ääkeaineen(annostus Absorptio,) imeytyminen Pitoisuus(syst.( verenkierrossa ääkeaineen(jakautuminen elimistöön ääkeaineen(metabolia ääkeaineiden) vaikutusmekanismit Esko)Kankuri 15.8.2017 Pitoisuus(vaikutuskohteessa Teho,( EC 50,(ED 50 Vaikutus Toksisuus, TD 50,(D 50 ääkeaineen(erittyminen Farmakokinetiikka elimistön)vaikutus)lääkeaineeseen Farmakodynamiikka lääkeaineen)vaikutus)elimistöön Farmakodynamiikka FARMAKOG φάρμακον,))lääkeainej Vaikuttaakseen lääkeaineen) on)sitouduttava reseptoriinsa DYNAMIIKKA δύναμις, voima,)kyky,)taito,)teho Paul)Ehrlich (1854J1915))))))))))))))))John)Newport angley (1852J1925) Tieto)lääkeaineiden)vaikutuksesta)ja vaikutusmekanismista) Miten(lääkeaineet(vaikuttavat(elimistöön? Corpora'non'agunt nisi fixata Reseptoriteoria reseptiivinen substanssi 1
ääkeaineiden)kohdemolekyylit Reseptorit GJproteiinikytkentäiset)(GPCR) Ionikanavaan)kytkeytyneet Tyrosiinikinaasireseptorit Steroidireseptorit Jännitteestä)riippuvat)ionikanavat Entsyymit Kuljettajaproteiinit Sytokiinit ja)niiden)reseptorit DNA,)RNA Mikrobit)(bakteerit,)virukset,)loiset,)sienet) Kurare esimerkki kohdemolekyylin etsinnästä EteläJAmerikan intiaanien käyttämä nuolimyrkky öytöretkeilijöiden kertomuksia metsästyksessä käytetystä myrkystä,)joka lamauttaa Huonompikin osuma riittää apinat tippuvat viidakon puista syliin Kts.)Tuominen)R.)Duodecim)2013i129:43J50 1700J,)1800Jluvuilla)ja)1900Jluvun)alussa löytöretkeilijöiden)havaintoja)ja)kertomuksia)intiaanien)nuolimyrkystä)j kuraresta v.)1935) dj tai)(+)jtubokurariini Chondrodendron tomentosum amauttaa hermojlihasliitoksen 2
(+))tubokurariinin kohdemolekyyli ja)sen rakenne selvitettiin vasta 1970Jluvulla Kolinerginen nikotiinireseptori Mikä)on)lääke?)Mikä)lääkeaine? ääke on)valmiste)tai)aine,)jonka)tarkoituksena)on)sisäisesti)tai) ulkoisesti)käytettynä)parantaa,)lievittää)tai)ehkäistä)sairautta tai)sen) oireita) ääkeaine on)kemiallisesti)tai)muuten)tieteellisin)menetelmin) yksityiskohtaisesti)määritelty)elimistöön)vaikuttava)aine,)jota)käytetään) lääkevalmisteen)valmistuksessa)tai)lääkkeenä)sellaisenaan ionikanavan)proteiinirakenteita Na + selektiivinen(ionikanava ääkevalmisteella tarkoitetaan)lääkettä: 1))joka)on)valmistettu)tai)maahantuotu)lääkelain)mukaisestii)ja 2))joka)on)tarkoitettu)lääkkeenä)käytettäväksii)ja 3))jota)myydään)tai)muutoin)kulutukseen)luovutetaan)myyntiJ pakkauksessa ÄÄKEAKI)(10.4.1987/395) Erilaisia)lääkeaineita Pienimolekyylisiä yhdisteitä Biologiset lääkeaineet Elävien solujen tuottamat lääkeaineet rekombinantit proteiinit, esim.)insuliini,)kasvuhormoni monoklonaaliset vastajaineet ym. Geeniterapia virukset,)bakteerit asetyylisalisyylihappo,)asa Adalimumabi Golimumabi kaptopriili Esim.(TNFGα(estäjät TNFJα Infliksimabi Etanersepti ASA)vs.)monoklonaalinen vastajaine ASA Sertolitsumabipegoli 3
