Miksi asetyylisalisyylihapolla on niin monia vaikutuksia ja käyttökohteita?

lavi Pelkonen KATSAUS Miksi asetyylisalisyylihapolla on niin monia vaikutuksia ja käyttökohteita? Asetyylisalisyylihapon yli satavuotinen historia on paitsi yhden molekyylin menestystarina myös esimerkki lääketieteellisen tutkimuksen mahdollisuuksista kehittää uusia käyttöaiheita odottamattomien havaintojen perusteella. Asetyylisalisyylihappo on tulehduskipulääke, mutta nykyisin sen pääasiallinen käyttöaihe on verihiutaleiden toiminnan estämiseen perustuva verenkiertohäiriöiden ehkäisy. Sen tärkeimmät vaikutukset ja haittavaikutukset perustuvat syklo-oksigenaasientsyymin toiminnan estoon, vaikka sillä on myös muita vaikutusmekanismeja. Asetyylisalisyylihappo (ASA (kuva 1 syntetisoitiin vuonna 1897 ja tuotiin pikavauhtia kliiniseen käyttöön v. 1899. Mikään muu lääke ei ole ollut yhtä laajassa käytössä yli 100 vuotta käyttöönoton jälkeen. ASA on halpa, ja vanhana lääkkeenä siitä on valtavasti tietoa (noin 35 000 artikkelia ja kokemusta. Tuorein laaja sitä käsittelevä monografia ilmestyi viime vuonna (Schör 2008. Huolimatta uudempien, tehokkaampien ja selektiivisempien H Asetyylisalisyylihappo Asetyyliryhmän hydrolyysi H H Salisyylihappo (2-hydroksibentsoehappo Kuva 1. Asetyylisalisyylihapon rakenne ja hydrolysoituminen salisyylihapoksi. Salisyylihappo konjugoituu edelleen glysiinin tai glukuronihapon kanssa. Metaboliitit erittyvät pääasiassa virtsan kautta. lääkeaineiden kehittelystä ASAn käyttö on edelleen laajaa, joskin painotus on muuttunut tulehduskivusta sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisyyn ja tutkimuksiin syöpien ja dementiasairauksien estämisestä. Vaikka ASA sitoutuu moniin kohdemolekyyleihin, sen kliiniset vaikutukset välittyvät pääasiassa yhden kohdemolekyylin syklo-oksigenaasientsyymin (jota tosin on kaksi päämuotoa kautta. Vaikutusmekanismit kyky asetyloida kohdemolekyyli irreversiibelisti tai päämetaboliitin salisylaatin reversiibeli estovaikutus ja kohdemolekyylin monipuoliset tehtävät eri kudoksissa ovat lukuisien vaikutusten taustalla. Tämä monipuolisuus on osin suunnittelemattoman lääkekehityksen tulosta (Weissmann 1991. Monien vaikutusten farmakodynaamiset syyt Asetyylisalisyylihappo sitoutuu syklo-oksigenaasin (CX aktiiviseen sivuun ja estää näin entsyymin tuottamien prostanoidien (prostaglandiinien ja tromboksaanien synteesin ja vaikutukset (Vane ja Botting 2003. Prostanoidit ovat etupäässä paikallisia hormoneja, autakoideja, joilla on lukuisia vaikutuksia kudosten sisältämien prostanoidireseptoreiden mukaan. Prostanoidireseptoreja on ainakin viittä erilaista muotoa, jotka välittävät lukuisia vaikutuksia (kuva 2. Näin ASAn aiheuttama CX-entsyymien esto voi johtaa monenlaisiin vaikutuksiin eri elimissä ja kudoksissa. Syklo-oksigenaasin CX-1-muoto on konstitutiivinen. Se syntetisoi prostanoideja pääasiassa fysiologisia tehtäviä varten. CX- 2-entsyymi taas on indusoituva, eli sen aktii- 2433 Duodecim 2009;125:2433 9

