35. Diureetit Diureetit Yleistä Diureetit ovat lääkeaineita, jotka lisäävät veden ja suolojen erittyistä virtsaan. Eri diureetit poikkeavat toisistaan vaikutusekanisiltaan, vaikutukseltaan ioneihin ja yös kliiniseltä käytöltään. Diureeteille on ensiarvoisen tärkeää natriuin erityksen lisääinen (natriureettinen, salureettinen oinaisuus). Vain tällä tavoin vaikuttavien ns. suoladiureettien avulla saadaan vettä sitova ja turvotuksia aiheuttava natriuyliäärä eliistöstä pois. Pelkkä veden erityksen lisäys johtaa hyperosoottiseen tilaan ja janon tunteeseen. Tiatsidiryhän diureetit soveltuvat turvotustilojen hoitoon, utta ne ovat yös verenpainelääkkeinä aivan keskeisiä. Eri tiatsididiureetit poikkeavat toisistaan lähinnä vaikutuksen keston ja tarvittavan annoksen suhteen. Furoseidi ja buetanidi ovat erittäin tehokkaita suoladiureetteja. Niiden vaikutus on oleellisesti nopeapi ja lyhytkestoisepi kuin tiatsididiureettien. Ne soveltuvatkin hyvin. akuuttien tilojen hoitoon. Spironolaktoni, triatereeni ja ailoridi ovat ns. kaliuia retentoivia (säästäviä) diureetteja. Hypokaleia on tiatsidien ja uiden tehokkaiden suoladiureettien tärkein sivuvaikutus. Tään vuoksi kaliuia säästävien diureettien liittäinen hoitoon on eräissä tapauksissa aiheellista hypokaleian korjaaiseksi. Hiilihappoanhydraasin estäjät lisäävät diureesia lievästi. Ne alentavat yös silänsisäistä painetta, ja niitä käytetäänkin pääasiassa glaukooan hoitoon. Osoottiset diureetit, esi. annitoli, erittyvät gloerulussuodoksen ukana, utta eivät reabsorboidu unuaistiehyistä. Ne aiheuttavat nopean vesidiureesin, utta natriuin eritys lisääntyy vain vähän. Natriuionin erkitys Natriuionilla on ratkaiseva erkitys eliistön nestetasapainon kannalta. Noraalisti unuaiset säätelevät natriuin erittyistä 557
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet gloerulus proksiaalinen tubulus Henlen linko distaalinen tubulus virtsaan siten, että eliistössä säilyy tasapainotila riippuatta siitä, kuinka paljon ravinnosta saadaan natriuia. Munuaisissa syntyvän gloerulussuodoksen äärä on lähes 200 litraa päivässä. Kuitenkin noin 99 % tästä ieytyy takaisin verenkiertoon, saoin valtaosa suodoksen natriuista. Reabsorboituneen natriuin äärä riippuu gloerulussuodoksen äärästä, aldosteronin vaikutuksesta ja onista uista tekijöistä. M. atriopeptidi (sydänperäinen natriureettinen horoni, ANP) on voiakas natriureettinen diureetti ja verisuonia laajentava horoni, jolla on eräissä tilanteissa tärkeä erkitys natriuin erityksen kannalta. Diureettien vaikutuksen kannalta tärkeiät fysiologiset elektrolyyttien kuljetustapahtuat unuaistiehyissä ovat natriuin ja kloridin raeabsorboituinen gloerulussuodoksesta takaisin verenkiertoon sekä vedyn ja kaliuin erittyinen gloerulussuodokseen. Nää ovat aktiivisia tapahtuia. Vesi seuraa natriuin ja kloridin ukana passiivisesti. Yleistäen voi sanoa, että diureettien vaikutusekanisina on estää fysiologista elektrolyyttien