Petri Bono ja Heikki Joensuu RINTASYÖPÄ Ajatus rintasyövän hoidosta täsmälääkkeillä ei ole uusi. Täsmälääkkeenä voidaan jo pitää kohteeseensa (estrogeenireseptoriin) spesifisesti sitoutuvaa, tehokasta ja varsin hyvin siedettyä tamoksifeenia, joka hyväksyttiin rintasyövän hoitoon yli 30 vuotta sitten. Täsmälääkkeillä tarkoitetaan kuitenkin usein uusia, tiettyihin molekyylirakenteisiin ennalta suunnitellusti kohdentuvia lääkkeitä. Näistä ensimmäinen, trastutsumabi (HER2-tyrosiinikinaasiin sitoutuva, suoneen annettava monoklonaalinen vastaaine), hyväksyttiin etäpesäkkeisen rintasyövän hoitoon vuonna 1998. Tämän jälkeen rintasyövän hoitoon on hyväksytty kaksi muuta täsmälääkettä, lapatinibi (oraalinen HER1- ja HER2- tyrosiinikinaasien estäjä) ja bevasitsumabi (suoneen annettava verisuonten kasvua estävä monoklonaalinen vasta-aine). Tässä katsauksessa käsitellään rintasyövän täsmälääkkeillä saatuja hoitotuloksia, täsmälääkkeiden käyttöä ja hoidon tulevaisuudennäkymiä. Uudet täsmälääkkeet levinneen rintasyövän hoidossa Trastutsumabi. HER2-tyrosiinikinaasi on solukalvon proteiini, jonka solunulkoiseen osaan trastutsumabi sitoutuu. Sitoutuminen voi aiheuttaa syöpäsolun kuoleman usealla mekanismilla (Spector ja Blackwell 2009). Jos rintasyövässä ei ole ylimäärin HER2-kinaasia HER2-geenin (erbb2) monistumisen seurauksena, trastutsumabilla ei ole kliinisesti merkittävää tehoa. HER2-proteiinin määrä voidaan arvioida suhteellisen luotettavasti kasvainkudoksesta tehdyllä immunohistokemiallisella määrityksellä. Suomessa hoitopäätökset kuitenkin useimmiten perustuvat HER2-geenimonistuman osoittamiseen in situ -hybridisaatiolla, jota pidetään immunohistokemiaa luotettavampana määritysmenetelmänä (Isola ym. 2004). Suomalaisessa valtakunnallisessa aineistossa (FinProg) HER2-proteiinia yliilmentäviä rintasyöpiä oli 14 % kaikista mutta mammografiaseulonnassa löytyneistä rintasyövistä vain 9 % ( Joensuu ym. 2004). Ennen nykyisten täsmälääkkeiden keksimistä HER2- positiivinen rintasyöpä oli ennusteeltaan varsin huono. Kun laajalle levinnyttä HER2-positiivista rintasyöpää hoidetaan pelkästään trastutsumabilla, saa objektiivisen hoitovasteen 23 35 % potilaista (etäpesäkkeiden arvioitu tilavuus pienenee vähintään puoleen lähtötilanteeseen verrattuna), ja hoitovasteiden keskimääräinen kesto jää melko lyhyeksi, noin 3,5 kuukaudeksi (Vogel ym. 2002, Baselga ym. 2005). Hoidon teho paranee kuitenkin yleensä huomattavasti, jos trastutsumabia annetaan yhtäaikaisesti joidenkin solunsalpaajien kuten taksaanien kanssa (Pegram ym. 2004). Trastutsumabin yhdistäminen paklitakseliin tai dosetakseliin satunnaistetussa koeasetelmassa pidensi sairastuneiden elinaikaa 3 8,5 kuukautta verrattuna vastaavaan taksaanihoitoon (Slamon ym. 2001, Marty ym. 2005). Etäpesäkkeistä HER2-positiivista rintasyöpää sairastavien potilaiden kokonaiselinaika on uusimmissa tutkimuksissa ollut usein yli 30 kuukautta hoidon aloittamisesta lukien. Vastikään on julkaistu kaksi pientä satunnaistettua tutkimusta, joissa yksinään annettua trastutsumabia verrattiin tämän lääkkeen ja dosetakselin yhdistelmään etäpesäkkeisen rintasyövän ensilinjan solunsalpaajalääkityk- 1205 Duodecim 2010;126:1205 15
RINTASYÖPÄ 1206 senä (Bontenbal ym. 2008, Inoue ym. 2010). Kummassakin tutkimuksessa yhdistelmähoito oli paljon tehokkaampi kuin yksittäin käytetty trastutsumabi ja pidensi ajan syövän etenemiseen noin neljästä kuukaudesta noin vuoteen. Näin suuret tehoerot etäpesäkkeisen rintasyövän hoidossa ovat varsin poikkeuksellisia ja antavat tukea käytännölle antaa trastutsumabia yhtäaikaisesti solunsalpaajalääkityksen kanssa myös rintasyövän liitännäishoidossa. Trastutsumabin ja vinorelbiinin (puolisynteettinen vinka-alkaloideihin kuuluva solunsalpaaja) yhdistelmä on ollut synergistinen rintasyöpäsoluviljelmissä (Pegram ym. 2004). Tällä yhdistelmällä onkin saatu melko runsaasti hoitovasteita myös kliinisissä tutkimuksissa. Vinorelbiini onkin hyvä vaihtoehto käytettäväksi yhdessä trastutsumabin kanssa, jos potilas ei siedä taksaaneja. Kun syöpä alkaa edetä solunsalpaajalääkityksen aikana, yleisenä käytäntönä on joko lopettaa hoito tai vaihtaa tehonsa menettäneet solunsalpaajat toisiksi. Trastutsumabin optimaalinen käyttö saattaa poiketa tästä yleisperiaatteesta. Trastutsumabin antoa kannattanee jatkaa, vaikka syöpä on jo hoidon aikana edennyt, kunhan sen ohella käytettävä solunsalpaaja vaihdetaan. Saksalaisessa tutkimuksessa 156 potilasta satunnaistettiin joko kapesitabiinihoitoon (oraalinen solunsalpaaja) tai saamaan kapesitabiinin ja trastutsumabin yhdistelmää sen jälkeen, kun syöpä oli jo edennyt trastutsumabia sisältävän lääkityksen aikana. Trastutsumabin käytön jatkaminen kapesitabiinin ohella lisäsi merkitsevästi sekä hoitovasteiden määrää että pidensi aikaa hoidon aloittamisesta syövän etenemiseen. Myös elinaika oli yhdistelmää saaneilla pidempi kuin pelkkää kapesitabiinia