KATSAUS visuus lisääntyy erityisesti tulehdusreaktiossa tulehduksenvälittäjäaineiden vaikutuksesta (Moilanen ja Kankaanranta 2007. Vaikka tämä kaksijakoisuus ei ole täysin selkeä, se antaa kuitenkin hyvän lähtökohdan ASAn vaikutusten ymmärtämiseksi. heisessa taulukossa on esitetty CX-entsyymien tuottamien prostanoidien tärkeimmät vaikutukset ja ASAn aiheuttaman CX-eston seuraukset. Asetyylisalisyylihapolla ja salisylaatilla on osoitettu olevan myös lukuisia muita vaikutuksia, joskin niiden kliininen merkitys on epäselvä (Schrör 2008. Monet vaikutukset tulevat selvimmin esille in vitro tutkimuksissa ja suurilla annoksilla. ASA estää transkriptiotekijä NF-κB:n vaikutuksia, mikä saattaa osaltaan vaikuttaa sen tulehdusta lievittäviin ominaisuuksiin. Sillä on vaikutuksia mm. PPARγ-tumareseptorin säätelemiin toimintoihin, joilla voisi olla merkitystä mm. diabetekseen liittyvissä verisuonimuutoksissa. ASA tai salisylaatti vaikuttaa rasvahappojen soluunottoon monosyyteissä ja makrofageissa ja kuljetusproteiineihin ( pumppuihin monentyyppisten solujen solukalvolla. Schrör (2008 luettelee kirjassaan vielä lukuisia muitakin vaikutuksia. Monien vaikutusten farmakokineettinen tausta Asetyylisalisyylihapon puoliintumisaika elimistössä on hyvin lyhyt, noin 15 20 minuuttia, koska se hydrolysoituu nopeasti salisylaatiksi ruoansulatuskanavassa, suolen seinämässä ja maksassa. Salisylaatti on myös CX-entsyymin estäjä, mutta esto on ohimenevä ja heikompi kuin ASAn aiheuttama. Toisaalta salisylaatin puoliintumisaika elimistössä on paljon pidempi, 2 3 tuntia, ja suuremmilla annoksilla saturoituva ja siten vielä pidempi. Saturaatio johtuu salisylaatin päämetaboliareittien glysiini- ja glukuronihappokonjugaatioiden kyllästymisestä. Kuvassa 3 on esitetty ASAn ja salisylaatin pitoisuudet veressä ajan funktiona. ASAa voidaan pitää aihiolääkkeenä, koska sen vaikuttavat metaboliitit ovat irreversiibelisti kohde-entsyymiin sitoutuva asetyyliryhmä ja reversiibelisti entsyymiä estävä salisylaatti. CX-entsyymin irreversiibelin Taulukko. Prostanoidien merkittävimmät vaikutukset ja asetyylisalisyylihapon aiheuttaman CX-eston seuraukset. Kudos/elinjärjestelmä Prostanoidien vaikutukset Asetyylisalisyylihapon vaikutukset Verisuonet laajeneminen (PGE 2, PGI 2, PGD 2 supistuminen (TXA 2 Verihiutaleet kokkaroitumisen esto (PGD 2, PGI 2 adheesio ja kokkaroituminen (TXA 2 tulehdusmuutosten esto kokkaroitumisen esto Parietaalisolut mahahapon erityksen esto (PGE 2 erityksen lisääntyminen Munuaiset verisuonivaikutukset (sileälihas; PGE 2, PGI 2 natriumin ja veden erityksen lisääntyminen Keuhkoputket