ja veden takaisinieytyistä, jolloin natriuin ja veden erittyinen virtsaan lisääntyy (kuva 35-1). Jo proksiaalisen unuaistiehyen alueella ieytyy noraalisti 70 80 % gloerulussuodoksesta takaisin verenkiertoon. Tuloksena on aluksi plasan kanssa isotoninen tubulusneste, joka kuitenkin uuttuu Henlen lingossa hypertoniseksi. Henlen lingon nousevassa haarassa natriu ja kloridi reabsorboituvat tehokkaasti, utta alue ei läpäise vettä. Näin ollen suodos tulee isotoniseksi ja vähitellen hypotoniseksi. Myös distaalisessa tiehyessä ja kokoojaputkissa reabsorboituu natriuia ja kloridia. Täällä vaikuttavat yös antidiureettinen horoni ja kaliuin erittyistä säätelevä aldosteroni, ja täällä virtsa uuttuu happaaksi vedyn erityksen vaikutuksesta. Antidiureettisen horonin vaikuttaessa kokoojaputken kortikaalinen ja edullaarinen segentti läpäisevät hyvin vettä. Vesi reabsorboituu natriuin ukana verenkiertoon, jolloin uodostuu konsentroitunutta virtsaa. Eräisiin sairaustiloihin,. sydäen vajaatoiintaan, aksakirroosiin ja gloerulonefriittiin, liittyy tyypillisesti turvotuksia. Turvotukset ovat yleensä seurauksena natriuin kertyisestä eliistöön. Natriu puolestaan sitoo osoottisen aktiivisuutensa vuoksi nestettä kudoksiin. Yhdeksän graaa keittosuolaa sitoo noin litran vettä eli aiheuttaa vastaavan turvotuksen. Liian natriuin poistaisella on siis tärkeä erkitys useipien turvotustilojen hoidossa. Diureettien vaikutuksesta plasan tilavuus pienenee ja proteiinipitoisuus kasvaa. Saalla yös plasan osoottinen paine lisääntyy. Tää helpottaa veden siirtyistä turvonneiden kudosten soluvälitilasta kapillaarien sisälle ja vähentää siten turvotusta. 558
35. Diureetit Tiatsididiureetit ja niiden johdokset Vaikutukset Tiatsidit estävät natriuin takaisinieytyistä lähinnä distaalisen unuaistiehyen alkuosassa inhiboialla Na +,Cl -kotransportteria (kuva 35-1). Tiatsididiureettien unuaisvaikutukset ovat pelkistettyinä lisääntynyt natriuin, kaliuin, kloridin ja veden eritys. Lisääntynyt kaliuin eritys perustuu siihen, että tiatsididiureettien aiheuttaa lisääntynyt natriuin äärä distaalisen unuaistiehyen distaaliosassa lisää kaliuin vaihtoa natriuiin ja toisaalta lisääntynyt tubulusnesteen virtaus stiuloi kaliuin sekreetiota. Diureettinen vaikutus on riippuaton happo-eästasapainon uutoksista. Munuaistiehyissä noraalisti tapahtuvasta natriukloridin reabsorptiosta estyy tiatsidien vaikutuksesta enintään 5 10 % (taulukko 35-1). Mainittakoon, että tiatsididiureetit paradoksaalisesti vähentävät virtsan äärää, jos potilaalla on diabetes insipidus (vesitystauti). Tiatsidit erittyvät itse unuaistiehyistä virtsaan aktiivisen sekreetioekanisin avulla, joka on yhteinen. penisilliinin kanssa. vaikutukset unuaisiin vaikutuskohta teho Diureetti Kohdeolekyyli Vaikutuskohta I II III IV Furoseidi Na +,K +,2Cl - -kotransportteri Buetanidi + +++ ++ Tiatsidit ja Na +,Cl - -kotransportteri tiatsidijohdokset + +++ Spironolaktoni Aldosteronireseptori Ailoridi Na + -ionikanava Triatreeni +++ Kuva 35-1. Eräiden diureettien vaikutuskohdat nefronissa (+++ = tärkein vaikutuskohta, ++ = osittainen vaikutuskohta, + = ahdollinen vaikutuskohta). 559
