossain määrin tukevan amlodipiinin käytön turvallisuutta hypertensiosta kärsivillä kissoilla, varmaa tietoa haittatapahtumista ja/tai amlodipiinille altistumisen määrästä hoitoaikeen mukaisen kohdepopulaation tärkeissä alaryhmissä (kuten munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä kissoilla) ei käytännössä ole saatavilla. Näin ollen ei voida tehdä päätelmiä toleranssista tietyissä alaryhmissä, eikä siitä, onko annosta muutettava näiden eläinten osalta ja jos on, miten se tehdään. Tätä huolenaihetta oli määrä käsitellä yhdessä toimitetussa kirjallisuusviitteessä, mutta sitä ei käsitelty asianmukaisesti, koska toimitettu kirjallisuusviite oli vain konferenssiesitelmän tiivistelmä. Kliinisestä kenttätutkimuksesta ei voitu johtaa tietoja tai arvioita tietyistä nimettyihin alaryhmiin (maksan tai munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät kissat) kohdistuvista riskeistä tai mahdollisia riskinpienentämistoimia. Myös asiantuntijaryhmä katsoi, että yleisestä kirjallisuudesta on saatavilla liian vähän tietoa amlodipiinin toleranssista kissoilla ja että kliinisten tutkimusten tuloksissa on vain vähän tietoa kissoista, joilla on myös muita sairauksia. Kenttätutkimuksen lumelääkekontrolloidusta osasta oli saatavilla vain lyhyen aikavälin tietoja pienestä määrästä hypertensiosta kärsiviä kissoja, joilla ei ollut muita sairauksia. Näiden tietojen perusteella ei voida tehdä päätelmä Lodipressinin pitkäaikaisesta käytöstä kissoilla, joilla on jokin muu sairaus tai joilla ei ole mitään muita sairauksia. Asiantuntijaryhmä oli huolissaan siitä, että hakijan toimittamien tietojen mukaan kohde-eläimeen vaikutti kohdistuvan tiettyjä riskejä, joista asiantuntijat eivät olleet tienneet aiemmin. Siksi ryhmä päätti, että tältä osin tarvitaan lisää tutkimusta/tietoa. Kaiken kaikkiaan eläinlääkekomitea yhtyi asiantuntijaryhmän päätelmään, jonka mukaan toimitetut tiedot eivät riitä vahvistamaan Lodipressinin toleranssia hoitoaikeen mukaisessa kohdepopulaatiossa. Erityisesti tarvitaan sellaista tietoa, jonka avulla voidaan määrittää riski niillä eläimillä, joilla on muita sairauksia, ja selvittää, milloin annoksen muuttaminen tai muut riskinpienentämistoimet ovat tarpeen maksan ja etenkin munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä kissoilla. Epäämisperuste 3 (käyttäjän turvallisuus): Alkuperäisessä arvioinnissa hakijaa pyydettiin toimittamaan tietoa VICH GL 23 -ohjeistuksen mukaisista genotoksisuustesteistä, mukaan luettuina geenimutaatiotesti ja kromosomivaikutuksia nisäkässoluissa tarkasteleva in vitro -testi. Hakija toteutti in vitro -geenimutaatiotestin, joka oli tehty kahdessa eri bakteerikasvustossa, ja se osoitti, ettei amlodipiinibesilaatti ole genotoksinen käytetyissä koeolosuhteissa. Hakija ei kuitenkaan tehnyt in vitro -testiä nisäkässolujen kromosomipoikkeamista, joten genotoksisuutta koskevat tiedot ovat edelleen epätäydelliset. Lisäksi eläinlääkekomitea kehotti lisäämään kaikkiin valmisteyhteenvetoihin (ja muihin valmistetietoihin) turvallisuuteen liittyvän ohjeen siitä, että puolitetut tabletit on säilytettävä alkuperäisessä läpipainopakkauksessa, joka tulee säilyttää ulkopakkauksessa sen riskin pienentämiseksi, etteivät lapset niele tabletteja vahingossa. Tätä ohjetta ei ollut valmisteyhteenvedon lopullisessa luonnoksessa. Epäämisperuste 4 (laatu): Eläinlääkekomitean alkuperäisen lausunnon laatimishetkellä ratkaisematta oli yksi pieni laatuongelma, joka koski vaikuttavaa ainetta, mutta uudelleenkäsittelymenettelyn aikana selvitettiin, ettei vaikuttavaa ainetta mikronisoida. Näin ollen tämä ainoa laatuongelma ratkaistiin hyväksyttävästi. Laatutietoja ei siis tarvita lisää, eikä ratkaisemattomia laatuongelmia ole.