supistuminen (PGD 2 relaksaatio (kaikki verenpaineen nousu verenpainelääkkeiden tehon väheneminen nesteretentio, turvotukset supistuminen epäsuorien (leukotrieenisynteesi vaikutusten takia Hermopäätteet herkistyminen tulehduksessa (PGE 2 analgeettinen vaikutus Sentraalinen kivunsäätely kipuimpulssin modulaatio (PGE 2 analgesia Lämmönsäätely kuume tulehdusreaktiossa (PGE 2 kuumeen aleneminen Nopeasti jakaantuvat kudokset mitogeneesi, proliferaatio, haavan paraneminen jne. (CX-2? syövän etenemisen esto haavan paranemisen hidastuminen 2434 Lyhenteet, ks. kuva 2.. Pelkonen

Fosfolipidit Arakidonihappo Salisylaatti (reversiibeli esto Syklo-oksigenaasi Asetyylisalisyylihappo (irreversiibeli esto PGG 2 ja PGH 2 (Sykliset endoperoksidit P G - S Y N TA A S I T PGE 2 PGD 2 PGI 2 TXA 2 PGF 2α EP 1 4 DP IP TP FP Sileälihas keuhkoputkissa ja maha-suolikanavassa Hypotalamus Munuaiset Syöttösolut Verisuonten endoteeli Verihiutaleet Kohdun sileä lihas Kuva 2. Prostanoidien synteesi ja prostanoidireseptorit. Kaavio osoittaa CX-entsyymien (syklo-oksigenaasi keskeisen merkityksen kaikkien prostanoidien synteesissä. Asetyylisalisyylihappo aiheuttaa irrseversiibelin ja salisylaatti reversiibelin syklo-oksigenaasin eston. CX-entsyymien, endoperoksisyntaasien, prostanoidien ja reseptorien suhteelliset määrät eri kudoksissa ja elimissä vaikuttavat havaittaviin vasteisiin. Lisäksi eri prostanoidit eivät ole spesifisiä oman reseptorinsa suhteen. PG = prostaglandiini, PGI 2 = prostasykliini, TXA 2 = tromboksaani, EP 1 4, DP, IP, TP ja FP = erityyppisiä prostanoidireseptoreja. asetylaation merkitys on selkeimmin osoitettu verihiutaleissa, mutta muualla elimistössä ja muiden vaikutusten välittäjänä asetylaation ja salisylaatin suhteellinen merkitys on epäselvempi. n todennäköistä, että jatkuvassa suuriannoksisessa hoidossa salisylaatti on merkittävä tulehdusreaktiota ja tulehduskipua lievittävä aine, käytettiinhän sitä tässä tarkoituksessa jo ennen ASAn kehittämistä. Kipua ja kuumetta lievittävä vaikutus Arkipuheessa aspiriini on särkylääke. Tulehduskivun lievittyminen johtuu osaltaan perifeerisestä tulehdusreaktion estymisestä, mutta osaksi tulehduskipulääkkeiden kipua ja kuumetta lievittävä vaikutus paikantuu keskushermostoon, jossa ne estävät prostanoidisynteesiä. Vaihtoehtoisiakin vaikutusmekanismeja on esitetty, koska nykyään käytetyin kipu- ja kuumelääke parasetamoli ei merkittävästi estä CX-entsyymejä ainakaan perifeerisissä kudoksissa, joskin keskushermostovaikutusten taustalla saattaa olla CX-entsyymin esto. Hiljattain kuvatun CX-3-entsyymin merkitys lienee hyvin rajallinen ja epäselvä, mutta parasetamolin metaboliittien yhteys kannabinoidijärjestelmään on hyvin mielenkiintoinen. 2435 Miksi asetyylisalisyylihapolla on niin monia vaikutuksia ja käyttökohteita?