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet antihypertensiivinen vaikutus Eri johdosten lipidiliukoisuus vaihtelee suuresti. Yleensä rasvaliukoisuuden lisääntyessä tiatsidien kyky tunkeutua solunsisäisiin rakenteisiin voiistuu. Tiatsidien teho eli saavutettu aksiidiureesi on kuitenkin lähes saa. Yleensä tiatsididiureetit enettävät diureettisen tehonsa, jos potilaan unuaistoiinta on selvästi huonontunut. Metolatsonin vaikutus säilyy ileisesti parhaiten. Indoetasiini ja uut voiakkaat prostaglandiinin synteesin estäjät voivat heikentää diureettien vaikutusta. Tiatsidit ovat yös heikkoja hiilihappoanhydraasin estäjiä. Tällä ei liene erkitystä diureettisen vaikutuksen kannalta, utta se selittää virtsan ph:n lievän nousun. Tiatsididiureeteilla on selvä verenpainetta alentava vaikutus, ja lisäksi ne tehostavat huoattavasti onien uiden verenpainelääkkeiden vaikutusta (ks. luku 36). Verisuonten seinään ionipitoisuuden uutoksilla ja seinään oheneisella lienee osuutta verenpaineen laskuun. Mainittakoon, että keiallisesti tiatsidien ryhään kuuluva diatsoksidi on erittäin tehokas verenpainetta alentava aine; silti se ei vaikuta lainkaan diureettisesti. Tiatsididiureettien haittavaikutukset hypokaleia uut neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöt Tärkein tiatsididiureettien sivuvaikutus on hypokaleia. Se voi johtaa vaarallisiin lääkeaineiden yhteisvaikutuksiin. Tiatsidit voivat aiheuttaa yös uita neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöitä,. hyponatreiaa, hypoagneseiaa, hypokloreeista alkaloosia ja (sic!) hyperkalseiaa. Liiallinen diureesi voi aiheuttaa kuivuista ja hypotoniaa etenkin vanhuksille. Monet näistä sivuvaikutuksista voidaan välttää annosta pienentäällä. Diureettien aiheuttaa ekstrasellulaarinesteen äärän pieneneinen aktivoi eliistössä reniini-angiotensiini-aldosteroni (RAA) -järjestelää, ja tää pyrkii heikentäään diureettien vaikutusta. Taulukko 35-1. Diureettien vaikutus ionien erittyiseen. Na + Maksiaalinen K + Ca 2+ Mg 2+ Cl - - HCO 3 reabsorption esto (%) Tiatsidijohdokset + 5 10 + + + + Loop-diureetit + 20 30 + + + + ± Kaliuia retentoivat diureetit + 2 ± (±) +(±) + Asetatsoliaidi + 4 + + ± + + lisääntyy vähenee ± ei vaikutusta 560
35. Diureetit Kuva 35-2. Eräiden diureettien annosvaikutuskäyrät. Tiatsididiureetit aiheuttavat virtsahapon kertyistä eliistöön, ikä johtuu niiden uraatin eritystä vähentävästä vaikutuksesta. Kliinisesti tää johtaa lisääntyneeseen kihtitaipuukseen. Tiatsideilla on yös heikko diabetogeeninen vaikutus, toisin sanoen ne voivat joskus aiheuttaa sokeritautia tai pahentaa jo oleassa olevaa sokeritautia. Kuitenkaan niiden käyttö ei ole diabetespotilaillekaan vastaaiheista, utta se edellyttää