MITÄ KEUHKOLÄÄKÄRIN PITÄISI TIETÄÄ NIVELREUMAN JA VASKULIITTIEN NYKYHOIDOSTA? Oili Kaipiainen-Seppänen, dosentti, ylilääkäri, KYS, 20.03.2015
Diagnoosijakauma tuoreilla artriittipotilailla (%) Nivelreuma 13 Selkärankareuma 2 Psoriaasiartriitti 55 7 3 8 4 5 3 Reaktiivinen artriitti Muu spondylartriitti Sidekudostauti Virusartriitti Kideartriitti Epäspesifinen artriitti
Nivelreuman luokittelukriteerit- ACR 1987 Aamujäykkyys vähintään 1 t vähintään 6 vk 3 nivelalueen artriitti vähintään 6 vk Käden nivelen artriitti vähintään 6 vk Symmetrinen artriitti vähintään 6 vk Reumakyhmy Seerumin reumatekijä Röntgenologiset muutokset käden ja tai jalkaterien röntgenkuvassa Arnett FC et al. Arthritis Rheum 1988;31:315-24
Diagnoosi ja pisteytys- ACR/Eular 2010 1 turvonnutta niveltä 1.Jos löytyy tavallisissa röntgenkuvissa tyypillinen reumaeroosio, tauti on nivelreuma. 2.Muuten pisteytys alla mainituin perustein. Jos pisteet 6, tauti on nivelreuma NIVELTULEHDUS (0-5) 1 keskisuuri-iso nivel 0 2-10 keskisuurta-isoa niveltä 1 1-3 pientä niveltä 2 4-10 pienta niveltä 3 >10 niveltä (vähintään yksi pieni) 5 SEROLOGIA (0-3) Ei RF eikä ACPA positiivinen 0 Ainakin yksi testi matala positiivinen 2 Ainakin yksi testi korkea positiiivinen 3 NIVELTULEHDUKSEN KESTO (0-1) <6 viikkoa 0 6 viikkoa 1 AKUUTIN FAASIN REAKTANTIT (0-1) CRP ja lasko normaalit 0 Poikkeava CRP tai poikkeava lasko 1 Aletaha D et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1580-1588
RF ja CCP-vasta-aineet ennen nivelreuman puhkeamista 79 potilasta; Nielen M et al. Arthritis Rheum 2004;50:380-6
Nivelreuma Laukaisija tuntematon Tupakointi riskitekijä Endo-/eksogeeniset tekijät Poikkeava immuunivaste alttiissa yksilössä Perimä selittää 20-30 %, joissakin arvioissa hereditabiliteetin osuudeksi on saatu jopa 60 %. Tärkein geneettinen ominaisuus kromosomi 6:n HLAkudosantigeenit: DR4, DR1, erityisesti HLA-DRB1 geenin alleelit 0401, 0404 ja 0408 Nivelkalvo (synovia) on kohde-elin
Hoidon mittarit Subjektiiviset - Objektiiviset Aamujäykkyys Arat nivelet Toimintakyky HAQ (0-3) Potilaan yleisarvio ja arvio kivusta (0-10) Lääkärin arvio yleistilasta (0-10) Turvonneet nivelet Puristusvoima? Tulehdusparametrit: La, CRP Nivelten radiologiset muutokset Työkyky? Komplikaatioiden hoitotarve Kuolleisuus
Varhaisen nivelreuman ennustetekijöitä Potilaat: 1987ACR kriteerit Tulos: radiologinen nivelten tuho IgM RF Geneettiset tekijät (SE, double positive) Korkea tulehdus aktiivisuus Korkea CRP/La Luusyöpymät diagnoosivaiheessa Sitrulliinivasta-aineet HOITO
Vastemittarit - ACR 20, 50, 70 % kuvaa muutosta Paraneminen aroissa nivelissä (68) Paraneminen turvonneissa nivelissä (66) Paraneminen 3/5 tekijästä: Potilaan arvio kivusta (10 cm VAS) Potilaan arvio yleisvoinnista (10 cm VAS) Lääkärin arvio yleistilanteesta (10 cm VAS) Potilaan täyttämä toimintakykyarvio (HAQ) Akuutin vaiheen tulehduslaboratoriolöydökset (La tai CRP)