saaneilla, 25,5 vs 20,4 kuukautta (von Minckwitz ym. 2009). Toisessa tutkimuksessa, jossa potilaat satunnaistettiin syövän edettyä solunsalpaajaja trastutsumabihoidon aikana saamaan joko lapatinibia tai sen ja trastutsumabin yhdistelmää, oli elinaika jatkettua trastutsumabihoitoa saaneilla keskimäärin 4,5 kuukautta pidempi kuin vertailuryhmällä (Blackwell ym. 2009). Trastutsumabi on yleensä erittäin hyvin siedetty. Sen merkittävin haittavaikutus on sydäntoksisuus, sillä sydänlihassolut ovat riippuvaisia HER2-signaalista (Pentassuglia ym. 2009) ja signaalin puuttuminen aiheuttaa sydänlihassolujen kuolemaa mahdollisesti mitokondriaalisen mekanismin välityksellä (Gordon ym. 2009). Tästä syystä trastutsumabia ei yleensä käytetä yhtäaikaisesti antrasykliinien kanssa, jotka ovat myös sydäntoksisia. Trastutsumabiin liittyvä sydämen vajaatoiminta ilmaantuu kuitenkin vain muutamalle prosentille hoidetuista, vastaa yleensä hyvin lääkehoitoon ja saattaa olla korjaantuva. Lapatinibi. Syöpäkasvaimen tuottamat entsyymit saattavat leikata HER2-proteiinin solunulkoisen osan irti, jolloin trastutsumabilla ei enää ole sitoutumiskohdetta eikä siis enää tehoakaan. Jäljelle jäänyt HER2-proteiinin osa (p95) sisältää kuitenkin edelleen solunsisäisen kinaasin, joka voi edelleen olla aktiivinen ja ylläpitää syöpäsolukon kasvua. Lapatinibi on pienimolekyylinen lääke, joka tunkeutuu syöpäsolun sisään ja pystyy sitoutumaan p95-valkuaisaineeseen. Se saattaisi siis tehota joihinkin sellaisiin HER2-positiivisiin rintasyöpiin, joihin trastutsumabi ei tehoa. Lapatinibi estää HER2:n lisäksi myös HER1-reseptorityrosiinikinaasia (EGFR, erbb1). Lapatinibia onkin tutkittu toistaiseksi eniten potilailla, joilla on trastutsumabille resistentiksi arvioitu rintasyöpä. Geyer ym. (2006) satunnaistivat 321 potilasta, joilla oli trastutsumabi-, antrasykliini- ja taksaanihoidon aikana edennyt HER2-positiivinen rintasyöpä, saamaan kolmannen vaiheen hoitona joko kapesitabiinia tai sen ja lapatinibin yhdistelmää. Aika syövän etenemiseen satunnaistamishetkestä laskettuna piteni 4,4:stä 8,4 kuukauteen. Sen sijaan kokonaiselinaika ei pidentynyt merkitsevästi. Tutkimusasetelmassa on kuitenkin huomattava, että trastutsumabihoidon jatkaminen olisi sekin saattanut pidentää aikaa syövän etenemiseen. Jopa kolmannekselle HER2-positiivista rintasyöpää sairastavista kehittyy aivometastasointi trastutsumabilääkityksen aikana, vaikka hoito edelleen tehoaa muualla elimistössä (Bendell ym. 2003). Todennäköisin syy tähän on se, että trastutsumabi ja käytetyt P. Bono ja H. Joensuu
solunsalpaajat eivät tunkeudu riittävässä määrin keskushermostoon pystyäkseen estämään keskushermostoon kenties jo ennen hoidon aloittamista metastasoituneiden syöpäsolujen kasvun. Lapatinibilla on jonkin verran tehoa HER2-positiivisten rintasyövän aivometastaasien hoidossa (Tomasello ym. 2009). Lapatinibi lienee sydämelle vähemmän toksinen kuin trastutsumabi. Suuressa, yli 3 600 lapatinibilla hoidettua potilasta käsittävässä aineistossa todettiin sydämen vajaatoimintaa vain 0,2 %:lla potilaista ja oireeton sydämen ejektiofraktion pienenemä vain 1,6 %:lla (Perez ym. 2008). Monet lapatinibihoitoon liittyvät haittavaikutukset aiheutunevat HER1- kinaasin estosta. Melko tavallisia haittoja ovat mm. aknen kaltainen ihottuma, ripuli ja maksa-arvojen suureneminen, joita trastutsumabi ei yleensä aiheuta. Nämä haittavaikutukset ovat yleensä ohimeneviä ja lieviä. On kuitenkin epäselvää, onko HER1-kinaasin estosta rintasyövän hoidossa enemmän hyötyä vai haittaa, sillä HER1-kinaasin estoon liittyvä mahdollinen tehon lisäys on toistaiseksi vaikuttanut vähäiseltä tai puuttuvan kokonaan. HER2:n estäjät ja hormonaalinen hoito. Noin puolet HER2-positiivisista rintasyövistä ilmentää myös estrogeeni- tai progesteronireseptoreja. Vaste hormonaaliseen hoitoon on HER2-positiivisessa rintasyövässä useimmiten kuitenkin heikompi kuin HER2-negatiivisessa. Joko trastutsumabin tai lapatinibin yhdistämistä endokriiniseen hoitoon on tutkittu kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa, joiden tulokset ovat varsin yhtenevät (Huober ym. 2009, Johnston ym. 2009, Kaufman ym. 2009). Kaikissa tutkimuksissa potilaat satunnaistettiin joko pelkästään endokriiniseen hoitoon tai saamaan samaa endokriinista hoitoa ja HER2:n estäjän yhdistelmää. Yhdistelmällä saatiin merkitsevästi enemmän hoitovasteita ja aika taudin etenemiseen pidentyi keskimäärin 2,4 10,8 kuukaudella. Sekä HER2- että hormonireseptoripositiivisen rintasyövän ensisijainen hoitokäytäntö on kuitenkin trastutsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmä, jos potilas sietää yhdistelmähoidon eikä tällaiselle hoidolle ole vasta-aiheita. YDINASIAT 88Etäpesäkkeisen rintasyövän hoitoon on hyväksytty kolme täsmälääkettä; trastutsumabi, lapatinibi ja bevasitsumabi. 88Leikkauksen jälkeinen liitännäishoito trastutsumabilla vähentää HER2-positiivisen rintasyövän kuolemanriskiä noin kolmanneksen. 