9 Uudelleenkäsittelyyn perustuva lopullisen hyöty-riskisuhteen arviointi Hyötyjen arviointi Suorat hoidolliset hyödyt Lodipressinin hyöty olisi sen vaikutus kissojen systeemisen valtimohypertension hoidossa. Vaikuttavan aineen, amlodipiinin, farmakodynaamiset vaikutukset tunnetaan hyvin. Lodipressinin tehoa on tutkittu kissojen systeemisen hypertension hoidossa yhdessä eurooppalaisessa kenttätutkimuksessa, ja kirjallisuusviitteitä on toimitettu. Kirjallisuuden perusteella näyttää siltä, että amlodipiini voi olla hyödyllinen kissojen hypertension hoidossa, mutta kirjallisuudesta ei sinänsä saada riittävää näyttöä sen kliinisesti merkittävästä tehosta haetussa käyttöaiheessa, joka on kissojen systeemisen valtimohypertension hoito. Keskeinen kenttätutkimus osoitti, että kahden viikon Lodipressinhoitoon liittyy tilastollisesti merkitsevä systolisen verenpaineen lasku lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimuksen rakenteessa, toteuttamistavassa ja raportoinnissa on kuitenkin suuria puutteita, jotka vaikuttavat tutkimustulosten tulkintaan ja kyseenalaistavat niiden luotettavuuden. Näin ollen tutkimuksesta ei saatu riittävästi näyttöä tehosta, kun Lodipressinia annettiin suosituksen mukaisesti hypertensiosta kärsivien kissojen hoitoon. Ehdotettu aloitusannos yhdelle kissalle on 0,2 (0,14 0,29) mg painokiloa kohti kerran päivässä. Tämä annos perustuu julkaistussa kirjallisuudessa oleviin raportteihin, mikä on tämän MUMS-hakemuksen kannalta hyväksyttävää. Annoksen muuttamista (pienempi aloitusannos alle 3,5 kg painaville kissoille, suurempi ylläpitoannos hoitoaikeen mukaisille kohde-eläimille, joiden hoitovaste on liian pieni) on suositeltu. Annoksen pienentämistä olisi kuitenkin vielä selvennettävä ja se olisi määritettävä tietyissä hoitoaikeen mukaisten kohde-eläinten riskialttiissa alaryhmissä. Kaiken kaikkiaan eläinlääkekomitea katsoo, että toimitetut tiedot eivät riitä tukemaan hyväksyttävää tehoa ehdotetussa käyttöaiheessa ja että sen vuoksi valmisteen kliinistä hyötyä ei ole osoitettu riittävästi. Lisähyödyt Lodipressin olisi uusi hoitovaihtoehto toissijaisen käytön käyttöaiheissa. Riskien arviointi Pääasialliset mahdolliset riskit: Laatu Lodipressinin koostumusta ja valmistusta on kuvattu hyvin, ja ehdotetuilla spesifikaatioilla varmistettaisiin, että on mahdollista tuottaa valmistetta, jonka laatu olisi tasainen. Kohde-eläinlaji Kohde-eläinlajin turvallisuutta käsitelleessä tutkimuksessa amlodipiiniä annettiin terveille kissoille 12 viikon ajan noin viisi kertaa suositeltua suurempina annoksina. Tutkimuksen aikana hoitoon liittyvät vaikutukset kissojen kliiniseen tilaan merkittiin muistiin, ja suuren annoksen ryhmissä niitä olivat pääasiassa oksentelu, vähentynyt ravinnonotto ja painonlasku. Kliinisessä tutkimuksessa suositellulla annoksella hoidetuilta eläimiltä ilmoitettiin kliinisiä merkkejä, kuten heikentynyttä ruokahalua, oksentelua, uneliaisuutta ja ripulia. Toleranssia tietyissä hoitoaikeen mukaisen kohde-eläinlajin alaryhmissä, kuten kissoilla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ei ole arvioitu, vaikka on viitteitä siitä, että atsotemiasta kärsivillä kissoilla on suurempi systeemisen altistumisen riski, joka voi olla jopa hengenvaarallinen. Esitettyjen tietojen,