asianukaisia kontrollitutkiuksia. Tiatsidityyppiset diureetit saattavat suurentaa yös veren triglyseridi- ja kolesterolipitoisuutta. Teoriassa tällä saattaisi olla epäedullinen aterogeeninen vaikutus verisuoniin. Nykyisin suositeltujen pienten diureettiannosten vaikutukset sokeri- ja rasva-aineenvaihduntaan ovat yleensä hyvin vähäiset tai oleattoat. Diureettien aiheuttaa äkillinen heokonsentraatio voi lisätä veritulppien riskiä. Tiatsidit saattavat aiheuttaa yös trobosytopeniaa (iunologisella ekanisilla) ja lisääntynyttä verenvuototaipuusta. Trobosytopeniaa on havaittu yös vastasyntyneillä, joiden äidit ovat käyttäneet raskauden aikana tiatsideja. Agranulosytoosia ja ihoreaktioita on joskus ilennyt tiatsidien käytön yhteydessä. Koska tiatsidit ovat keiallisesti sukua sulfonaideille, on oleassa edellytykset ristiallergiaan keoterapia-aineina käytettyjen sulfonaidien sekä diabeteslääkkeinä käytettyjen sulfonyyliureoiden kanssa. Harvinaisena sivuvaikutuksena on esiintynyt aksavaurioita, haiatulehdusta ja parotiittia. Potenssihäiriöt ovat yös ahdollisia. Viie vuosina yleinen suuntaus on ollut kohti aikaisepaa pienepiä diureettiannoksia. Näin voidaan välttää onia tiatisididiureettien haittavaikutuksia,. elektrolyyttihäiriöitä. kihti diabetes veriuutokset ja allergia 561
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet Taulukko 35-2. Eräiden tiatsidien ja tiatsidianalogien keskiääräiset vuorokausiannokset ja diureettisen vaikutuksen kesto. Diureetti Annos/vrk Diureettisen vaikutuksen (g) kesto (h) Hydroklooritiatsidi 12,5 25 6 24 Metolatsoni 2,5 5 12 24 Trikoorietiatsidi 1 2 24 48 Indapaidi 2,5 24 Tiatsididiureettien vertailu Valisteita Hydrochlorothiazidu, hydroklooritiatsidi (Hydrex, Hydrex Sei ) Indapaidu, indapaidi (Natrilix ) Metholazonu, etolatsoni (Barolyn ) Tiatsidien ja eräiden lähisukuisten diureettien vertailu on esitetty taulukossa 35-2. Yleensä diureettinen vaikutus alkaa 1 4 tunnin kuluttua tiatsidien ottaisesta ja kestää 6 12 ( 24) tuntia. Diureettisen vaikutuksen kesto riippuu yös annoksesta ja potilaskohtaisista tekijöistä. Annoksen kaksinkertaistainen pidentää yleensä vaikutuksen kestoa yhden puoliintuisajan verran. Koska puoliintuisajat voivat olla pitkiä, annoksen suurentainen saattaa johtaa lääkkeen tarpeettoaan kuuloituiseen ja sivuvaikutuksiin. Toisaalta tiatsidien antihypertensiivinen vaikutus voi säilyä useiden päivien tai viikkojen ajan hoidon lopettaisen jälkeen. Hydroklooritiatsidi on nykyisin ylivoiaisesti eniten käytetty tiatsidi sekä diureettina että verenpainelääkkeenä. Indapaidia käytetään vain verenpainelääkkeenä, utta se on tyypillinen diureetti. Lyhytvaikutteiset suoladiureetit: furoseidi ja buetanidi (loop-diureetit) farakokinetiikka Furoseidi ja buetanidi ovat keiallisesti sulfonaidien johdoksia. Ne ovat erittäin tehokkaita suoladiureetteja. Pääasiallisen vaikutuskohtansa Henlen lingon ukaan niitä kutsutaan usein loopdiureeteiksi. Furoseidi