Joitain)lääkekehitysmuotojen)eroja Klassiset (lääkeaineet,(esim. Kemiallinen)synteesi Terapeuttinen)seulonta) eri)malleissa Nykyaikainen(lääkekehitys,(esim. Taudin)molekyylitason)perustan ja)syyn)löytäminen ääkeaineen)kohteen)tunnistaminen Kohteen)rakenteeseen)tai)toimintaan) perustuvien)molekyylien)sunnittelu/kehitys ääkeaineen)tuotto)ja)laboratoriotestaus ääkeaineen)kulkeutuminen)vaikutuskohj teeseensa Kohteen)tunnistamisen)jälkeen) miten)eri)lääkeaineiden)sitoutumista) kohdemolekyyliin)voidaan)vertailla? Kokeellinen)sitoutumismittaus Kohdemolekyyli)(esim.)reseptoriproteiini))ja)lääkeaine) (reseptoriin)sitoutuva)ligandi))reagoivat Mittausta)varten)ligandi leimataan) (radioaktiivisuus/fluoresenssi) Affiniteetti) lääkeaineen)taipumus)sitoutua)reseptoriin ääkevalmisteen)kehitys ja)in)vivojkokeet Kliiniset)kokeet Reseptorisitoutumisen)mittaaminen ääkeaine)+)reseptori Taustasitoutumisen)määrittäminen [Sitoutuminen reseptoriin] Reseptorisitoutumisen)mittaaminen + Bmax B 50 k 1 [] + [R] [R] k 2 kd [ääkeaineen)pitoisuus] 4
8/15/17 Sitoutuneiden reseptorien suhteellinen osuus kaikkien reseptorien määrästä, Rtot Dissosiaatiovakio [] + [R] ["] =[]+["] [])+)[R]))))))))[R] Sijoitetaan kd yhtälöön k1 [R] k2 kd kuvaa reseptori-ligandi kompleksin hajoamista (eriytymistä) jälleen ligandiksi ja reseptoriksi " [] ["] = Kerrotaan[] " " " " ["] 2 [] = 1 ["] = max max[] = " + " + [] angmuirin yhtälö Silloin kun [] = kd, niin Mitä(pienempi(kD sitä(suurempi(lääkeaineen(taipumus(kiinnittyä (affiniteetti)(reseptoriin " = Jaetaan[R] = max [] = "[] Sitoutuneiden reseptorien osuus (otetaan huomioon maksimaalisesta sitoutumisesta, Bmax 2 [][] D = = 1 ["] ["] [tot] max 1 = = "#$ " + + 2 ollaan tasapainossa ja puolet reseptoreista on sitoutunut. kd dissosiaatiovakio JJ>)affiniteetti INEWEAVERGBURK [Sitoutuminen reseptoriin] affiniteetti lääkeaineen taipumus sitoutua kohdemolekyyliin pieni kd lääkeaineella suuri affiniteetti reseptoriin esim.)10j7 10J15nM))tai)nMJpM pitoisuusalue Suuri kd lääkeaineella pieni affiniteetti reseptoriin esim.)10j4 10J6M))tai)mMJμM pitoisuusalue Bmax B50 kd [ääkeaineen)pitoisuus] 5
Annosvasteen)mittaaminen ääkeaineen)vasteen mittausta)varten)tarvitaan) biologinen)koejärjestely)esim.)soluviljely,)jossa)ko.) reseptorivälitteinen)vaste)voidaan)mitata Vaste)mitataan)usealla eri)lääkeaineen)annoksella Esimerkkejä)vasteesta soluviljelykoejärjestelyssä: hermosolun)polarisaatiomuutos (tulehdus)välittäjäaineen)tuotannon)muutos) sydänsolujen)sykkeen)muutos)tms. ääkeaine)+)reseptori)jj>)vaste VASTE + [] + [R] k1 k2 k1 k2 [R] Reseptorin)aktivaatio) ja)lääkevaste [ÄÄKEAINE] ANNOS ANNOSVASTE VASTE% Annosvastekuvaaja)puoliJlogaritmisella)asteikolla Ylimääräreseptorit)J käsite 100% 75% EC=Effective concentration Vasteen)mukaan)mitattu)EC50)voi)olla)pienempi)kuin) reseptorisitoutumisen)kd EC50)<)kD 50% 25% ääkeaine,)jolla)pieni)affiniteetti)reseptoriin)voi)silti)saada) aikaan)maksimivasteen)pienellä)pitoisuudella Soluissa)ylimäärin)reseptoreita) jo)pienen)osan) aktivaatio)aiheuttaa)maksimivasteen EC 25 EC 50 EC 75 OG[äääkeaine] 6