10 kirjallisuustiedot mukaan luettuina, perusteella ei ole kuitenkaan mahdollista tehdä päätelmiä tästä riskistä ja siitä, onko annosta muutettava näiden eläinten ryhmässä. Päätelmiä ei voida tehdä myöskään valmisteen pitkäaikaisesta käytöstä kissoilla, joilla on jokin perussairaus tai joilla ei ole mitään sairauksia. Koska amlodipiinin turvallisuutta kohde-eläinlajin tiineyden ja laktaation aikana ei ole vahvistettu, valmistetta tulisi käyttää vain tässä alaryhmässä vastaavan eläinlääkärin hyötyjen ja riskien arvioinnin mukaan. Käyttäjä Koska arvioitavia genotoksisuus- ja karsinogeenisuustietoja ei ole, eläinlääkekomitea katsoo, että toimitetut turvallisuustiedot ovat epätäydelliset. Koska turvallisuustiedot ovat epätäydelliset, lopullisia päätelmiä käyttäjän turvallisuudesta ei voida tehdä. Lisäksi varoitusta, jonka mukaan puolitetut tabletit on säilytettävä alkuperäisessä läpipainopakkauksessa ja läpipainopakkaus puolestaan ulkopakkauksessa sen riskin pienentämiseksi, etteivät lapset niele tabletteja vahingossa, ei ole edelleenkään lisätty valmisteyhteenvetoon ja muihin valmistetietoihin. Muita käyttäjän turvallisuutta koskevia huolenaiheita ei ole havaittu. Ympäristö Käyttötarkoituksen mukaan käytettynä Lodipressinin ei oleteta aiheuttavan ympäristöön kohdistuvaa riskiä. Riskinhallinta- ja riskinpienentämistoimenpiteet Kohde-eläimen osalta tästä hakemuksesta saatavilla olevien tietojen perusteella ei ole mahdollista tehdä päätelmiä valmisteella todennäköisesti hoidettavan kohdepopulaation turvallisuudesta. Näin ollen ei myöskään voida tehdä päätelmiä riskinhallintatoimien soveltuvuudesta tälle valmisteelle ehdotetulle kohde-eläimelle. Varotoimia, jotka koskevat munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavien kissojen hoitoa, olisi noudatettava. Lisäksi tarvittaisiin muita riskinhallintatoimia, kuten valmisteyhteenvetoon lisättäviä varoituksia, jotka ovat oleellisia hoitavalle eläinlääkärille. Ehdotettuun valmisteyhteenvetoon on lisätty asianmukaista tietoa, joka koskee tästä valmisteesta mahdollisesti ympäristöön kohdistuvia riskejä, ja ohjeita siitä, miten näitä riskejä ehkäistään tai pienennetään. Koska turvallisuustiedot ovat epätäydelliset, lopullisia päätelmiä käyttäjän turvallisuudesta ei voida tehdä. Hyöty-riskisuhteen arviointi On laajalti hyväksyttyä, että hypertensiosta kärsivien kissojen verenpainetta pitää alentaa, ja on jonkin verran näyttöä siitä, että amlodipiini (myös Lodipressin) on tehokas verenpaineen alentamisessa. Kliininen teho hoitoaikeen mukaisessa kohdepopulaatiossa, jota valmisteella todennäköisesti hoidettaisiin, on kuitenkin edelleen osoittamatta. Hoidollisesta hyödystä ei siis voida tehdä päätelmiä, koska tehoa ei ole näytetty vakuuttavasti. Valmisteen turvallisuudesta hoitoaikeen mukaisessa kohdepopulaatiossa, jota valmisteella todennäköisesti hoidettaisiin (esimerkiksi munuaisten vajaatoiminnasta kärsivät kissat), ei voida tehdä päätelmiä. Kohdeeläimen turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita ei ole hälvennetty riittävästi tämän hakemuksen mukana toimitetuilla tiedoilla. Lodipressinin koostumusta ja valmistusta on kuvattu hyvin, ja ehdotetuilla spesifikaatioilla varmistettaisiin, että on mahdollista tuottaa valmistetta, jonka laatu olisi tasainen. Käyttötarkoituksen mukaan käytettynä Lodipressinin ei oleteta aiheuttavan ympäristöön kohdistuvaa