DAS Enter clinical data to calculate the Disease Activity Score DAS28 Calculator v1.1-beta for the DAS28 with 4 variables by Alfons & Michiel Clinical variable Value tender joint count (0-28) 0 swollen joint count (0-28) 0 DAS28 ##### ESR (mm/hr) 0 input is not between 1 and 300 VAS general health patient (mm) 0
Nivelreuman hoito Lääkehoito Fysioterapia Toimintaterapia Kuntoutus: Lääkinnällinen Ammatillinen Kirurginen hoito
Nivelreuman lääkehoito Leflunomidi Natriumaurotiomalaatti Klorokiini Metotreksaatti Kortisoni Sulfasalatsiini Syklofosfamidi Klorambusiili Atsatiopriini D-penisillamiini Siklosporiini Auranofiini Podofyllotoksiini Sulfasalatsiini Metotreksaatti aktiivikäyttöön Inliksimabi Etenersepti Adalimumabi Il-1-reseptorisalpaaja YHDISTELMÄHOIDOT Rituksimabi Abatasepti Tosilitsumabi 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Golimumabi Sertolitsumabi
Muu lääkehoito Kortikosteroidit po ja/tai ia Ca-D-vit Osteoporoosilääkitys Kipulääkitys: NSAID, parasetamoli Lipidit Muu hoito: painon hallinta, lihaskunto
Nivelreuman hoito peruslääkkeillä Metotreksaatti 10-25 mg/ vk, annostelu: po, sc tai im Sulfasalatsiini 1000 mg (yhdistelmissä), muuten 2000-3000 mg/vrk Hydroksiklorokiini 5 mg/kg/vrk Leflunomidi 20 mgx1 yleensä Siklosporiini 3-5 mg/kg Atsatiopriini 2,5-(ad 5 mg)/kg Natriumaurotiomalaatti (Myocrisin), alkuun 50 mg im 1 vk välein, ylläpito 50 mg im 3 vk välein Prednisolon 2,5-7,5 mg/vrk Satunnaisesti Auranofiini 3mgx2(-3) Syklofosfamidi 100-150 mg/vrk Klorambusiili 2-6 mg/vrk Mykofenolaatti 2000-3000 mg/vrk
Similar effects of disease modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: Meta analysis of 70 randomized placebo controlled or drug controlled studies, including 112 comparisons Graudal N, Jürgens G, Arthritis Rheum 2010; 62:2852 63 Arthritis & Rheumatism Volume 62, Issue 10, pages 2852-2863, 17 JUN 2010 DOI: 10.1002/art.27592 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.27592/full#fig1
Similar effects of disease modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: Meta analysis of 70 randomized placebo controlled or drug controlled studies, including 112 comparisons Graudal N, Jürgens G, Arthritis Rheum 2010; 62:2852 63 Arthritis & Rheumatism Volume 62, Issue 10, pages 2852-2863, 17 JUN 2010 DOI: 10.1002/art.27592 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.27592/full#fig3