88Trastutsumabin optimaalista käyttötapaa liitännäishoidossa ei vielä tunneta. 8 8 Angiogeneesin estäjien käyttö ei ole vielä vakiintunut rintasyövän hoidossa. Uusia HER- vasta-aineita. Ehkä mielenkiintoisimpiin uusista täsmälääkkeistä kuuluvat pertutsumabi, DM-1 ja neratinibi. Pertutsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu HER2-proteiinin solunulkoiseen osaan mutta eri kohtaan kuin trastutsumabi. Se estää HER2:n vuorovaikutusta (dimerisaatiota) muiden HER2-perheen valkuaisaineiden kanssa. DM-1-valmisteessa trastutsumabiin on kiinnitetty solun mikrotubuluksille toksinen komponentti (DM-1), jonka trastutsumabi kuljettaa syöpäsolujen pinnalle, minkä jälkeen DM-1 kulkeutuu syöpäsolujen sisään. Alustavissa hoitokokeissa noin kolmannes niistä potilaista, joiden HER2-positiiviseen rintasyöpään trastutsumabi tai lapatinibi eivät enää tehonneet, saivat vielä DM-1:llä objektiivisen vasteen. Neratinibi on suun kautta otettava HER1-, HER2- ja HER4-kinaasien estäjä, jolla on yksinäänkin käytettynä saatu varsin hyvä teho HER2-positiivisen metastasoituneen rintasyövän hoidossa (Burnstein ym. 2010). Bevasitsumabi on suoneen annettava monoklonaalinen vasta-aine, jonka kohde on endoteelikasvutekijä (VEGF). VEGF on tärkein verisuonten kasvua ja ylläpitoa edistävä kasvutekijä. Bevasitsumabia käytetään yleensä solunsalpaajahoitoon yhdistettynä. Bevasitsumabista on tehty viisi satunnaistettua tutkimusta etäpesäkkeisen rintasyövän 1207
RINTASYÖPÄ hoidossa. Näistä ensimmäisessä tämän lääkkeen lisääminen hoitoon ei pidentänyt aikaa syövän etenemiseen tai elinaikaa (Miller ym. 2005), mutta tulokset ovat olleet paremmat levinneen rintasyövän ensivaiheen hoidossa. Kun bevasitsumabin ja paklitakselin yhdistelmää verrattiin avoimessa, ilman lumetta tehdyssä tutkimuksessa pelkkään paklitakselihoitoon ensivaiheen hoitona, aika satunnaistamispäivästä syövän etenemiseen piteni bevasitsumabia saaneilla lähes kuusi kuukautta (5,9:stä 11,8 kuukauteen). Hieman yllättäen tämä ei kuitenkaan heijastunut potilaiden keskimääräiseen elinaikaan, joka oli sama kummassakin hoitoryhmässä (25,2 ja 26,7 kuukautta) (Miller ym. 2007). Toisessa, lumekontrolloidussa sokkotutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan ensivaiheen hoitona pelkkää dosetakselia, dosetakselia ja bevasitsumabia 7,5 mg/kg tai dosetakselia ja bevasitsumabia 15 mg/kg kolmen viikon välein. Tässä tutkimuksessa bevasitsumabi pidensi keskimääräistä aikaa syövän etenemiseen vajaalla kahdella kuukaudella mutta potilaiden keskimääräinen elinaika ei pidentynyt (Miles ym. 2009). Samansuuntainen tulos saatiin kolmannessa syövän ensilinjan hoitoa koskevassa tutkimuksessa (Ribbon-1) (Robert ym. 2009). Siinä potilaat satunnaistettiin saamaan solunsalpaajahoitoa (sallittiin useita erilaisia lääkityksiä) tai saman solunsalpaajahoidon ja bevasitsumabin yhdistelmää (taulukko 1). Vastikään on julkaistu tulokset myös levinneen rintasyövän toisen linjan hoitoa koskevasta satunnaistetusta tutkimuksesta. Siinäkin bevasitsumabi pidensi merkitsevästi aikaa syövän etenemiseen (5,1:stä 7,2 kuukauteen), mutta ei elinaikaa (Brufsky ym. 2009). On epäselvää, miksi bevasitsumabi ei näissä tutkimuksissa pidentänyt elinikää, vaikka hoitovasteita saatiin enemmän ja aika syövän etenemiseen piteni. Tässä suhteessa tulokset vaikuttavat eroavan trastutsumabilla saaduista (taulukko 1). Syitä voi olla monia. Lukuun ottamatta yhtä tutkimuksista (Miller ym. 2007) bevasitsumabin tuoma tehon lisäys jäi melko vähäiseksi: aika syövän etenemiseen piteni vain noin kaksi kuukautta. Verrokkipotilaat ovat saattaneet saada bevasitsumabia syövän edettyä, mikä on voinut vaikuttaa elinaikaan. Elimistön VEGF- ja muiden kasvutekijöiden pitoisuudet saattavat suurentua bevasitsumabilääkityksen aikana ja stimuloida syöpäsoluja vielä hoidon päätyttyä. Vaikka bevasitsumabi on yleensä hyvin siedetty (sen tavallisin haittavaikutus on verenpaineen nousu), lisää se kuitenkin hieman esimerkiksi valtimo- ja laskimotromboosien vaaraa (Scappaticci ym. 2007, Nalluri ym. 2008), mikä voi vaikuttaa kokonaiselinaikaan. Koska elinaikahyötyä ei tutkimuksissa ole pystytty osoittamaan, elämänlaadun ei ole raportoitu parantuneen ja lääkehoito on kallista (vuoden kestoinen hoito maksaa noin 60 000 euroa), ei bevasitsumabin lisäämistä solunsal- Taulukko 1. Satunnaistetut tutkimukset, joissa on verrattu trastutsumabin tai bevasitsumabin ja taksaanin yhdistelmää pelkkään taksaaniin etäpesäkkeisen rintasyövän ensilinjan hoidossa. Tutkimus Tutkittu hoito Vertailuhoito Ero hoitoryhmien välillä ajassa satunnaistamishetkestä syövän etenemiseen (kk) Elinaikaero hoito-ryhmien välillä (kk) Trastutsumabi Slamon ym. (2001) Marty ym. ( 2005) Paklitakseli + trastutsumabi Dosetakseli + trastutsumabi Paklitakseli Dosetakseli 3,9 5,6 3,7 8,5 Bevasitsumabi Miller ym. (2007) Miles ym. (2009) Robert ym. (2009) Paklitakseli + bevasitsumabi Dosetakseli + bevasitsumabi Taksaani + bevasitsumabi Paklitakseli Dosetakseli Taksaani 5,9 1,9 1,2 1,5* 1,1* 1,4* 1208 * Ei merkitsevää eroa P. Bono ja H. Joensuu