11 riskiä. Käyttäjän turvallisuudesta ei voida tehdä lopullista päätelmää, koska turvallisuustiedot ovat epätäydelliset. Johtopäätös hyöty-riskisuhteesta Tähän mennessä esitettyjen tietojen perusteella koska valmisteen hyötyä ei ole osoitettu ja koska kohdepopulaatioon ja käyttäjään kohdistuvia riskejä ei ole arvioitu riittävästi eikä niitä varten ole kehitetty asianmukaisia riskinpienentämismenetelmiä valmisteen hyöty-riskisuhteesta ei voida tehdä päätelmiä, joten sitä on pidettävä kielteisenä. Arviointiin perustuvat lopulliset päätelmät (uudelleenkäsittelyn jälkeen) Laatua, turvallisuutta ja tehoa koskevien alkuperäisten ja täydentävien tietojen perusteella eläinlääkekomitea päätti, ettei Lodipressinin hakemusta voida hyväksyä, koska tehoa sekä kohde-eläimen ja käyttäjän turvallisuutta koskevat tiedot eivät ole vakuuttavia. Tiedot eivät täytä lainsäädännössä hyväksymiselle asetettuja vaatimuksia (asetus (EY) N:o 726/2004 ja direktiivi 2001/82/EY). Näin ollen eläinlääkekomitea katsoo yksimielisesti, että Lodipressinin hyöty-riskisuhde ehdotetussa käyttöaiheessa kissojen systeemisen valtimohypertension hoito on kielteinen, ja suosittelee siksi, että edellä mainitun lääkevalmisteen myyntilupahakemus evätään. Edellä mainittujen huolenaiheiden vuoksi hyväksyttävistä valmisteyhteenvedosta, myyntipäällysmerkinnöistä ja pakkausselosteesta ei voida tehdä päätöstä tässä vaiheessa. Epäämisperusteet Epäämisperuste 1 (tehon puute) Vaikka kenttätutkimuksen tilastollinen arviointi tuki lääkkeen hoitovaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna, tutkimuksen rakenteessa ja toteuttamistavassa olleiden suurten puutteiden vuoksi ei voida tehdä päätelmää hoitovaikutuksesta siinä populaatiossa, jota valmisteella oli tarkoitus hoitaa. Kirjallisuusviitteillä ei voida täysin täydentää puuttuvia tietoja. Näin ollen eläinlääkekomitea katsoo, että toimitettuja tietoja on liian vähän, jotta tehoa voitaisiin pitää hyväksyttävänä ehdotetussa käyttöaiheessa. Epäämisperuste 2 (toleranssi) Toleranssia tietyissä hoitoaikeen mukaisen kohde-eläinlajin alaryhmissä, kuten kissoilla, joilla on munuaisten vajaatoiminta, ei ole arvioitu, vaikka on viitteitä siitä, että atsotemiasta kärsivillä kissoilla on suurempi systeemisen altistumisen riski, joka voi olla jopa hengenvaarallinen. Esitettyjen tietojen, kirjallisuustiedot mukaan luettuina, perusteella ei ole kuitenkaan mahdollista tehdä päätelmiä tästä riskistä ja siitä, onko annosta muutettava näiden eläinten ryhmässä. Päätelmiä ei voida tehdä myöskään valmisteen pitkäaikaisesta käytöstä kissoilla, joilla on jokin perussairaus tai joilla ei ole mitään sairauksia. Epäämisperuste 3 (käyttäjän turvallisuus) Koska arvioitavia genotoksisuus- ja karsinogeenisuustietoja ei ole, eläinlääkekomitea katsoo, että toimitetut turvallisuustiedot ovat epätäydelliset. Koska turvallisuustiedot ovat epätäydelliset, lopullisia päätelmiä käyttäjän turvallisuudesta ei voida tehdä. Valmisteyhteenvetoon ja muihin valmistetietoihin olisi myös sisällytettävä ehdotettu käyttäjää koskeva varoitus.