Similar effects of disease modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: Meta analysis of 70 randomized placebo controlled or drug controlled studies, including 112 comparisons Graudal N, Jürgens G, Arthritis Rheum 2010; 62:2852 63 Arthritis & Rheumatism Volume 62, Issue 10, pages 2852-2863, 17 JUN 2010 DOI: 10.1002/art.27592 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.27592/full#fig2
Hoitovalintoihin vaikuttavat Vasta-aiheet: Yliherkkyydet Raskaus Imetys Oheissairaudet: Maksa Munuaiset Keuhkot Sydän Diabetes Verenpainetauti Sairastetut syövät Muistisairaudet Ikä
Varhaisen hoidon merkitys taudin aktiivisuuden laannuttamisessa Möttönen et al. Arthritis Rheum 2002;4:894-8
Suomalainen yhdistelmähoitotutkimus (Fin- RACo) Rantalaiho et al 2007
Reko 11 v Rantalaiho ym. Arthritis Rheum 2009;60:1222-1231
Radiologiset muutokset Isot nivelet 11 v kombi 13% vs single 28 % Rantalaiho et al. Arthr Res Ther 2010 12:R122 doi:10.1186/ar3060
Nivelreuman hoitoon käytettyjen peruslääkkeiden haittavaikutuksia Ruuansulatuskanavan oireet Ihottumat Keskushermostosivuvaikutukset Verenkuvamuutokset Maksakokeiden nousut Munuaisärsytys Keuhkosivuvaikutukset Verenpaineen nousu Infektiot
Nivelreumapotilaan peruslääkehoidon seurantakokeet aloitettaessa 2 vk välein 2 kk ja sitten 3 kk välein annosnostojen yhteydessä yhdet turvakokeet 2 vk kuluttua pvk, alat yleensä pvk, alat, RR leflunomidi krea, RR siklosporiini pvk, U-prot stixillä Myocrisin, auranofiini pvk, alat, U-solut syklofosfamidi ei säännöllisiä verikokeita hydroksiklorokiini/klorokiini
TNF-salpaajia
Biologiset lääkkeet Lääke Vaikutuskohde annostelu annostelutiheys Etanersepti TNFα, TNFβ 50 mg sc x1/vk Infliksimabi TNFα 3-5 mg/kg iv 0, 2, 6 vk, 8 vk väl Adalimumabi TNFα 40 mg sc x1/2 vk Serolitsumabi TNFα 200 mg sc 400 mg sc x1/2 vk (alku 400mgx3) x1/4 vk Golimumabi TNFα 50 mg sc X1/4 vk Anakinra IL-1 100 mg sc x1/vrk Rituksimabi B-solu 1000 mg iv x1 2 vk välein, uusi sarja yl > 8 kk kul yksittäisiä infuusioita Abatasepti T-solu 500-1000 mg iv 125 mg sc Tosilitsumabi IL-6 8mg/kg iv 162 mg sc 0, 2, 4 vk, 4 vk välein X1/vk 4 vk välein X1/vk
TNF antagonistien käytön vasta-aiheet I oaktiivinen infektio (jos ei samanaikaista hoitoa, tbc), g-i-kanavan abskessit okorkea infektioriski sairastettu tuberkuloosi septinen artriitti < 12 kk poistamattoman tekonivelen tulehdus jatkuva virtsakatetrin käyttö o Opportunisti-infektio 2 kk sisällä herpes, VZV, CMV, mykobakteeri- ja PCC-infektio eläviä heikennettyjä mikrobeja sisältävät rokotteet (tauko 3 kk ennen tai jälkeen infliksimabihoidon)
TNF antagonistien käytön vasta-aiheet II osuolistotukos omaligniteetti (paitsi basalioma tai yli 5- (10) v aikaisemmin hoidettu) oms-tauti tai optikusneuriitti osydämen vajaatoiminta NYHA III-IV okimeerisissä valmisteissa aiempi allerginen reaktio hiiriperäiselle tuotteelle oraskaus ja imetys (hyöty/haittaharkinta)