ANNOSVASTE ääkeaineiden)voimakkuus)ja)teho)ovat)toisistaan)riippumattomia. TEHO(SAMA(G ERI(VOIMAKKUUS((potency)(~(EC50 100% ANNOSVASTE ääkeaineiden)voimakkuus)ja)teho)ovat)toisistaan)riippumattomia. VASTE ERI(TEHO((efficacy)(EI(ERI(MAKSIMIVASTEIDEN(SUURUUDET E max VASTE% voimakkaampi AGONISTI A B C heikompi AGONISTI 50% E max EC 50 EC 50 EC 50 OG[ÄÄKEAINE] EC 50 EC 50 OG[ÄÄKEAIN Kilpaileva)sitoutuminen B A Agonisti J antagonisti ääkeaineet)a)ja)b)kilpailevat)sitoutumisesta) samaan)kohtaan Sitoutuminen)lyhytaikaista Agonisti J vaikuttaja sitoutuu reseptoriin ja)saa siten aikaan biologisen vasteen Suurilla)agonistin pitoisuuksilla)voidaan)kumota antagonistin vaikutus Antagonisti vastavaikuttaja estää agonistin vaikutusta Kilpailematon)sitoutuminen Joko)samaan)kohtaan)tai)allosteerisesti eri)kohtaan)kohdemolekyyliä Suurillakaan)agonistipitoisuuksilla ei)voida) kumota)antagonistin)vaikutusta Allosteerinen säätely)voi)myös)olla)agonistin vaikutusta)potentoivaa tai 7
Agonistin annosvaste)antagonistin) läsnäollessa 100% ANTAGONISTIN)ANNOSVASTE Agonistin vaste% Kun)reaktiossa)agonistin pitoisuus)pysyy)vakiona. 100% VASTE% Kilpailevan antagonistin vaikutus 75% 50% IC=)inhibitory concentration Kilpailemattoman antagonistin vaikutus 25% OG[ÄÄKEAINE] IC 25 IC 50 IC 75 OG[antagonisti] Käänteisagonisti AGONISTI Ilman)agonistia reseptorin) aktivaatio)tasapainossa inaktiivisen)ja)aktiivisen)muodon)välillä Agonistin ( A ))vaikutuksesta) reseptorin)aktivoitunut)muoto vallitsevampi Käänteisagonistin ( KA ))vaikutukj sesta reseptorin)inaktiivisesta) muodosta)tulee)vallitsevampi [R] [R*] [ A R] [ A R*] [ KA R] [ KA R*] [R] [R] [R] [R*] [R*] [R*] VASTE Vastetaso)reseptorin)aktiivisen)ja inaktiivisen)muodon)ollessa) tasapainossa R+R* R+R*+E agonisti OSITTAISAGONISTI R+R*+E osit. agonisti ANTAGONISTI R+R*+E antagonisti Käänteisagonistin vaikutuksesta)ilman)agonistia havaitun)vasteen)määrä)vähenee E lääkeaine =) lääkeaineen)aikaansaama) vasteen)muutos R+R*+E käänt.)agonisti KÄÄNTEISAGONISTI 8
Agonistit ja)antagonistit Agonisti sitoutuu ja aktivoi reseptorin tuottaen samanlaisen vasteen kuin reseptorin luonnollinen agonisti(ligandi)) Antagonisti sitoutuu reseptoriin,)mutta ei aktivoi sitä Antagonisti estää agonistin tai)luonnollisen ligandin vastetta Antagonisti ei tuota vastetta ilman agonistin läsnäoloa Fysiogisessa ympäristössä antagonistilla vastakkainen vaikutus kuin agonistilla IC 50 :)antagonistin pitoisuus joka estää 50%)agonistin vasteesta Affiniteetti)ja)voimakkuus Affiniteetti kertoo kuinka voimakkaasti lääkeaine sitoutuu reseptoriinsa/kohdemolekyyliinsä Korkea affiniteetti =)lääkeaine sitoutuu reseptoriin pienillä pitoisuuksilla Matala affiniteetti =)lääkeaine sitoutuu vasta suuremmilla pitoisuuksilla Suuri voimakkuus ääkeaineella korkea affiniteetti JA Pienet pitoisuudet riittävät vasteen aikaansaamiseksi Kohdemolekyyli)J>)hoitovaste