on ensin käyttöön tulleena eneän käytössä, vaikka sen ieytyinen ruoansulatuskanavasta on elko epätäydellistä. Rasvaliukoisepi buetanidi ieytyy täydellisesti ja vaikuttaa painoyksikköä kohden laskettuna n. 40 kertaa voiakkaain kuin furoseidi. Kuitenkin niiden aksiaalinen diureettinen vaikutus on yhtä suuri. Furoseidi ja buetanidi sitoutuvat runsaasti (yli 90 %) plasan albuiiniin ja niiden puoliintuisaika on lyhyt (2 3 tuntia) potilaalla, jonka unuaistoiinta on noraali, utta se pitenee jopa kolinkertaiseksi vaikeassa unuaisten vajaatoiinnassa. Moleat aineet erittyvät osittain uuttuattoina virtsaan, osittain etaboloituvat aksassa. Furoseidista syntyy epoksidietaboliittia. Eläinkokeissa suuret furoseidiannokset aiheuttavat aksanekroosia parasetaolin tavoin. 562
35. Diureetit Loop-diureetit ovat selvästi tehokkaapia kuin tiatsidit, ja niiden annos-vaikutuskäyrät poikkeavat tiatsidien kuvaajista (kuva 35-2). Tällä on erkitystä erityisesti hoidettaessa unuaisten vajaatoiintapotilaita, joilla tiatsidit enettävät herkästi tehonsa loopdiureettien vaikuttaessa vielä diureettisesti. Tiatsidien vaikutukselle tulee herkein katto vastaan. Loop-diureetit voivat estää jopa 20 30 % natriukloridin takaisinieytyisestä unuaistiehyessä, tiatsideilla estovaikutus on suuriillaan 5 10 % (taulukko 35-1). Loop-diureettien tärkein vaikutuskohta unuaisissa on Henlen lingon nouseva osa, utta ne vaikuttavat jossain äärin uuallakin nefronin alueella (kuva 35-1). Henlen lingon alueella furoseidi ja buetanidi estävät Na +, K + -2Cl - -kuljetusproteiinin toiintaa. Diureettinen vaikutus alkaa uutaassa inuutissa laskioon annetun ruiskeen jälkeen. Kun loop-diureettia annetaan suun kautta, diureesi alkaa 30 60 inuutin kuluessa ja kestää 4 6 tuntia. Tuona aikana erittyy keskiäärin 1 2 litraa virtsaa furoseidin (40 g) tai buetanidin (1 g) kerta-annoksen jälkeen, utta diureettinen vaste riippuu. unuaisten tilasta ja eliistössä ahdollisesti olevasta nesteyliäärästä. Loop-diureetit ovat erityisen käyttökelpoisia tiloissa, joissa tarvitaan nopeaa ja tehokasta diureettista vaikutusta. Niitä käytetäänkin. keuhkopöhön, hypertensiivisten kriisien ja yrkytysten hoitoon. Näiden diureettien etuna on hyvä teho yös unuaisten vajaatoiintaa sairastavilla, joilla tiatsidit ovat usein tehottoia. Furoseidin ja buetanidin annosta voidaan tarvittaessa lisätä 10 20- kertaiseksi noraalista. Tällöin saadaan yleensä yös unuaisten vajaatoiintaa sairastavalle potilaalle aikaan tehokas diureesi. Kohonneen verenpaineen hoidossa tulee tasaisein vaikuttavat tiatsidit asettaa loop-diureettien edelle, ellei potilaalla ole unuaisten vajaatoiintaa. Loop-diureetit lisäävät yös kalsiuin erittyistä virtsaan ja eroavat vaikutuksiltaan tässä suhteessa tiatsideista. Koska furoseidi ja buetanidi ovat erittäin tehokkaita, niiden varoattoasta käytöstä saattaa seurata liiallinen diureesi, potilaan kuivuinen ja verenkiertokollapsi. Hypokaleia on