ACR-remissiot yksittäis- ja yhdistelmähoidoissa tehostettu yksittäishoito vs tavanomainen
DAS- tai DAS28-remissiot
Biologisten lääkkeiden remissio (DAS28) 1 (0,5) vuoden hoidossa metotreksaattiin liitettynä ja ilman (Samurai:TOS-DMARDs) 60 50 40 30 20 10 combi single 0
Radiologiset muutokset lähtöarvoista 1 vuoden aikana 448 398 348 298 Sharp-van der Heijde 248 198 148 combi single 98 48-2 Comet Premier Aspire Samurai Gobefore Westhoven
Similar effects of disease modifying antirheumatic drugs, glucocorticoids, and biologic agents on radiographic progression in rheumatoid arthritis: Meta analysis of 70 randomized placebo controlled or drug controlled studies, including 112 comparisons Graudal N, Jürgens G, Arthritis Rheum 2010; 62:2852 63 Arthritis & Rheumatism Volume 62, Issue 10, pages 2852-2863, 17 JUN 2010 DOI: 10.1002/art.27592 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.27592/full#fig4
Turvallisuus oreaktiot vieraaseen valkuaisaineeseen oinfektiot oautoimmuuni-ilmiöt osydämen vajaatoiminta omaligniteetit
Eroja biologisten lääkkeiden turvallisuudessa Lääke Anti IL-1 Anti-CD 80/86 TNFsalpaajat Anti- CD20 Anti IL-6 Infektio + + + + + Vakavat + + + + + Opportunistiset + +?? + Maligniteetit Iho Iho Iho? - Lymfooma??? - - Iho/infuusioreaktiot + + + + + Turvallisuus raskauden aikana????? Sydämen vajaatoiminta? Tul väh, väh kuolemia? - - - - Maksatoksisuus + - - - Ents nous Käyttö hepat C +???? Demyelinisaatio + - - - - Muuta PML Lipidit Neutropenia Yhdistelmä biol lääkkeiden kanssa - - -? -
Latentin tuberkuloosin seulonta o Korkeaan riskiryhmään kuuluvat o Ennen v 1950 syntyneet o Endeemiseltä alueelta saapuneet maahanmuuttajat o Perheet, joissa on hoidettu avotuberkuloosia o Työssä altistuneet o Päihdeongelmaiset/syrjäytyneet
Latentin tuberkuloosin aktivoituminen o Tuberkuloosin reaktivaation riskiä lisäävät TNF-α-salpaajat, anakinra, abatasepti, tosilitsumabi Solunsalpaajat Glukokortikoidit o Jos todetaan latentti tbc, se hoidetaan, jos aloitetaan TNF-α-salpaaja, anakinra, abatasepti tai tosilitsumabi o Ei hoideta, jos aloitetaan rituksimabi
Ihoreaktiot Ihottumat SLE Vaskuliitit Palmoplantaarinen pustuloosi
Biologisten lääkkeiden immunogeenisuus vieraita valkuaisaineita vasta-aineita voi muodostua, infliximabi ad 30 % pitoisuus vähenee, teho katoaa Adalimumabi: S-Adalimu, S-AdaliAb Etanersepti: S-Etane,S-EtaneAb Golimumabi: S-Golim,S-GolimAb Infliksimabi: S-Infliks, S-InfliAb Sertolitsumabi: S-Serto, S -SertoAb indikaatiot: annoksen tai annosteluvälin muutosharkinnan tai lääkevaihtopäätöksen tueksi. Lääkevasta-ainemääritykset:TNF-alfa-salpaajahoidon vaihtotarpeen arvioimiseksi epäiltäessä tehon vähenemistä. Hoitopäätösten tueksi merkittävien TNF-alfa -salpaushoidon sivuvaikutusten jälkeen.