ääkeaineen)sitoutuminen)kohdemolekyyliinsä Kohdemolekyylin)toiminnan)muutos Solun)toiminnan)muutos Toiminnan)muutos)kudostasolla Hoitovaste Annos Oikea annos on)äärimmäisen tärkeä iian matala annos:)vain)placebojvaikutus Kohdekudoksen reseptorit vapaina lääkeaineesta Oikea annos:)hoitovaste ääkeaine sitoutuu kohdekudoksen reseptoreihin Yliannos:)sivuvaikutukset,)haittavaikutukset,) myrkytykset? ääkeaine sitoutuu ylimäärin reseptoreihinsa kohdekudoksessa sekä muissa kudoksissa Sitoutuu myös epäspesifisesti muihin reseptoreihin 9
Vaikutuksen)alkuaika Vaikutusmekanismista riippuen Kipulääkkeet (opioidit ja tulehduskipulääkkeet) Nopea vaikutuksen alku Immunosuppressiiviset lääkkeet Hidas vaikutuksen alku (vaik.)tulehdussolujen metaboliaan/dna)synteesiin) Masennuslääkkeet aivojen adaptiiviset mekanismit vievät aikaa terapeuttinen vaikutus ilmenee us.)vasta n.3j4)viikon käytön jälkeen Terapeuttinen ikkuna Esim.(morfiini(i.v. Vaste Kuolema Hengityslama Analgesia Ei)tehoa) Annos TD toxic dose D J lethal dose ED effective dose Hengityslama Analgesia Annos)(μg/kg) Turvallisuusmarginaali: Miten paljon annosta voidaan kasvattaa ilman vakavia haittaj/sivuvaikutuksia Terapeuttinen)indeksi 100% TD 50 ED 50 D 50 ()))))))))))) vs. ED 50 100% 50% Terapeuttiset vaikutukset Toksiset vaikutukset 50% ÄÄKEAINEIDEN) KOHDEMOEKYYIT) TYYPEITTÄIN ED 50 TD 50 OG[ÄÄKEANNOS] 10
ääkeaineiden)kohdemolekyylit Reseptorit GJproteiinikytkentäiset)(GPCR) Ionikanavaan)kytkeytyneet Tyrosiinikinaasireseptorit Steroidireseptorit Jännitteestä)riippuvat)ionikanavat Entsyymit Kuljettajaproteiinit Sytokiinit ja)niiden)reseptorit DNA,)RNA Mikrobit)(bakteerit,)virukset,)loiset,)sienet) Kts.)Tuominen)R.)Duodecim)2013i129:43J50 ääkeaineiden)kohdemolekyylit Useimpien lääkeaineiden vaikutus perustuu niiden sitoutumiseen johonkin elimistön makromolekyyliin,) esim.)proteiiniin JJ>)KOHDEMOEKYYI Fysiologiset(reseptorit Ionikanavat Entsyymit Kuljettajaproteiinit Muita(kohteita,(mm. Nukleotidit,)RNA,)DNA Sytokiinit,)interleukiinit,) kasvutekijät Mikrobit)(bakteerit,) virukset,)loiset,)sienet) 1,9 GJproteiinikytk. reseptorit 30,7 2,1 2,3 2,7 3 4,1 5,5 PenisilliiniäJ GJprot.)kytkentäiset)reseptorit sitovat)proteiinit igandis.)ionikanavat 26,8 TumaJ reseptorit 13 7,9 igandis. ionikanavat Jännitesäädellyt ionikanavat Tumareseptorit Jännites.)ionikanavat Fysiologiset)reseptoriperheet IGANDIJSÄÄDEYT tai)igandiherkät IONIKANAVAT eli IONOTROOPPISET) RESEPTORIT 1 GGPROTEIINIG KYTKENTÄISET RESPTORIT 2 3 ENTSYYMIG RESEPTORIT( SOUNSISÄISET( RESEPTORIT/ TUMARESEPTORIT( 4 igandisäädellyt ionikanavat igandin sitoutuminen avaa ionikanavan Eri tyyppiset kanavat läpäisevät selektiivisesti eri ioneja (Na +,)K +,)Ca 2+ or)cl J ) 1 hyperpolarisaatio/ depolarisaatio G ionikanavat/ entsyymit/toisiolähetit prot.)kinaasit /toisiolähetit R proteiinisynteesi Esimerkkejä:) GABA A) reseptorit JJ ClJ kanava JJ hyperpolarisaatio Nikotiinireseptorit Na+)kanava JJ depolarisaatio NMDAJreseptorit Na+/Ca2+)JJ depolarisaatio Millisekunteja Sekunteja Minuutteja/ tunteja Esim.) Esim.) asetyylikoliinin asetyylikoliinin Esim.) nikotiinireseptorit,)gabaj, muskariinireseptori, jtkn sytokiinireseptorit, glutamaattireseptorit adrenergiset reseptorit kasvutekijäreseptorit Tunteja Esim.) hormonireseptorit Ionien nettovirta määrittelee vasteen Vaste millisekunneissa 11