paajalääkitykseen ole otettu käytännöksi Suomen yliopistosairaaloissa. Muut angiogeneesin estäjät. Sorafenibia ja sunitinibia, joita jo käytetään mm. etäpesäkkeisen munuaissyövän, ruoansulatuskanavan stroomatuumorin (GIST) ja hepatosellulaarisen karsinooman hoidossa, on tutkittu satunnaistetussa koeasetelmassa myös etäpesäkkeisen rintasyövän hoitoina (taulukko 2). Molemmat ovat suun kautta annettavia angiogeneesin estäjiä, joilla on myös mm. kasvainsolujen proliferaatiota estäviä vaikutuksia. Sorafenibin liittäminen kapesitabiiniin tai paklitakseliin lisää hoitovasteiden määrää ja pidentää aikaa syövän etenemiseen noin kahdella kuukaudella, mutta mahdollinen vaikutus kokonaiselinaikaan ei vielä ole tiedossa (Baselga ym. 2009, Gradishar ym. 2009). Sunitinibi ei osoittautunut kapesitabiinin veroiseksi toistaiseksi ainoassa sen tehoa rintasyövän hoitona arvioineessa satunnaistetussa tutkimuksessa (taulukko 2) (Barrios ym. 2009). Sorafenibi ja sunitinibi katsotaan vielä tutkimuksellisiksi hoidoiksi etäpesäkkeisessä rintasyövässä. Myös suun kautta otettavia angiogeneesin estäjiä motesanibia (AMG706) ja aksitinibia (molemmat estävät mm. VEGF-reseptoreita 1, 2 ja 3) on tutkittu satunnaistetuissa koeasetelmissa (taulukko 2) (Rugo ym. 2007, Mackey ym. 2009). Motesanibin ja paklitakselin yhdistelmä vastasi teholtaan paklitakselin ja bevasitsumabin yhdistelmää, mutta ensin mainittu hoito oli toksisempaa. Kolmoisnegatiivisella rintasyövällä (triple negative) tarkoitetaan tautimuotoa, joka ei ilmennä estrogeeni- ja progesteronireseptoreja eikä HER2-proteiinia. Näitä on noin 10 20 % rintasyövistä (Gluz ym. 2009). Tämän melko huonoennusteisen rintasyövän muodon systeemihoito on ollut solunsalpaajalääkitys, johon tauti usein reagoikin. Täsmähoitoja on tutkittu runsaasti, mutta toistaiseksi tulokset esimerkiksi epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) estäjillä ovat olleet pettymyksiä. Kolmoisnegatiivisen rintasyövän hoito on kuitenkin muuttumassa. Monissa kolmoisnegatiivisissa rintasyövissä DNA:n korjausmekanismi on vaurioitunut jostakin syystä. Näistä muutoksista yksi on periytyvä mutaatio BRCA1- tai BRCA2-geenissä. Niissä kasvaimissa, joissa BRCA-1 tai BRCA-2 proteiinit eivät toimi näiden geenien kummankin alleelin mutatoitumisen tai toiminnan sammumisen seurauksena, DNA:n korjaus on paljolti Taulukko 2. Muilla angiogeneesin estäjillä kuin bevasitsumabilla tehdyt satunnaistetut tutkimukset etäpesäkkeisen rintasyövän hoidossa. Sorafenibi 1 Kapesitabiini + sorafenibi versus kapesitabiini + lume Paklitakseli + sorafenibi versus paklitakseli + lume Ero ajassa satunnaistamis hetkestä syövän etenemiseen (kk) 2,3 1,3 Elinaikaero Ei tiedossa Ei tiedossa Sunitinibi 2 Sunitinibi versus kapesitabiini 1,4 Ei eroa Aksitinibi 3 Dosetakseli + aksitinibi versus dosetakseli + lume 1,2 Ei tiedossa Motesanibi (AMG706) 4 Paklitakseli + motesanibi versus paklitakseli + lume 0,5 Ei tiedossa 1 Baselga ym. 2009, Gradishar ym. 2009 2 Barrios ym. 2009 3 Rugo ym. 2007 4 Mackey ym. 2009 1209
RINTASYÖPÄ 1210 riippuvainen PARP- proteiinien (poly-adpriboosipolymeraasi) toiminnasta. Kun PARPproteiinien toiminta estetään lääkkeellä, alkaa syöpäsoluihin kertyä runsaasti DNA-vaurioita, mikä johtaa syöpäkasvaimen tuhoutumiseen. Kehon normaalit solut sen sijaan eivät tuhoudu PARP:n estosta huolimatta, sillä näissä soluissa on jäljellä ainakin yksi BRCA1-geenin normaali alleeli ja toimivat DNA:n korjausmekanismit. PARP:n estäjät ovatkin osoittautumassa erittäin hyvin siedetyiksi täsmälääkkeiksi. Kesällä 2009 julkaistiin ensimmäiset tulokset vaiheen 2 satunnaistetusta tutkimuksesta, jossa käytettiin uutta PARP-1-valkuaisaineen estäjää nimeltä BSI-201 (O Shaughnessyn ym.). Levinnyttä kolmoisnegatiivista rintasyöpää sairastavat aineiston potilaat satunnaistettiin saamaan solunsalpaajahoitoa (gemsitabiinia ja karboplatiinia) joko yksinään tai yhdessä tutkimuslääke BSI-201:n kanssa. BSI- 201 pidensi aikaa satunnaistamisesta syövän etenemiseen ja keskimääräistä kokonaiselinaikaa 5,7:stä 9,2 kuukauteen. Vastaavanlaisia lupaavia tuloksia saavutettiin toisella suun kautta annettavalla lääkkeellä, PARP:n estäjällä olaparibilla (Tutt ym. 2009). Täsmälääkkeet rintasyövän liitännäishoidossa Trastutsumabia pidetään yhtenä merkittävimmistä lääkekeksinnöistä rintasyövän hoidossa, koska sen käyttö on huomattavasti parantanut HER2-positiiviseen rintasyöpään sairastuneiden ennustetta. Kun se liitetään solunsalpaajahoitoon, estyy noin kolmannes rintasyövän uusiutumisista (taulukko 3). Vuonna 2005 julkaistiin ensimmäiset tulokset trastutsumabin liitännäiskäyttöä HER2- positiivisen rintasyövän hoitona selvittäneistä suurista tutkimuksista. Suhteellinen kuolemanvaara