KATSAUS 2436 Pitoisuus ASA (iso ASA (pieni 1 2 3 4 5 6 7 8 Aika (h Tulehdusta lievittävä vaikutus Kuten kaikki tulehduskipulääkkeet ASA (tai salisylaatti tai molemmat estää tulehdusreaktion indusoiman CX-2-entsyymin välittämän prostanoidisynteesin, ja koska esto on irreversiibeli, se kestää pidemmän aikaa kuin olisi pääteltävissä ASAn suhteellisen lyhyestä puoliintumisajasta. Melko pitkän vaikutusajan takia ASAa on käytetty myös nivelreumassa ja nivelrikossa oireenmukaisena lääkkeenä pitkiä aikoja, eikä se liene teholtaan oleellisesti parempi tai huonompi kuin muut tulehduskipulääkkeet valikoiduilla potilailla. Antitromboottinen vaikutus Salisylaatti (iso Salisylaatti (pieni Kuva 3. Asetyylisalisyylihapon ja salisylaatin pitoisuudet elimistössä ajan funktiona sekä salisylaatin eliminaation kyllästyminen suurilla annoksilla ja siitä johtuva puhdistuman hidastuminen (Levy 1980. Kaavio on yksinkertaistettu simulaatio todellisesta tilanteesta. Miksi ASA on paras (ja kliinisesti ainoa tulehduskipulääke verihiutaleitten kokkaroitumisen ja sen vuoksi tromboosiriskin estossa? Päinvastoin kuin muut tulehduskipulääkkeet ASA on CX-entsyymien irreversiibeli estäjä. Verihiutaleitten CX-entsyymi, joka tuottaa tromboksaania kokkaroitumisen edistämiseksi, on jäänne verihiutaleen aiemmasta vaiheesta, jossa proteiinisynteesi oli vielä toimiva. Täysin kehittynyt verihiutale on menettänyt tumansa ja on näin kykenemätön proteiinisynteesiin ja riippuvainen aikaisemmin syntetisoituneista entsyymeistä. ASA estää irreversiibelisti verihiutaleiden tromboksaanintuotannon, ja esto kestää verihiutaleen loppuelämän, joka on noin 10 14 vuorokautta. Tromboksaanin synteesin eston lisäksi asetyylisalisyylihapolla on muitakin trombogeneesiä estäviä vaikutuksia (Undas ym. 2007, mutta niiden kliinisestä merkityksestä ei ole yksimielisyyttä. Annos. ASAn käyttökelpoisuus tromboosiriskin estossa liittyy vaikutusmekanismin kautta annokseen. ASAa voidaan käyttää pienenä, noin 50 100 mg:n annoksena, koska tämä määrä riittää verihiutaleitten CX-entsyymin irreversiibeliin estymiseen lähes heti ASAn imeydyttyä suolistosta verenkiertoon (Pedersen ja FitzGerald 1984. Suuri osa annoksesta hydrolysoituu suolen seinämässä ja maksan läpi kulkiessaan, ja niinpä systeemisessä verenkierrossa oleva pitoisuus ei riitä estämään verisuonten seinämän prostasykliinituotantoa. Muut reversiibelisti vaikuttavat tulehduskipulääkkeet aiheuttavat tromboksaanisynteesin ohimenevän eston verihiutaleissa, mutta myös vaihtelevassa määrin prostasykliinin synteesin eston verisuonten endoteelissa. CX-2-selektiiviset lääkeaineet ovat ainakin teoreettisesti vieläkin epäedullisempia, koska ne estävät prostasykliinin synteesiä eivätkä vaikuta tromboksaanin synteesin. Tasapaino siirtyy trombiriskin puolelle, ja niinpä rofekoksibi ja muut CX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet lisäävät mm. sydäninfarktiriskiä (Kearney ym. 2006; FitzGerald 2007. Antitromboottisen vaikutuksen kliiniset seuraukset. Kliinisesti ASAn verihiutalevaikutukset ovat ylivoimaisesti tärkeimmät. Laajat epidemiologiset interventiotutkimukset ovat osoittaneet, että ASA vähentää sydäninfarktien, aivohalvausten ja valtimosairauksiin liittyviä sairaus- ja kuolemanriskejä (ks. esim. Tarnawski ja Caves 2004. Tämän takia asetyylisalisyylihappoa käytetään rutiinimaisesti monissa eri sairauksissa, pääasiassa sekundaaripreventiossa: sepelvaltimotaudissa (akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina, ohitusleikkauksen, angioplastian ja stentin asennuksen jälkitila, akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa, sen jälkitilassa tai TIA:ssa, perifeerisessä. Pelkonen