Asetyylikoliinin nikotiinireseptori Nikotiinireseptori hermojlihasliitos Sekä)keskushermostossa)että)lihaksessa Vaihteleva)alayksikkökoostumus,)viisi)alayksikköä/reseptori Alayksiköt)muodostavat)solukalvon)läpäisevän)ionikanavan Aktivoitunut) kolinerginen hermosolu Na + Jkanava Asetyylikoliini, Ach Ach Asetyylikoliini, Ach Na + Na + Muscle Neuronal heteromeric DJTubokurariini,) rokuroni,)vekuroni ym. Na + Neuronal homomeric depolarisaatio JJ>)lihassupistus GABA A välitteinen)inhibitio PRESYNAPTINEN HERMOSOU Cl J Jkanava GABA A reseptori GABA GABAAJ reseptori Cl G Cl G GABA GABAAJ reseptori POSTSYNAPTINEN HERMOSOU hyperpolarisaatio EkstraJ sellullaaritila Bentsodiatsepiinit Flumatseniili (antagon) Tsolpideemi GABA A reseptori:)pentameeri,) reseptorin)alayksikköjä)koodittaa)19)geeniä) kahdeksan)eri)alayksikköluokkaa) α1jα6,)β1jβ3,)γ1jγ3,)δ,)ε,)θ,)π,)ρ1jρ3 IntraJ sellullaaritila Barbituraatit Ionikanava 12
GJproteiinikytkentäiset)reseptorit Yleisin lääkeaineiden kohdemolekyyliperhe Reseptoreissa 7)solukalvoa läpäisevää osaa 7Jtransmembrane)receptors,)7JTM)reseptorit Genomissa yli 800)GJproteiinikytkentäistä reseptoria koodittavaa geeniä 2 GJproteiinikytkentäiset)reseptorit igandin sitoutuminen aktivoi GJproteiinin,)joka säätelee kohdejentsyymin tai)ionikanavan aktiivisuutta Vaste sekunneissa 2 Useita alatyyppejä,)esim. Aistinreseptoreita (esim.)valo,)haju,)maku) Hormonireseptoreita (mm.)adrenergiset reseptorit) Välittäjäaineita (mm.)muskariinireseptorit,)opioidireseptorit) RGS (regulators of)gjprotein signaling) J>alfaJefektorit J>betagammaJ efektorit Esimerkki:)opioidien (morfiini))μjreseptorisignalointi PKC)aktivaatio Ionikanavat PCβ PI3Jkinaasi AC)J>)cAMP PKA prot.)fosforylaatio S q PCβ PIP 2 DAG PKC useiden)eri signaalireittien)säätely geeninluennan) säätely)(tf:t) i IP 3 Ca 2+ camp AC adenylaattij syklaasi estää)ac)j>)camp ionikanavien)säätely fosfolipaasit ER:n IP 3 reseptori PKA)aktivaatio tumassa Geeninluennan)säätely,) esim.)creb)fosforylaatio Ca 2+ Miller s anesthesia,)7th)edition,)2009 13
8/15/17 Entsyymikytkentäiset)reseptorit Tyrosiinikinaasireseptorin aktivaatio 3 igandin sitoutuminen ja reseptorimolekyylien dimerisaatio (joissain tapauksissa trimeerit,)tetrameerit)))) aktivoi reseptorissa olevan entsyymin (kinaasin) Tyrosiinikinaasi tai)seriini/treoniinikinaasijaktiivisuuksia Mm.)insuliinin,)sytokiinien,)kasvutekijöiden reseptoreita Signaalitransduktio usean vahvistavan vaiheen kautta Esim.)MAPJkinaasikaskadi Vaste minuuteissajtunneissa