Percentages of patients according to the original patient groups, randomised to receive either initial infliximab (FIN-RACo+INFL) or initial placebo infusions (FIN-RACo+PLA) in addition to a combination of three DMARDs and small-dose prednisolone, in (A) strict ACR remission, and in (B) disease activity score 28 (DAS28) remission between 2 5 years. Rantalaiho V et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1954-1961 2014 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
(A) The cumulative percentage of increase in the total Sharp/van der Heijde scores (SHS) from baseline to 5 years, (B) the mean (SD) increase in the total SHS from baseline to 2 years and 5 years, and (C) the percentage (95% CI) of erosive patients in the original patient groups, randomized to receive either initial infliximab (FIN-RACo+INFL) or initial placebo infusions (FIN-RACo+PLA) in addition to a combination of three DMARDs and small-dose prednisolone. Vappu Rantalaiho et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1954-1961 2014 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism
Nivelreuman alkuhoito KYS-piirissä (ellei vasta-aiheita) Hydroksiklorokiini 5 mg/kg/vrk, mutta ei yli 300mg/vrk annostelua Sulfasalatsiini 500 mg 1x2 1 viikko, sitten 2+1 1 viikko, sitten 2x2 Metotreksaatti 10 mg/vk 2 viikkoa, sitten 20 mg/vk p.o. Prednisoloni 5 mgx1 Lisäksi käytetään metotreksaattia saavilla foolihappoa 5 mg/vk ja kaikilla prednisolonia saavilla kalsium 500 mg+ D3-vit 400 IU 1x2 -annostelua oheishoitona. Jos potilaalla on vastaanotolla tulehtuneita niveliä, niitä hoidetaan kortisonipistoksin. Ensimmäisen vuoden aikana sulfasalatsiini-annos voidaan nostaa 3x2:ksi ja metotreksaatti 25 mg/vk ja muuttaa viimemainitun annostelumuoto ihonalaiseksi tai lihaksen sisäiseksi injektioksi.
Mitä puuttuu? Pysyvä remissio lääkkein Pysyvä remissio lääkkeittä Taudin puhkeamisen ehkäisy lääkkein: RF+ MTX, RF-? kokonaan
Vaskuliitit 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides Arthritis & Rheumatism Volume 65, Issue 1, pages 1-11, 27 DEC 2012 DOI: 10.1002/art.37715 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.37715/full#fig1
2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides Arthritis & Rheumatism Volume 65, Issue 1, pages 1-11, 27 DEC 2012 DOI: 10.1002/art.37715 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.37715/full#fig2
Tyypillisiä vaskuliittien aiheuttamia yleis-, elin- ja kudosmuutoksia YLEISOIREET: Kuume, laihtuminen, ruokahaluttomuus, väsymys IHO: Palpoitava purppura, vaskuliittinen urtikaria, ihonalaiset kyhmyt, vaskuliittiset haavaumat ja kuolio, livedo reticularis LIMAKALVOT: Suun ja genitaalien aftat, nenäverenvuoto, nenän karstaisuus TUKI- JA LIIKUNTAELIMET: Artralgia, myalgia, artriitti, myosiitti HERMOSTO: Päänsärky, mononeuritis multiplex, polyneuropatia, aivohermohalvaus,selkäytimen vauriot, aivohalvaus KORVAT: Seröösi välikorvantulehdus, konduktiivinen kuulon menetys SILMÄT: Sidekalvon verenvuoto, skleriitti, uveiitti, keratiitti, proptoosi, silmälihasten halvaus ja kaksoiskuvat, amaurosis fugax, silmänpohjan vuodot ja eksudaatit, sokeutuminen KARDIOVASKULAARISET: Systoliset suhinat, pulssi- ja paine-erot, sydäninfarkti, perikardiittikipu ja hankausääni, rytmihäiriöt ja sydämen vajaatoiminta varsinkin nuorella potilaalla, jolta puuttuvat tavanomaiset riskitekijät HENGITYSELIMET: Nenän sivuontelotulehdus, nenän tukkoisuus, satulanenä, henkitorven ahtauma, veriyskä, muuttuvat keuhkoinfiltraatit VATSA: Vatsakivut, meleena, perforaatiot, pankreatiitti MUNUAISET: Glomerulonefriitti, sekundaarinen korkea ja vaikeahoitoinen verenpaine Pettersson T, Konttinen Y. Suomen Lääkäril 2005;17:1947-1959