valtimosairaudessa, eteisvärinässä ja läppäleikkauksien jälkihoidossa (emboliariskin takia ja useissa suuren riskin tilanteissa valikoiduilla potilailla (karotispotilaat, hemodialyysi, diabetes jne.. Ei liene liioittelua todeta, että ASA estää Suomessakin vuosittain vähintään satoja ennenaikaisia kuolemia (Tarnawski ja Caves 2004. Haittavaikutukset Koska CX-entsyymeillä on monia merkittäviä fysiologisia tehtäviä lähes kaikissa kudoksissa (taulukko, ei ole ihme, että ASAlla on monia haittavaikutuksia. Kliinisesti merkittävimpiä haittoja ovat maha-suolikanavan oireet, munuaisten toimintahäiriöt ja turvotus sekä verenpainelääkkeiden vaikutuksen heikkeneminen. Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat munuaisissa natriumin ja veden retentiota estämällä säätelevien prostanoidien synteesiä, ja ilmeisesti tämä vaikutus on verenpainelääkkeiden heikentyneen vaikutuksen taustalla. Liiallinen antitromboottinen vaikutus voi johtaa verenvuotoihin mm. ruoansulastuskanavassa, pahimmassa tapauksessa aivoverenvuotoon ja lisääntyneeseen kuolemanriskiin (Saloheimo ym. 2006. Parhaiten tunnettujen haittojen lisäksi CX-2-entsyymin estosta saattaa olla seurauksena mm. haavojen tai luunmurtu mien paranemisen hidastuminen (Vuolteenaho ym. 2008, mutta tämän vaikutuksen kliininen merkitys on kiistanalainen. ASA lienee tässä suhteessa turvallisempi suhteellisen CX-1- selektiivisyytensä takia. Kuten muutkin tulehduskipulääkkeet ASA aiheuttaa ruoansulatuskanavan haittoja (dyspepsia, tihkuvuoto, haavaumat, ulkus. Kaikki nämä haitat johtuvat CX-1-entsyymin estosta ja siitä aiheutuvasta limakalvoa suojelevien prostanoidien synteesin estymisestä. Lisäksi alkoholi, helikobakteeri-infektio ja samanaikaisesti käytetyt tulehduskipulääkkeet lisäävät haavauma- ja verenvuotoriskiä. Vaikka ASA näyttää olevan voimakkaampi fysiologisen CX-1-entsyymin estäjä, se ei näytä aiheuttavan haittavaikutuksia merkittävästi enemmän kuin jotkin turvallisempina pidetyt lääkeaineet, esimerkiksi ibuprofeeni, YDINASIAT 88Asetyylisalisyylihapolla on kaksi aktiivista metaboliittia, kovalenttisesti sitoutuva asetyyliryhmä ja salisylaatti. 88ASAn irreversiibeli vaikutus verihiutaleissa johtaa pitkään vaikutukseen ja mahdollistaa lääkkeen ottamisen vain kerran päivässä. 88Salisylaatin osuus asetyylisalisyylihapon vaikutuksissa on todennäköisin pitkäaikaisessa käytössä suurilla annoksilla. ja vähemmän kuin monet pitkävaikutteiset johdokset, kuten piroksikaami (Helin-Salmivaara 2007. Eräänä mahdollisena selityksenä pidetään ASAn kykyä indusoida suoliston limakalvossa suojaavien tekijöiden lipoksiinien synteesiä CX-2-entsyymin asetylaation kautta (Tarnawski ja Caven 2004. Tämän hypoteesin mukaan CX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden yhtäaikainen käyttö ASAn kanssa voisi lisätä ruoansulatuskanavan verenvuotoriskiä, koska CX-2-selektiiviset lääkeaineet estävät CX-2-entsyymin asetylaation ja limakalvoa suojaavien lipoksiinien muodostumisen. Strandin (2007 meta-analyysi ei kuitenkaan tue oletusta riskin lisääntymistä. Hitaasti lääkeainetta vapauttavien tai puskuroitujen valmisteiden käytön eduista on oltu, ja ollaan edelleenkin, monta mieltä. Teoreettisesti ASA vaikuttaa limakalvon prostanoidisynteesiin vasta imeydyttyään ja siirryttyään verenkierron välityksellä suoliston limakalvoon. n kuitenkin myös näyttöä suorasta limakalvoa ärsyttävästä vaikutuksesta, ja CX- 1-poistogeenisessä hiiressä ASA aiheuttaa mahan limakalvovaurion. Tätä edistänee myös se yleinen seikka, että lääkeaineiden paikalliset pitoisuudet yleensäkin mahalaukussa ja ohutsuolen limakalvossa ovat usein valtavasti suurempia kuin koskaan verenkierrossa lääkevalmisteiden paikallisen hajoamisen ja liukenemisen seurauksena. 2437 Miksi asetyylisalisyylihapolla on niin monia vaikutuksia ja käyttökohteita?