TNFα ReseptoriG aktivaatio TNFJreseptori Stimulukset TNFα esim.)ij1,)tnfα,)ps SOUKAVO TNFα Solun)sisäiset/)tumareseptorit SOUKAVO ReseptoriJinteraktoivien proteiinien aktivoituminen,)esim.)rip1k IκB kinaasin aktivaatio NFGkB aktivaatio igandin on)läpäistävä solukalvo sitoutuakseen solunsisäiseen reseptoriin IκB+NFJκB IKK α,)β,)γ(nemo) Muut signaalit J oksidat./erjstressi,)dnajvaurio ym. IκB hajottaminen proteasomissa igandijreseptorisitoutumisen jälkeen) NFJκB NFGkB translokaatio tumaan NFGkB sitoutuminen DNA:han NFκB RE 4 aktivoitunut)reseptorikompleksi)siirtyy) tumaan Sitoutuu)omiin)säätelyalueisiinsa)ja/tai) muihin)reseptoreihin Aktivoi/estää/säätelee)näiden)tiettyjen) geenien)luentaa Esim.)kortikosteroidit,)estrogeenit ym.) hormonit Vaste tunneissa Tulehdusgeenien (ilmentyminen COXJ2,)IJ1,)IJ8,)TNFα,) MCPJ1,)EJselektiini ym.)ym. 14
Vaikutukset solun sisäisiin signaalireitteihin Esim.)MKPJ1) MAPK),)annexinJ1)(lipokortiini)) PA2 Vaikutukset mrna:han Esim:)TTP) TNFJα GR(sitoutuu suoraan aktivoituneisiin transkriptiotekijöihin JJ>)inaktivaatio, esim.)apj1,)nfjkappab GCBG Reseptoriaktivaatiossa kompleksin muut vapautuvat osat (esim.)hsp90,)hsp70) J immunomodulaatio,)solunsis.)signaalireitit GR NFJκB GUKOKORTIKOIDI P GR Hsp70 Hsp90 GR Muita)kohdemolekyylejä Muut)kuin)fysiologiset)reseptorit Suora)vaikutus)ionikanaviin Entsyymeihin Kuljettajamolekyyleihin Ilmentyvien geenien vaikutuksia tai GR APJ1)KOHDEGEENI tai APJ1)KOHDEGEENI GUKOKORTIKOIDIJ KOHDEGEENI Estää tulehdusta voimistavien transkriptiotekijöiden toimintaa,)grej tai)muu mekanismi,)hiljentää projinflammatoristen geenien ekspressiota isää antijinflammatoristen geenien ekspressiota ääkeaineiden)vaikutus)ionikanaviin Ionikanavia pääasiallisesti kahta eri tyyppiä igandiherkät ionikanavat fysiologisia reseptoreita Jänniteherkät ionikanavat aktivoituivat solukalvon jännitteen muuttuessa esim.)hermoimpulssi,)sileän lihaksen supistus ääkeaineiden suora vaikutus Paikallispuudutteet,)esim.)lidokaiini Kalsiumkanavan salpaajat sydänj ja verisuonitautien hoidossa nifedipiini,)felodipiini ym. ääkeaineet voivat myös vaikuttaa kanavan palautumiseen Epilepsialääkkeet Rytmihäiriölääkkeet Ionikanavat)lääkeaineiden) kohdemolekyyleinä,) esim.)kanavan)toiminnan)estosta Na+( Normaali)toiminta Esto 15
Entsyymit)lääkeaineiden) kohdemolekyyleinä Substraatti Entsyymi Esim. syklooksigenaasij2 useat'tulehduskipulääkkeet angiotensiini I)konvertaasi (ACE) ACE:estäjät fosfodiesteraasi V) erektiolääkkeet Kompetitiivinen inhibitio Allosteerinen inhibitio Estämällä(mm.(tulehdusvälittäjien(esiasteen(syntymisen,(tulehduskipulääkkeet( estävät(myös(varsinaisen(tulehdusreaktion(etenemistä COXG2 COXJaktiivinen keskus (hemirakenne) Soluspesifiset)syntaasit ERJkalvo Esim.)indometasiini, ibuprofeeni ym 16