pieneni trastutsumabihoidolla 37 % keskimäärin kolmen vuoden seurannan aikana Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa (NSA- BP B-31 ja NCCTG-N9831) (Romond ym. 2005, Perez ym. 2007). Sydämen vajaatoimintaa esiintyi trastutsumabia saaneilla kuitenkin enemmän kuin verrokeilla. Joulukuussa 2009 (Perez ym.) julkaistiin tulokset 5,5 vuoden seuranta-ajan jälkeen. Trastutsumabin teho oli säilynyt pitemmässäkin seurannassa, sillä sen lisääminen hoitoon pienensi rintasyövän etäpesäkkeiden syntymisen riskiä 33 %. Kansainvälisessä HERA-tutkimuksessa (5 102 potilasta) tulokset olivat samansuuntaisia. Potilaat satunnaistettiin liitännäissolunsalpaajahoidon jälkeen seurantaan tai trastutsumabilääkitykseen (Piccart-Gebhart ym. 2005, Gianni ym. 2009). Kuolemanvaara pieneni keskimäärin kahden vuoden seurannan aikana trastutsumabiryhmässä 37 %. Noin 4 % potilaista keskeytti trastutsumabihoidon sydämeen kohdistuneiden haittavaikutusten takia. BCIRG-006-tutkimuksessa satunnaistettiin 3 222 potilasta kolmeen eri hoitohaaraan: 1) doksorubisiinia, syklofosfamidia ja dosetakselia sisältävä solunsalpaajalääkitys, 2) sama solunsalpaajalääkitys ja trastutsumabi, jota annettiin 12 kuukauden ajan, ja 3) dosetakselia ja karboplatiinia sisältävä solunsalpaajahoito ja trastutsumabi, jota annettiin 12 kuukauden ajan. Trastutsumabi pienensi syövän uusiutumisvaaraa 36 % ja kuoleman vaaraa 37 % (Slamon ym. 2009). Oireinen sydämen vajaatoiminta diagnosoitiin trastutsumabiryhmässä useammin kuin verrokeilla (2,3 % vs 1,0 %), mutta jos solunsalpaajahoitoon ei kuulunut antrasykliinejä (dosetakselia ja karboplatiinia saaneet), ei trastutsumabia saaneilla ilmennyt sydänhaittoja sen enempää kuin verrokeilla. Suomen Rintasyöpäryhmä ry:n tekemä FinHer-tutkimus poikkesi suurista kansainvälisistä tutkimuksista huomattavasti. Potilaat ensin satunnaistettiin saamaan joko vinorelbiinia ja sen jälkeen FEC-hoitoja (fluorourasiili, epirubisiini, syklofosfamidi) tai dosetakselia ja FEC-hoitoja. Tämän jälkeen HER2-positiiviseen rintasyöpään sairastuneet satunnaistettiin saamaan trastutsumabia tai verrokkiryhmään. Trastutsumabi annettiin yhtäaikaisesti joko vinorelbiinin tai dosetakselin kanssa, ja trastutsumabihoidon kokonaiskesto oli vain yhdeksän viikkoa 52 viikon asemesta. Huolimatta trastutsumabilääkityksen lyhyestä kestosta hoito vähensi rintasyövän uusiutumisriskiä 35 % ja kuoleman vaaraa 45 % keskimäärin P. Bono ja H. Joensuu
Taulukko 3. Satunnaistettuja tutkimuksia trastutsumabin tehosta rintasyövän liitännäishoidossa. Tutkimus Hoitoryhmät Keskimääräinen seurantaaika (v) Potilaita Riskisuhde* Syövän uusiutuma Kuolema HERA 1 S S + H 12 kk S + H 24 kk 2 1698 1703 1701 0,63 (0,53 0,75) 0,63 (0,45 0,87) NCCTG 2,3 9831 NSABP B31 AC-P AC-P + H AC-PH AC-P AC-P + H 2,9 819 981 814 1024 1019 0,48 (0,39 0,59) 0,67 (0,48 0,93) BCIRG 006 4 AC-T AC-TH TCH 5 1072 1076 1074 0,64 (0,53 0,78) 0,63 (0,48 0,81) PACS04 5 FEC/ET FEC/ET + H 4 268 260 0,86 (0,61 1,22) 1,27 (0,68 2,38) FinHer 6 T/V-FEC T/V-FEC + H 5 116 116 0,65 (0,38 1,12) 0,55 (0,27 1,11) S = solunsalpaaja, H = trastutsumabi, AC = syklofosfamidi-doksorubisiini, P = paklitakseli, T = dosetakseli, FEC = fluorourasiili-epirubisiini-syklofosfamidi, ET = epirubisiini-dosetakseli; T/V = dosetakseli/vinorelbiini *Tutkimushoitoa saaneiden riski verrokkeihin nähden (vain solunsalpaajahoitoa saaneet). Jos riskisuhde on pienempi kuin yksi, uusiutumia/kuolemia on esiintynyt tutkimusryhmässä vähemmän kuin verrokkiryhmässä. 1 Gianni ym. 2009 2 Romond ym. 2005 3 Perez ym. 2009 4 Slamon ym. 2009 5 Spielmann ym. 2009 6 Joensuu ym. 2009 62 kuukauden seuranta-aikana ( Joensuu ym. 2006 ja 2009). Trastutsumabia saaneilla ei todettu enempää sydänhaittoja kuin verrokeilla. Näiden useiden positiivisten tulosten jälkeen odotettiin samanlaisia uutisia myös eurooppalaisesta PACS-04 tutkimuksesta, mutta tulokset yllättivätkin. Solunsalpaajahoidon antamisen jälkeen HER2-positiivista syöpää sairastavat satunnaistettiin joko saamaan 12 kuukautta trastutsumabia tai seurantaan. Kolmen vuoden seurannan jälkeen ilman syövän uusiutumaa oli lähes sama määrä potilaita trastutsumabi- ja verrokkiryhmissä (80,9 % ja 77,9 %), eikä elinajassakaan ollut ryhmien välillä tilastollista eroa (95 % ja 96 %) (Spielmann ym. 2009). Tässä tutkimuksessa trastutsumabia ei annettu lainkaan samanaikaisesti solunsalpaajalääkityksen kanssa, mikä saattoi vaikuttaa hoitotulokseen. Trastutsumabi neoadjuvanttihoitona. HER2-proteiiniin kohdistuvia täsmähoitoja voidaan antaa jo ennen rintasyöpäleikkausta neoadjuvanttihoitona pienentämään kasvainta. Suurin osa tätä hoitoa koskevista tutkimuksista on satunnaistamattomia. Trastutsumabin ja solunsalpaajien eri yhdistelmillä syöpä on näissä tutkimuksissa hävinnyt täydellisesti (kudoksen mikroskooppilöydös mukaan luettuna) 12 66 %:lla hoidetuista. Satunnaistettuja tutkimuksia aiheesta on raportoitu kaksi. Tulokset olivat molemmissa samansuuntaiset. Buzdarin ym. (2005) tutkimuksessa patologin tarkastelunkin mukaan täydellinen hoitovaste saavutettiin 66 %:lla 1211