KATSAUS Vaikutus Alzheimerin taudin kehitykseen Epidemiologisten seurantatutkimusten perusteella tulehduskipulääkkeiden käytöllä näyttää olevan Alzheimirin tautia ja vaskulaarista dementiaa ehkäisevä vaikutus. Epidemiologisesti näytetty yhteys ei kuitenkaan osoita syy-yhteyttä, ja eräät viime aikoina julkaistut interventiotutkimukset eivät tällaista yhteyttä ole vahvistaneet ainakaan ikään liittyvän mentaalisten kykyjen vähenemisen osalta (Eikelboom ja Donnell 2008, Price ym. 2008. Vaikutukset syövän ehkäisyssä Tulehduskipulääkkeitä mm. ASAa pitkään käyttäneillä ihmisillä joidenkin syöpien esiintyminen on vähentynyt (IARC Handbooks of Cancer Prevention 1997, Harris ym. 2005. Viime vuosien suosituin selitys on liittynyt tunnettuun havaintoon, että lukuisissa syöpätyypeissä, mukaan luettuna monet ruoansulatuskanavan syövät, CX-2-geenin ja entsyymin ilmentyminen on lisääntynyt huomattavasti (Subbaramaiah ja Dannenberg 2003. Myöhemmät interventiotutkimukset ovat osoittaneet, että mm. perinnöllisen paksusuolisyövän esiasteitten kehittymistä voidaan ehkäistä ja hidastaa selektiivisillä CX-2:n estäjillä (Heinonen ja Ristimäki 2005. Ei ole kuitenkaan varmaa, onko syövänestovaikutuksen taustalla juuri CX-2-entsyymin esto vai jokin muu mekanismi, esimerkiksi NF-κBsäätelytiehen vaikuttaminen. Joka tapauksessa näyttää selvältä, että tulehduskipulääkkeistä olivatpa ne CX-2-selektiivisiä tai eivät ei ole laajempaan ehkäisevään käyttöön niiden haittojen takia. Lopuksi Parinkymmenen viime vuoden aikana on tehty lukuisia yrityksiä kehittää superaspiriineja (esimerkiksi liittämällä ASA typpioksidin luovuttajaan, joilla olisi ASAn toivotut vaikutukset tehostettuina mutta ei haittavaikutuksia. Toisaalta on tutkittu ASAn molekyylitason vaikutusmekanismeja, joiden perusteella voitaisiin kehittää uusia lääkeaineita suurten kansantautien sydän- ja verisuonitautien, syövän ja Alzheimerin taudin ehkäisyyn. Merkittävää läpimurtoa ei ole toistaiseksi tapahtunut, joten ASA on edelleen ja tullee olemaan vielä pitkän aikaa merkittävä lääkeaine monissa tärkeissä käyttöaiheissa. Tuskinpa toista yhtä monipuolista lääkeainetta tulee olemaan, mutta tämän arvioimiseksi pitää odotella vielä aika pitkä aika (muista statiinit!. LAVI PELKNEN, professori ulun yliopisto, biolääketieteen laitos, farmakologian ja toksikologian yksikkö PL 5000, 90014 ulun yliopisto Summary Why does acetylsalicylic acid have so many effects and applications? The history of acetylsalicylic acid (ASA, aspirin, extending over a period of more than 100 years, is among other things a story of the possibilities of medical research to identify and develop new indications for use based on observations that are often unexpected and accidental. Acetylsalicylic acid is an anti-inflammatory agent, but currently its main indication for use is the prevention of circulatory disorders via inhibition of thrombocyte function. The major activities and adverse effects of acetylsalicylic acid are based on inhibition of the function of the cyclooxygenase enzyme, although it possesses other mechanisms of action as well. 2438. Pelkonen