ACEJestäjä Angiotensinogeeni Reniini teprotidi Angiotensiini I Angiotensiini II ACE,) angiotensiiniä konvertoiva entsyymi SuccinylJJproline SuccinylJJproline sulfide kaptopriili sympaattisen)hermoston aktivaatio aldosteronin vapautuminen) lisämunuaiskuorelta JNa ja)veden)takaisinotto,)k)eritys Jveritilavuuden)kasvu Jvirtsaneritys Brasilialainen)kyykäärme Bothrops jararaca ADH)vapautuminen aivolisäkkeen)takalohko vasokonstriktio Jperifeerinen Jmunuaisten HermoJlihasliitos J asetyylikoliiniesteraasi Aktivoitunut) kolinerginen hermosolu koliini + asetaatti AsetyylikoliiniJ esteraasi Ach Na + Asetyylikoliini,)Ach fysostigmiini, neostigmiini Tubokurariini,) rokuroni,)vekuroni ym. Tubokurariinin kaltaisten)lihasrelaksanttien)vaikutus)voidaan)osittain)kumota) asetyylikoliiniesteraasin estäjillä)(mm.)fysostigmiini,)neostigmiini).) Näiden)kanssa)voidaan)antaa)esim.)glykopyrrolaattia (muskariinireseptoriantagonisti) estämään)kolinergista muskariinireseptorivälitteistä stimulaatiota)(mm.)sydänvaikutukset). Na + 17
Kuljettajaproteiinit Kuljettavat molekyylejä lipidikalvojen (solukalvon))läpi Esim.)toimivat hermovälittäjäaineiden hermosoluun takaisinottajina synapsiraosta Na + K + ulos)solustacl J SYNAPSIRAKO Välittäjäaineen)takaisinotto)(reuptake) kuljettajaproteiinin)avulla Kuljettaproteiinin toiminta) hyväksikäyttää)ionigradienttia. PRESYNAPTISEN HERMOSOUN SOUKAVO K + Kuljettajaproteiinit)lääkeaineiden) kohdemolekyyleinä Masennuslääkkeet estävät kuljettajaproteiinien toimintaa Estävät esim.)serotoniinin ja/tai)noradrenaliinin takaisinottoa presynaptisiin hermosoluihin Kuljettajaprot.(estäjä Estynyt(välittäjäaineen( takaisinotto VastaJaineet Monet)biologiset lääkeaineet ovat vastajaineita,)jotka on) valmistettu soluviljelmissä kloonaus ja/tai) rekombinaatiotekniikoiden avulla VastaJaineet normaalisti immuunipuolustuksen tuottamia virusj ja bakteeripuolustusta varten VastaJaineiden sitoutuminen kohdistuu muita proteiinirakenteita kohtaan:)sytokiinit,)reseptorit,)entsyymit Etenkin tulehdusvasteen esto kroonisissa tulehdussairauksissa Monoklonaaliset vastajaineet (Mab) VastaJaineita käytetään myös esim.)myrkytysten hoidossa 18
Neutralisointi FYSIOOGINEN(AINE Biologinen(lääkeaine Esimerkkejä vastajaineista lääkeaineina Sitoutuminen SOUKAVO SIGNAAIN(SIIRTO(JA VAHVISTAMINEN Toisiolähettien aineenvaihdunta TOISIOÄHETIT Proteiinikinaasit/ Jfosfataasit TranskriptioJ tekijät Esim.)lihassolun supistumisproteiinit RESEPTORI PROTEIINIEN( FOSFORYAATIO GEENIEKSPRESSIO VASTE Kemiallinen(lääkeaine TNFGα(estäjät Adalimumabi Golimumabi TNFJα Infliksimabi Sertolitsumabipegoli Etanersepti Indikaatiot: Nivelreuma Tulehdukselliset)suolistosairaudet Psoriaasi)(nivelpsoriaasi) IG1(reseptorin salpaajat Tosilitsumabi IJ6)vaste IG6(reseptorin vastagaine Anakinra IJ1)vaste Esimerkkejä mekanismeista Esimerkkejä)muista)kohdemolekyyleistä InterleukiiniG12/G23(estäjä Ustekinumabi Psoriaasi/)psoriaasiartriitti Nukleotidit ja nukleotidisynteesi/gmetabolia Antibiootit ja sytostaatit Prekursorimolekyylit Esim.)JDOPA)Parkinsonin taudissa 19