RINTASYÖPÄ potilaista trastutsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmää käytettäessä mutta pelkän solunsalpaajan ryhmässä vain 26 %:lla. NOAHtutkimuksessa potilaat satunnaistettiin solunsalpaajalääkitykseen tai saamaan solunsalpaajahoidon ja trastutsumabin yhdistelmää (Gianni ym. 2010). Yhdistelmäryhmässä saavutettiin täydellinen hoitovaste 43 %:lla ja pelkän solunsalpaajan ryhmässä 23 %:lla. Näiden tutkimusten perusteella trastutsumabin ja solunsalpaajan yhdistelmää voidaan suositella paikallisesti suurikokoisen HER2-positiivisen rintasyövän leikkausta edeltäväksi hoidoksi. Avoimia kysymyksiä. Trastutsumabia voidaan suositella HER2- positiivisen rintasyövän leikkauksenjälkeiseen liitännäishoitoon, vaikka sen pitkäaikaisvaikutuksia ei vielä tunnetakkaan. Joidenkin tutkimusten tulkinnan tekee ongelmalliseksi se, että vertailuryhmän potilailla on ollut mahdollisuus saada trastutsumabihoitoa joskus jo varsin pian satunnaistamisen jälkeen tehdyn välianalyysin perusteella. Hoidon lopullinen vaikutus pitkäaikaisennusteeseen samoin kuin myöhäishaittojen toteaminen uhkaavat tällöin jäädä puutteellisesti tutkituiksi. Satunnaistettujen tutkimusten hyöty on vaarasuhteen (hazard ratio) perusteella ollut tutkimuksissa suurin pian satunnaistamisen jälkeen tehdyissä analyyseissä mutta vähentynyt jonkin verran jatkoseurannassa. Trastutsumabin antaminen samanaikaisesti synergistisen solunsalpaajahoidon kanssa tuottanee parhaan tehon, mutta liitännäishoidon optimaalista kestoa ei tunneta. FinHertutkimuksessa lyhyellä, solunsalpaajalääkityksen kanssa samanaikaisesti annetulla trastutsumabihoidolla syövän suhteellinen uusiutumisvaara pieneni yhtä paljon kuin 12 kuukauden kestoisilla hoidoilla. N9831-tutkimuksessa solunsalpaajahoidon kanssa samanaikaisesti aloitettu trastutsumabilääkitys vähensi merkitsevästi rintasyövän uusiutumisia verrattuna vasta solunsalpaajahoidon jälkeen aloitettuun käyttöön (Perez ym. 2009). Tärkeämpää kuin trastutsumabihoidon kesto saattaakin olla lääkkeen antamisen ajoitus yhtäaikaiseksi solunsalpaajien kanssa. Maailmanlaajuisesti suositeltu trastutsumabihoidon kesto on yksi vuosi. Käynnissä on kuitenkin mm. Suomen Rintasyöpäryhmän vetämä kansainvälinen satunnaistettu tutkimus, jossa verrataan yhdeksän viikon ja vuoden pituisia trastutsumabihoitoja keskenään (kuva). Muut täsmälääkkeet kuin trastutsumabi rintasyövän hoidossa ovat vasta kokeellisessa käytössä. Lapatinibia tutkitaan kansainvälisessä ALTTO-tutkimuksessa, jossa potilaat satun- TD x 3 FEC x 3 Trastutsumabi tai ei trastutsumabia S A T U N N AI T 9 viikkoa S T U S T 9 viikkoa T 41 viikkoa T = trastutsumabi, D = dosetakseli, FEC = fluorourasiili + epirubisiini + syklofosfamidi 1212 Kuva. Meneillään olevan SOLD-tutkimuksen hoitokaavio. P. Bono ja H. Joensuu
naistetaan saamaan solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen trastutsumabia tai lapatinibia taikka molempia yhdessä tai peräkkäin (sekventiaalisesti). Lapatinibia tutkitaan samaan tapaan myös rintasyövän neoadjuvanttihoitona (NEO-ALTTO). Myös bevasitsumabia tutkitaan leikkauksenjälkeisenä liitännäishoitona satunnaistetuissa tutkimuksissa. Tuloksia näistä tutkimuksista ei saada vielä muutamaan vuoteen. Lopuksi Trastutsumabi pidentää etäpesäkkeiseen HER2-positiiviseen rintasyöpään sairastuneen naisen elinaikaa keskimäärin noin puoli vuotta verrattuna pelkkään solunsalpaajahoitoon. Sen teho paranee huomattavasti, kun sitä annetaan yhtäaikaisesti joidenkin solunsalpaajien etenkin taksaanien kanssa. Trastutsumabi on vakiinnuttanut asemansa HER2-positiivisen rintasyövän leikkauksenjälkeisessä liitännäishoidossa, jossa se vähentää kuolemia noin kolmanneksella verrattuna pelkään solunsalpaajalääkitykseen. Trastutsumabin optimaalista käyttötapaa liitännäishoidossa ei vielä tunneta. Suun kautta annettava lapatinibi on osoitettu tehokkaaksi HER2-positiivisen levinneen rintasyövän hoidossa, ja sen tehoa ja turvallisuutta arvioidaan parhaillaan rintasyövän liitännäishoidossa. Angiogeneesin estäjällä bevasitsumabilla on tehoa levinneen rintasyövän hoidossa, mutta elinaikaa pidentävää vaikutusta ei ole osoitettu. Tärkeä tutkimuskohde ovat luotettavat merkkiaineet ja muut osoittimet, joiden avulla angiogeneesin estäjät voitaisiin kohdentaa niistä hyötyville potilaille. PETRI BONO, dosentti, vastaava ylilääkäri (vs) HYKS, syöpäklinikkaryhmä HEIKKI JOENSUU, akatemiaprofessori HYKS:n syöpätautien klinikka ja Helsingin yliopiston kliininen laitos, syöpätautien osasto Sidonnaisuudet PETRI BONO: on toiminut asiantuntijana/luennoitsijana seuraaville lääkeyrityksille (kotimaassa tai ulkomailla): GlaxoSmithKline, Roche, Pfizer, Novartis, AstraZeneca. HEIKKI JOENSUU: ei taloudellisia sidonnaisuuksia. Summary Novel targeted drug therapies in breast cancer Tamoxifen, an effective and very well tolerated drug, binding specifically to the estrogen receptor, was approved for the treatment of breast cancer already more than 30 years ago, and can already be considered as a targeted drug. Targeted drugs, however, frequently refer to novel drugs directed at specific molecular structures in a predetermined manner. Trastuzumab was approved for the treatment of metastatic breast cancer in 1998. Since then, lapatinib and bevasizumab have been approved for the treatment of breast cancer. This review deals with treatment results obtained with targeted breast cancer drugs, use of these drugs and future prospects of such therapies. 1213