tärkeä sivuvaikutus, utta yös uita neste- ja elektrolyyttitasapainon häiriöitä voi kehittyä. Lievän diabetogeenisuuden ja virtsahappoa retentoivan vaikutuksen suhteen voitaneen tään ryhän aineet rinnastaa tiatsideihin. Ototoksisia sivuvaikutuksia ja jopa pysyvää kuuroutta on todettu erityisesti unuaisten vajaatoiintaa sairastavilla käytettäessä suuria annoksia. Buetanidia käytettäessä kuulovaurioiden riski on vähäisepi. Loop-diureetit lisäävät kefalosporiinien ja ainoglykosidien unuaistoksisuutta. vaikutustapa yös unuaisten vajaatoiinnassa teho vaikutuskohta nopea, lyhytkestoinen vaikutus käyttöaiheet ei ensisijaisia verenpainetaudissa sivuvaikutukset neste- ja elektrolyyttihäiriöt aineenvaihduntahäiriöt ototoksisuus uut 563
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet Kaliuia säästävät (retentoivat) diureetit Spironolaktoni Spironolaktoni on rakenteeltaan aldosteronin kaltainen steroidi, ja se vaikuttaa aldosteronin kilpailevana antagonistina. Aldosteronin eritys on lisääntynyt onissa turvotustiloissa (. aksakirroosissa ja usein sydäen vajaatoiinnassa), ja tää johtaa natriuin kertyiseen ja lisääntyneeseen kaliuin erittyiseen. Aldosteroni lisää distaalisen tubuluksen loppuosassa ja kokoojaputkien alueella natriuin reabsorptiota ja aktivoi Na +,K + -ATPaasin. Estäessään aldosteronin vaikutusta spironolaktoni vähentää kaliuin erittyistä ja lisää natriuin ja veden erittyistä. Ainoana lääkkeenä käytettäessä spironolaktoni on suhteellisen heikko diureetti. Kuitenkin annettuna yhdessä esi. tiatsidien kanssa alkaa tehokas diureesi yleensä 2 4 vuorokauden kuluessa. Tiatsidit lisäävät onesti sekundaarisesti aldosteronin eritystä, ikä heikentää niiden vaikutusta. Tärkein vasta-aihe spironolaktonin käytölle on hyperkaleia. Munuaisten vajaatoiintaa sairastavia hoidettaessa on noudatettava erityistä varovaisuutta. Spironolaktoni on yös heikko entsyyiinduktori. Lisäksi se aiheuttaa iehelle usein feinisoituista,. rintojen kasvua ja kivesatrofiaa. Joskus saattaa esiintyä uneliaisuutta ja uita keskusherosto-oireita. Kaliukanrenoaatti on spironolaktonin vesiliukoinen johdos, jota käytetään parenteraalisesti tarvittaessa nopeaa vaikutusta. Spironolaktonin ja kaliukanrenoaatin aktiivinen etaboliitti on kanrenoni, jonka puoliintuisaika on noraalisti noin 12 24 tuntia, utta se pitenee sydäen vajaatoiintapotilailla ja varsinkin aksakirroosissa. Triatereeni ja ailoridi Valisteita Furoseidu, furoseidi (Furesis, Furoin, Lasix, Vesix ) Buetanidu, buetanidi (Burinex ) Spironolactonu, spironolaktoni (Aldactone, Spiresis, Spirix ) Kalii canrenoas, kaliukanrenoaatti (Soldactone ) Triaterenu, triatereeni Ailoridu, ailoridi (Medaor ) Yhdistelävalisteita: ailoridi + hydroklooritiatsidi useilla eri kauppaniillä (. Aitrid, Diurex, Moduretic, Diurain ); furoseidi + triatereeni (Furesis cop ); triatereeni + trikloorietiatsidi (Uretren cop ) Triatereeni ja ailoridi ovat pteridiinin johdoksia (eivät