Sekundaariset vaskuliitit INFEKTIOT: Hepatiitti C, Hepatiitti B, HIV, Parvovirus B19, Meningokokki-infektioon liittyvä septikemia, Streptokokkiinfektioon liittyvä septikemia Gonokokki-infektioon liittyvä septikemia LÄÄKEAINEET: Allopurinoli, fenytoiini, isotretinoiini, metotreksaatti, tulehduskipulääkkeet, antibiootit, diureetit ROKOTUKSET: Pneumokokkirokotus, influenssarokotus, hepatiitti B-rokotus RUOKA-AINEET: Ruoka-aineet, ruoan lisäaineet SIDEKUDOSSAIRAUDET: Nivelreuma, SLE, Sjögrenin oireyhtymä, dermato/polymyosiitti TULEHDUKSELLISET SUOLISTOSAIRAUDET: Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus MALIGNITEETIT: Lymfoproliferatiiviset taudit, myeloproliferatiiviset taudit, keuhkosyöpä
Valevaskuliitit Infektio: Endokardiitti, sepsis, syfilis, borrelioosi, virushepatiitti, miliaarituberkuloosi Syöpä: Lymfooma, karsinomatoosi, hypernefrooma Hyytymishäiriö: Fosfolipidivasta-aineoireyhtymä, tromboottinen mikroangiopatia, DIK Muut: Goodpasturen oireyhtymä, sydämen myksooma, ateroskleroosi, kolesteroliembolisaatio, feokromosytooma, Bürgerin tauti, sarkoidoosi, fibromuskulaarinen dysplasia
Vaskuliittiepäilyyn liittyviä laboratoriokokeita ja -löydöksiä Lasko ja CRP Täydellinen verenkuva: anemia, leukosytoosi, eosinofilia, trombosytoosi Nenän sivuontelojen röntgenkuva Thoraxkuva Keskivirtsanäyte ANCA:t Suurin osa kokeista kliinisen kuvan perusteella Pyritään osoittamaan laukaiseva tai ylläpitävä tekijä sekundaarisessa vaskuliitissa sekä sulkemaan pois valevaskuliitti
Neutrofiilin sytoplasmaattiset autovasta-aineet (ANCA) akuuttien vaskuliittien diagnostiikassa Immunofluoresenssitutkimus (IF) c-anca:n ja p-anca:n määrittämiseksi on seulontamenetelmä Positiivinen ANCA on varmistettava ELISA:lla mahdollisten proteinaasi 3- (PR3) ja myeloperoksidaasi- (MPO) vasta-aineiden osoittamiseksi c-anca/pr3 erityisesti granulomatoottisessa polyangiitissa (90%), mutta myös mikroskooppisessa polyangiitissa ja Churg-Straussin oireyhtymässä Yleensä myös histologinen varmistus p-anca/mpo mikroskooppisessa polyangiitissa (90%), eosinofiilisessa granulomattoottisessa polyangiitissa (40%) panca ilman positiivista PR3- tai MPO- ELISA-tulosta on epäspesifinen löydös, mm. infektioissa ja autoimmuunitaudeissa. Negatiivinen ANCA ei sulje pois vaskuliittia Jatkuvasti koholla oleva ANCA liittyy taudin uusiutumisvaaraan. Taudin seurannassa käytetään IF- tai ELISA-määritystä sen mukaan, mikä oli positiivinen taudin diagnosointihetkellä
ANCA-vaskuliittien ilmaantuvuus Granulomatootttinen polyangiitti 8-10/milj./vuosi Jouko Takalan väitöskirja 2011 Ilmaantuvuus 9.3/milj Mikroskooppinen polyangiitti Eosinofiilinen granulomatoottinen polyangiitti 4-10/milj./vuosi 3-4/milj./vuosi
Taudinkuva granulomatoottisessa polyangiitissa-suomi
ANCA-vaskuliittien taudinkulusta Granulomatoottisen polyangiitin luonnollinen kulku: 80 %:n mortaliteetti 1 vuoden kohdalla Remissio saavutetaan standardihoidolla 90 94%:lla tapauksista 6 kuukauden sisällä 20%:lle kehittyy dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta Granulomatoottosessa polyangiitissa relapseja 50% 5 vuoden kohdalla