RINTASYÖPÄ 1214 Kirjallisuutta Barrios C, Liu M-C, Lee SC, ym. Phase III randomized trial of sunitinib vs. capecitabine in patients with previously treated HER2-negative advanced breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 (Abstr. 46). Baselga J, Carbonell X, Castañeda-Soto NJ, ym. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol 2005;23:2162 71. Baselga J, Roché H, Costa F, ym. SOLTI-0701: A multinational double-blind, randomized phase 2b study evaluating the efficacy and safety of sorafenib compared to placebo when administered in combination with capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 (Abstr. 45). Bendell J, Domchek S, Burstein H, ym. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 2003;97:2972 7. Blackwell KL, Burstein HJ, Sledge GW, ym. Updated survival analysis of a randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with HER2-positive metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. San Antonio Breast Cancer symposium 2009 (Abstr. 61). Bontenbal M, Seynaeve C, Stouthard J, ym. Randomized study comparing efficacy/ toxicity of monotherapy trastuzumab followed by monotherapy docetaxel at progression, and combination trastuzumab/docetaxel as first-line chemotherapy in HER2-neu positive, metastatic breast cancer (HERTAX study). J Clin Oncol 2008;26 (suppl; abstr 1014). Brufsky A, Bondarenko IN, Smirnov V, ym. RIBBON-2: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab In combination with chemotherapy for second-line treatment of HER2-negative metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 (Abstr. 42). Burnstein HJ, Sun Y, Dirix LY, ym. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2010; julkaistu verkossa 8.2.2010. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, ym. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:3676 85. Gluz O, Liedtke C, Gottschalk N, Pusztai L, Nitz U, Harbeck N. Triple-negative breast cancer current status and future directions. Ann Oncol 2009;20:1913 27. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, ym. Lapatinib plus capecitabine for HER2- positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733 43. Gianni L, Elermann W, Semiglazov V, ym. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): A randomized controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375:377 84. Gianni L, Goldhirsch A, Gelber RD, ym. Update of the HERA trial and the role of 1 year trastuzumab as adjuvant therapy for breast cancer. Breast 2009;18(Suppl 1):S11. (Abstr. S25). Gradishar WJ, Kaklamani V, Prasad Sahoo T, ym. A double-blind, randomized, placebo-controlled, phase 2b study evaluating the efficacy and safety of sorafenib in combination with paclitaxel as a first-line therapy in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 (Abstr. 44). Gordon LI, Burke MA, Singh AT ym. Blockade of the erbb2 receptor induces cardiomyocyte death through mitochondrial and reactive oxygen species-dependent pathways. J Biol Chem 2009;284:2080 7. Huober J, Fasching P, Paepke S, Kubista E, Barsoum M, Wallwiener D, Harbeck N. Letrozole in combination with trastuzumab is superior to letrozole monotherapy as first line treatment in patients with hormone-receptor-positive, HER2- positive metastatic breast cancer Results of the electra trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 (Abstr. 4094). Inoue K, Nakagami K, Mizutani M, ym. Randomized phase III trial of trastuzumab monotherapy followed by trastuzumab plus docetaxel versus trastuzumab plus docetaxel as first-line therapy in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: the JO17360 Trial Group. Breast Cancer Res Treat 2010;119:127 36. Isola J, Tanner M, Forsyth A, Cooke TG, Watters AD, Bartlett JM. Interlaboratory comparison of HER-2 oncogene amplification as detected by chromogenic and fluorescence in situ hybridization. Clin Cancer Res 2004;10:4793 8. Joensuu H, Lehtimäki T, Holli K, ym. Risk for distant recurrence of breast cancer detected by mammography screening or other methods. JAMA 2004;292:1064 73. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P, Bono P, ym. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354:809 20. Joensuu H, Bono P, Kataja V, ym. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial. J Clin Oncol 2009;27:5685 92. Johnston S, Pippen J Jr, Pivot X, ym. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptorpositive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:5538 46. Kaufman B, Mackey JR, Clemens MR, ym. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: results from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol. 2009;27:5529 37. Mackey J, Hurvitz S, Crown J, ym. CIRG/TORI 010: 10-month analysis of a randomized phase II trial of motesanib plus weekly paclitaxel as first line therapy in HER2-negative metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 (Abstr. 47). Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, ym. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005;23:4265 74. Miles D, Chan A, Romieu G, ym. Final overall survival results from the randomised, double-blind, placebocontrolled, phase III AVADO study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus for the first-line treatment of locally recurrent or metastatic breast cancer. San Antonio Breast Cancer symposium 2009 (Abstr. 41). Miller KD, Chap LI, Holmes FA, ym. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:792 9. Miller K, Wang M, Gralow J, ym. Davidson NE. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007;357:2666 76. von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M, ym. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a German breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol 2009;27:1999 2006. Nalluri SR, Chu D, Keresztes R, Zhu X, Wu S. Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients: a meta-analysis. JAMA 2008;300:2277 85. O Shaughnessy J, Osborne C, Pippen J, ym. Efficacy of BSI-201, a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with gemcitabine/carboplatin in P. Bono ja H. Joensuu
patients with metastatic triple-negative breast cancer: Results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2009;27:18s (suppl; abstr 3). Pegram MD, Konecny GE, O Callaghan C, Beryt M, Pietras R, Slamon DJ. Rational combinations of trastuzumab with chemo therapeutic drugs used in the treatment of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004;96:739 49. Pentassuglia L, Graf M, Lane H, ym. Inhibition of ErbB2 by receptor tyrosine kinase inhibitors causes myofibrillar structural damage without cell death in adult rat cardiomyocytes. Exp Cell Res 2009;315:1302 12. Perez EA, Koehler M, Byrne J, Preston AJ, Rappold E, Ewer MS. Cardiac safety of lapatinib: pooled analysis of 3689 patients enrolled in clinical trials. Mayo Clin Proc 2008;83:679 86. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, ym. Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:18S (suppl;abstr 512). Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, ym. Results of chemotherapy alone, with sequential or concurrent addition of 52 weeks of trastuzumab in the NCCTG N9831 HER2-positive adjuvant breast cancer trial. San Antonio Breast Cancer Symposium 2009 (Abstr. 80). Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland- Jones B ym. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659 72. Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, ym. RIB- BON-1: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:15S (suppl; abstr 1005). Romond EH, Perez EA, Bryant J ym. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673 84. Rugo HS, Stopeck A, Joy AA, ym. A randomized, double-blind phase II study of axitinib plus docetaxel vs docetaxel plus plasebo in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007;25:15S(suppl; abstr 1003). Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, ym. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2007;99:1232 9. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, ym. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783 92. Slamon D, Eiermann W, Robert N, ym. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin and trastuzumab in Her2neu positive early breast cancer patients: BCIRG 006 Study. San Antonio Breast Cancer symposium 2009 (Abst. 62). Spector NL, Blackwell KL. Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:5838 47. Spielmann M, Roché H, Delozier T, ym. Trastuzumab for patients with axillarynode-positive breast cancer: results of the FNCLCC-PACS 04 trial. J Clin Oncol 2009; 27:6129 34. Tomasello G, Bedard PL, de Azambuja E, Lossignol D, Devriendt D, Piccart-Gebhart MJ. Brain metastases in HER2-positive breast cancer: The evolving role of lapatinib. Crit Rev Oncol Hematol [julkaistu verkossa 2009]. Tutt A, Robson M, Garber JE, ym. Phase II trial of the oral PARP inhibitor olaparib in BRCA-deficient advanced breast cancer. J Clin Oncol 2009;27:18S (suppl; abstr CRA501). Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, ym. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719 26. 1215