KIRJALLISUUTTA Eikelboom JW, Donnell M. Using aspirin to prevent cognitive decline. BMJ 2008;337:a958. FitzGerald GA. CX-2 in play at the AHA and the FDA. Trends Pharmacol Sci 2007;28:303 7. Harris RE, Beebe-Donk J, Doss H, Burr Doss D. Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-infl ammatory drugs in cancer prevention: a critical review of nonselective CX-2 blockade (Review. ncol Rep 2005;13:559 83. Heinonen M, Ristimäki A. Koksibit ja syövän ehkäisy ja hoito. Duodecim 2005;121:929 31. Helin-Salmivaara A. Non-steroidal antiinflammatory drugs in Finland. Pharmacoepidemiological study with emphasis on serious adverse events. Väitöskirja. Turun yliopisto 2007. IARC Handbooks of cancer prevention. Vol 1: Non-steroidal anti-inflammatory drugs. International Agency of Research on Cancer, WH 1997. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302 8. Levy G. Clinical pharmacokinetics of salicylates: a re-assessment. Br J Clin Pharmacol 1980;10 Suppl 2:285S 90S. Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja toksikologia. 7. painos. Helsinki: Kanditaattikustannus 2007, s. 293 326. Pedersen AK, FitzGerald GA. Dose-related kinetics of aspirin. Presystemic acetylation of platelet cyclooxygenase. N Engl J Med 1984;311:1206 11. Price JF, Stewart MC, Deary IJ, ym. Low dose aspirin and cognitive function in middle aged to elderly adults: randomised controlled trial. BMJ 2008;337:a1198. Saloheimo P, Ahonen M, Juvela S, Pyhtinen J, Savolainen ER, Hillbom M. Regular aspirin-use preceding the onset of primary intracerebral hemorrhage is an independent predictor for death. Stroke 2006;37:129 33. Schrör K. Acetylsalicylic acid. John Wiley & Sons, Ltd. 2008. Strand V. Are CX-2 inhibitors preferable to non-selective non-steroidal antiinflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low-dose aspirin? Lancet 2007;370:2138 51. Subbaramaiah K, Dannenberg AJ. Cyclooxygenase 2: a molecular target for cancer prevention and treatment. Trends Pharmacol Sci 2003;24:96 102. Tarnawski AS, Caves TC. Aspirin in the XXI Century: its major impact, novel mechanisms of action, and new safter formulations. Gastroenterology 2004;127:341 3 (Editorial. Undas A, Brummel-Ziedins KE, Mann KG. Antithrombotic properties of aspirin and resistance to aspirin: beyond strictly antiplatelet actions. Blood 2007;109:2285 92. Vane JR, Botting RM. The mechanism of action of aspirin. Thrombosis Research 2003;110:255 8. Weissmann G. Aspirin. Scientific American 1991;264:58 64. Vuolteenaho K, Moilanen T, Moilanen E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, cyclooxygenase-2 and the bone healing process. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008;102:10 4. Sidonnaisuudet Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista 2439 Miksi asetyylisalisyylihapolla on niin monia vaikutuksia ja käyttökohteita?