steroideja). Ne vaikuttavat suoraan distaalisten unuaistiehyiden soluihin ja estävät natriuin reabsorptiota sekä kaliu- ja natriuionien vaihduntaa. Niiden estovaikutus kohdistuu unuaisten distaalitubulusten ja kokoojaputkien alueella oleviin epiteliaalisiin Na + -kanaviin. Triatereeni ja ailoridi eivät ole aldosteronin antagonisteja eikä niiden vaikutus ole riippuvainen aldosteronista kuten spironolaktonin. Niiden vaikutus säilyy adrenalektooiduissa eläiissä sekä potilaissa, jotka sairastavat lisäunuaisen vajaatoiintaa. Triatereenin ja ailoridin natriureettinen vaikutus on heikohko, utta ne vähentävät tehokkaasti kaliuin erittyistä. Tään vuoksi niitä käytetään yleensä vain yhdessä uiden suoladiureettien kanssa estäään viieksi ainittujen aiheuttaaa hypokaleiaa. Triatereenin vaikutus kestää noin kyenen tuntia, ailoridin vaikutus va- 564
35. Diureetit jaan vuorokauden. Vasta-aihe näiden lääkkeiden käytölle on hyperkaleia, joka on yös ahdollinen sivuvaikutus. Lisäksi saattaa esiintyä päänsärkyä, ruoansulatuskanavan oireita ja ihottuaa. Triatereeni voi pienentää seeruin folaattipitoisuutta ja aiheuttaa näin egaloblastista aneiaa. Hyperkaleia on ylivoiaisesti tärkein kaliuia säästävien diureettien sivuvaikutuksista. Erityisen varovainen tulee olla unuaisten vajaatoiintaa sairastavien hoidossa. Hyperkaleia johtaa herkästi kuoleaan. varo hyperkaleiaa! Muita diureetteja Hiilihappoanhydraasin estäjät Hiilihappoanhydraasia on runsaasti. punasoluissa, ahan liakalvossa, haiassa ja unuaiskorteksissa. Aikoinaan sulfaniiliaidin todettiin aiheuttavan asidoosia, pienentävän plasan hiilidioksidipitoisuutta, nostavan virtsan ph:ta sekä lisäävän veden, natriuin ja kaliuin erittyistä virtsaan. Sulfaniiliaidin rakennetta edelleen kehittäällä on saatu tehokkaapia hiilihappoanhydraasin estäjiä, joille kaikille on yhteisenä vapaa SO 2 NH 2 -ryhä. Asetatsoliaidi ja dortsoliaidi ovat käytössä Suoessa. asetatsoliaidi dortsoliaidi Hiilihappoanhydraasi (karboanhydraasi) katalysoi proksiaali- ja distaalitubuluksen soluissa reaktiota CO 2 + H 2 O g H 2 CO 3, ja uodostunut hiilihappo dissosioituu nopeasti vety- ja bikarbonaatti-ioneiksi. Vetyionit poistuvat soluista vaihtualla tubulusvirtsan natriuiin. Tubulusvirtsassa vetyioni uodostaa bikarbonaatti-ionien kanssa hiilihappoa, jonka spontaanisti hajotessa syntyvä CO 2 diffundoituu soluun, ja edellä ainittu reaktio jatkuu. Asetatsoliaidin vaikutuksesta karboanhydraasin toiinta estyy ja vetyionien uodostus vähenee. Vetyionien aseesta voi tällöin solunsisäinen kaliu osittain vaihtua tubuluksissa olevan natriuin kanssa. Kuitenkin natriuin takaisinieytyinen vähenee, ja kun sitä jää virtsaan, se sitoo bikarbonaattiioneja ja vettä. Näin virtsa tulee alkaliseksi, ja potilaalle kehittyy etabolinen asidoosi H + :n retention ja bikarbonaatin lisääntyneen erittyisen vuoksi. Koska hiilihappoanhydraasia on runsaasti kehon eri kudoksissa, tään entsyyin estovaikutus