Ennuste granulomatoottisessa polyangiitissa - Suomi
ANCA-vaskuliittien remission induktiotutkimukset- vaihtoehdot syklofosfamidille CYC-MTX (NORAM) CYC- RITUKSIMABI (RAVE) CYC- RITUKSIMABI (RITUVAS)
Remission induktio CYC -MTX NORAM: 95 potilaan (89 WG, 6 MPA) 12 kuukauden hoito, seuranta ad 18 kk Glukokortikoidi ja oraalinen syklofosfamidi 2 mg/kg/vrk tai glukokortikoidi ja oraalinen metotreksaatti 15 mg/viikko (myöhemmin ad 20-25 mg/viikko) Remission induktio: MTX-ryhmä 89,8 %, CYC-ryhmä 93,5 % Remission induktio kesti kauemmin MTX:lla ja relapseja oli enemmän MTX-ryhmässä 43 Jatkoseuranta 18 kk jälkeen 46 remission saavuttaneilla De Groot K, et al. Arthritis Rheum 2005;52:2461 9 Faurschou M et al. Arthritis Rheum 2012;64: 3472 3477 CYC MTX
RAVE 197 potilasta Tavoite remissio 6 kk kohdalla Syklofosfamidi 2 mg/kg Rituksimabi 375 mg/m² x1/ vk 4 viikkoa Molemmat metyyliprenisoloni 1000 mg iv 1-3 pulssia ja Prednisoloni 1 mg/kg, joka purettiin remissiossa olevilta viimeistään 5 kk kohdalla Remissiossa olevat syklofosfamidilla hoidetut voitiin siirtää saamaan AZA 3-6 kk välillä ja rituksiryhmässä AZAplasebo
RAVE 197 potilasta 49 % uusia potilaita 148 potilasta (75%) granulomatoottinen polyangiitti 48 potilasta (24%) mikroskooppinen polyangiitti Remissio 6 kk rituksimabi syklofosfamidi p Gran poly 73/ 46 (63%) 74/ 37 (50%) 0.11 Mikr poly 24/ 16 (67%) 24/ 15 (62%) 0.76
RITUXIVAS 44 potilasta Plasmafereesi (24 vas 27%) tai metyyliprenisoloni max 2000 mg iv (mediaani 1000 mg) sallittuja ennen randomisaatiota Tavoite remissio 12 kk kohdalla Randomoiduille metyyliprednisoloni 1000 mg iv Syklofosfamidi iv 3-6 kk, AZA jatko Rituksimabi 375 mg/m² x1/ vk 4 viikkoa + syklofosfamidi 15 mg/kg inf 1 ja 3 yhteydessä Prednisoloni 1 mg/kg, jota pienennettiin 6 kk mennessä 5 mg/kg Remissiossa olevat syklofosfamidilla hoidetut voitiin siirtää saamaan AZA jo 3-6 kk välillä Jones RB ym. N Engl J Med 2010;363:211-20
RITUXIVAS 44 potilasta, uusia potilaita, munuaisaffiisio Mediaani-ikä 68 v Remissio 6 kk ajan 12 kk kohdalla rituksimabi syklofosfamidi p remissio 33/ 25 (76%) 9/ 11 (82%) -6% 95%CI-33 to 21, p=0.68 elossa 27/ 25 (93%) 10/ 9 (90%) 0.80 mediaaniaika remissioon, vrk 90 94 0.87
Remission ylläpitohoidot AZA vs syklofosfamidi CYCAZAREM (2003) 144 18 kk AZA 84,5% vs CYC 86,3% Saunders et al (2003) 136 18 kk AZA 89,6% vs CYC 88,1% Leflunomidi vs MTX Mykofenolaatti vs AZA AZA vs MTX Rituxi vs AZA
The Author 2007. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org Relapse Free Survival (major relapses) during treatment with methotrexate (MTX) or leflunomide (LEF). 26 28 C. Metzler et al. Rheumatology 2007;46:1087-1091
The Author 2007. Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Rheumatology. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org Proportion of patients on treatment with methotrexate (MTX) or leflunomide (LEF). C. Metzler et al. Rheumatology 2007;46:1087-1091
From: Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission Maintenance in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Associated Vasculitis: A Randomized Controlled Trial JAMA. 2010;304(21):2381-2388. doi:10.1001/jama.2010.1658 Aza 80 Myco 76 Figure Legend: Patients were censored at first relapse or death. CI indicates confidence interval; HR, hazard ratio. Date of download: 3/10/2015 Copyright 2015 American Medical Association. All rights reserved.