kohdistuu useihin kudoksiin. Asetatsoliaidin vaikutuksesta natriu-, kaliu- ja bikarbonaatti-ionien erittyinen virtsaan lisääntyy, utta aoniuionin ja vapaa hapon eritys vähenee. Terapeuttiset annokset asetatsoliaidia eivät vaikuta siinä äärin punasolujen hiilihappoanhydraasiin, että hiilidioksidin kuljetus veressä häiriintyisi. Myöskään ahan suolahaponeritys ei erkittävästi uutu. Glaukooa on hiilihappoanhydraasin estäjien tärkein käyttöaihe. Silänsisäinen neste sisältää runsaasti bikarbonaattia, ja. asetatsoliaidin silänpainetta alentava vaikutus saattaa perustua bikarbonaatin erittyisen uutoksiin. Asetatsoliaidi voi estää epilepsiapotilaan kouristuksia. Tää saattaa olla seuraus systeeisestä asidoosista, jonka tiedetään vähentävän kouristusalttiutta. Vaikka hiilihappoanhydraasin estäjät kehitettiinkin alun perin diureeteiksi, on vaikutusekanisi käyttö 565
Hengityseliistöön, verenkiertoon, ruoansulatuskanavaan ja aineenvaihduntaan vaikuttavat lääkeaineet niiden käyttö tähän tarkoitukseen erittäin vähäistä. Asetatsoliaidia on käytetty yös vuoristosairauden estossa ja oireiden hoidossa. kinetiikka Asetatsoliaidi ieytyy hyvin ruoansulatuskanavasta. Asetatsoliaidin puoliintuisaika on noin 4 tuntia, ja aine erittyy virtsaan suurelta osin uuttuattoana. Vaikutus kestää 6 10 tuntia ja on suuriillaan parin tunnin kuluttua lääkkeen ottaisesta. Dortsoliaidia käytetään silätippoina glaukooan hoitoon. Se ieytyy kuitenkin verenkiertoon, joten sillä voi olla vaikutuksia yös uualle eliistöön. sivuvaikutukset Asetatsoliaidin sivuvaikutuksena voi kehittyä hypokaleia, joskus väsyystä ja sekavuutta. Lisääntynyt kalsiuin erittyinen lisää kalkkipitoisten unuaiskivien riskiä. Vakavat veriuutokset ovat ahdollisia. Virtsa uuttuu alkaliseksi, ja etabolisen asidoosin ahdollisuus kasvaa. Rakenneanalogiasta johtuva ristiallergia sulfonaidien kanssa on ahdollista. Osoottiset diureetit annitoli Valisteita Mannitolu, annitoli (Mannitol ) Acetazolaidu, asetatsoliaidi (Diaox, Ödein ) Dortsolaidu, dortsolaidi (Trusopt ) Mannitoli erittyy gloerulusten kautta priaarivirtsaan, utta ei reabsorboidu unuaistiehyistä. Näin ollen se saa aikaan tiehyissä osoottisen iuvaikutuksen ja estää veden reabsorboituista. Tää johtaa vesidiureesiin, ja saalla natriukloridin erittyinen hiean lisääntyy. Mannitoli tulee antaa laskioon. Mannitolin vaikutus alkaa uutaassa inuutissa. Mannitoli lisää diureesia yleensä sellaisissakin tiloissa, joissa oliguria johtuu kuivuisen tai tilapäisen verenkiertohäiriön aiheuttaasta gloerulussuodoksen väheneisestä. Osoottisten diureettien varoaton käyttö saattaa rasittaa vaarallisesti verenkiertoeliistöä, ellei diureesi lähdekään noraalisti käyntiin. Periaatteessa yös glukoosi suurina annoksina aiheuttaa osoottisen diureesin. Tää selittää. diabetespotilaiden polyurian. Mannitoli-infuusioita on käytetty. aivoedeeassa ja yrkytysten hoidossa nopean diureesin aikaansaaiseksi. Pertti J. Neuvonen 566