MTX vs AZA 159 potilasta, 126 remissiossa Tavoite remission pysyminen 28 kk kohdalla metyyliprednisoloni 15 mg/kg iv 3 pv, prednisoloni alkaen 1 mg/kg 3 vk vähentäen siten, että 12,5 mg/vrk 6 kk, 5 mg/vrk 18 kk ja lopetus 24 kk Syklofosfamidi 0.6 mg/m² vk 0, 2,6, sitten 3 vk välein remissioon ja sitten 0.7 mg/m² x 3 3 vk välein ennen ylläpitohoitoon siirtymistä ylläpito MTX 0.3 mg/kg/vk nostaen ad 25 mg/vk 12 kk AZA 2 mg/kg 12 kk purku 3 kk Pagnoux C et al al for the French Vasculitis Study Group N Engl J Med 2008;359:2790-2803
MTX vs AZA ylläpidossa 126 potilasta 96 potilasta (76%) granulomatoottinen polyangiitti randomisaatio 6,7±2,0 kk hoidon alusta, prednisoloni 13,4±3,8 mg seuranta-aika 29,2±13,3 kk MTX AZA p relapsi 63/ 21 (33%) 63/ 23 (36%) 0.71
Rituxi vs AZA 115 potilasta 18-75 v 87 potilasta (75%) granulomatoottinen polyangiitti 23 potilasta (24%) mikroskooppinen polyangiitti 5 munuaisiin rajoittunut ANCA-vaskuliitti 92 ens hoito, 23 relapsin jälkeen Remissiossa syklofosfamidi-glukokortikoidihoidon jälkeen Tavoite remission pysyminen 28 kk kohdalla Guillevin L for the French Vasculitis Study Group N Engl J Med 2014;371:1771-1780
Rituxi vs AZA ylläpidossa joillakin metyyliprednisoloni 500-1000 mg iv 1-3 pv Prednisoloni alkaen 1mg/kg Syklofosfamidi iv 0.6 g/m² pv 0, 14, 28 ja sitten 0,7 g/m² 3 vk välein x3-6 1 kk syklofosfamidin jälkeen Rituksimabi 500 mg pv 0, 14, kk 6, 12, 18 AZA 2 mg/kg 12 kk, 1,5 mg/kg 6 kk, 1mg/kg 4 kk Prednisoni 5 mg/vrk ad 18 kk Remissio 4,6±2,8 kk hoidosta, prednisoni 17,6±7,3 mg rituksimabi AZA Hazard ratio relapsi 57/ 3 (5%) 58/ 17 (29%) 6.61 95%CI1.56-27.96, p=0.002
RITUXI vs AZA MTX vs AZA
Rituksimabi ANCA-vaskuliittien hoidossa AINAKIN SEURAAVISSA: Aktiivi tauti, joka ei rauhoitu syklofosfamidilla/mtx:lla Relapseissa Suhteellinen vasta-aihe syklofosfamidille Remission ylläpidossa yksin/osana muuta lääkitystä