Lasten krooninen B- ja C-hepatiitti Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirissä vuosina 1996-2006

Lasten krooninen B- ja C-hepatiitti Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirissä vuosina 1996-2006 LK Tove Laivuori Helsinki 17.2.2010 Tutkielma Ohjaajat: Dos. Eeva Salo, Lasten infektiosairauksien erikoislääkäri, HUS lasten ja nuorten sairaala LT Taneli Puumalainen, Lasten infektiosairauksien erikoislääkäri, GlaxoSmithKline Dos., oyl Maija Lappalainen, HYKS, laboratoriopalvelut (HUSLAB), virologian osasto HELSINGIN YLIOPISTO Lääketieteellinen tiedekunta

i HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITET Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion Faculty Laitos Institution Department Lääketieteellinen tiedekunta HYKS Lasten ja nuorten sairaala Tekijä Författare Author Tove Laivuori Työn nimi Arbetets titel TitleLasten krooninen B- ja C-hepatiitti Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirissä vuosina 1996-2006 Oppiaine Läroämne Subject Työn laji Arbetets art Level Aika Datum Month and year 17.11.2009 Sivumäärä -Sidoantal - Number of pages 20 Tiivistelmä Referat Abstract Tutkimuksen tarkoituksena oli kartoittaa Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin (HUS) sairaaloissa hoidettujen lasten kroonisten B- ja C-hepatiittien tartuntareittejä ja tartunnan riskitekijöitä sekä selvittää, miten hepatiittien seuranta ja hoito on HUS-piirissä toteutunut. Tutkimusaineisto kerättiin retrospektiivisesti strukturoitua tiedonkeruulomaketta käyttäen HUS-piirin sairaaloiden ja HUSLAB:n arkisto- ja sairauskertomustiedostoja. Potilaiden valintakriteereinä olivat alle 16 vuoden ikä ja laboratoriotutkimuksin varmennettu krooninen B- tai C-hepatiitti vuosien 1996-2006 aikana. B-hepatiittia sairastavista lapsista 61/66 oli syntynyt Suomen ulkopuolella, ja valtaosa heidän tartunnoistaan todettiin maahantulotarkastuksen yhteydessä. C-hepatiittia sairastavista lapsista 28/40 oli syntynyt Suomessa. Maahantulotarkastus sekä päihteiden käyttöön liittyvä seulonta olivat tärkeimmät diagnoosiin johtaneet tutkimustilanteet. Antiviraalisesta lääkehoidosta hyötyi 6/13 B-hepatiittia ja 2/4 C-hepatiittia sairastavista lapsista. HUS-piirissä B-hepatiittia esiintyy lähinnä maahanmuuttajataustaisilla lapsilla. Krooninen C-hepatiitti liittyi lapsen tai hänen vanhempiensa huumeiden käyttöön. Tutkimus korostaa lasten B- ja C-hepatiitin seulonta-, seuranta- ja hoitokäytäntöjä selkeyttävän ohjeistuksen tarvetta. Avainsanat Nyckelord Keywords Hepatitis B, Hepatitis C, child Säilytyspaikka Förvaringställe Where deposited Muita tietoja Övriga uppgifter Additional information

ii 1 Johdanto... 1 2 Aineisto... 2 3 Menetelmät... 3 4 Tulokset... 5 4.1 B-hepatiitti... 5 4.2 C-hepatiitti... 9 5 Pohdinta... 12 Lähteet... 16

1 1 Johdanto Maailmassa arvioidaan olevan noin 300 350 miljoonaa B-hepatiitin ja 170 miljoonaa C-hepatiitin kantajaa (1). Suomessa B-hepatiitin esiintyvyys koko väestössä on alle 0,1% (2). Köyhissä maissa, joissa esiintyvyys on korkea, B-hepatiittitartunta saadaan yleensä jo syntymän yhteydessä tai lapsuusiässä. Rikkaissa maissa B-hepatiittitartunta saadaan suojaamattoman seksin, suonensisäisten huumeiden käytön tai veritapaturman kautta. C- hepatiittitartunta liittyy sekä rikkaissa että köyhissä maissa suonensisäisten huumeiden käyttöön joko suoraan tai epäsuorasti seksin tai raskaudenaikaisen tartunnan kautta (3, 4, 5). Raskaudenaikainen aktiivinen B-hepatiitti-infektio johtaa jopa 90 prosentin todennäköisyydellä syntyvän lapsen tartuntaan (2, 6, 7, 8). Perinataalisen tartunnan saaneilla on jopa 95 prosentin riski jäädä B-hepatiitin kantajaksi, mutta vastasyntyneisyyskauden jälkeen tartunnan saaneilla riski pienenee noin 30 prosenttiin (1, 2, 9). Kantajuuden riski on huomattavasti suurempi kuin aikuisilla, joilla se on 10 15% (1). C-hepatiitin tartuntariskin äidistä lapseen arvioidaan olevan äidin virusmäärästä riippuen noin 2-10 prosenttia (1, 10, 11, 12). Tartunnan jälkeen lapsella on noin 50 prosentin riski jäädä viruksen krooniseksi kantajaksi (1). Aikuisilla vastaava luku on noin 75 prosenttia (1). Lapsena saatu B- tai C-hepatiitti on usein oireeton tai hyvin vähäoireinen (13, 14). Toisin kuin HIV infektion yhteydessä keisarinleikkaus ei merkittävästi vähennä lapsen synnytyksen aikaisen C- hepatiittitartunnan riskiä (10). Veren- tai elinsiirron kautta saatu tartunta on Suomessa nykyään hyvin harvinainen, sillä luovutetusta verestä on seulottu B-hepatiittia vuodesta 1972 ja C-hepatiittia vuodesta 1991 lähtien (15). B-hepatiitin kantajuuden selvitys on ollut osa kattavaa raskauden aikaista seulontaa vuodesta 1994 lähtien (5). Äitiys- ja lastenneuvoloissa tarjotaan C-hepatiittitutkimusta, jos jompikumpi vanhemmista käyttää päihteitä. B-hepatiitti tulisi myös seuloa

2 maahantulotarkastuksen yhteydessä (STM 1993). B- ja C-hepatiittia voidaan nykyään hoitaa antiviraalisella lääkehoidolla, jolla pyritään maksan kroonisen tulehdusreaktion sammuttamiseen ja joissain tapauksissa myös viruksen eradikaatioon. Aikuisten hoitokäytäntöä on viime vuosina selkeytetty (16), mutta lasten hoidon indikaatioista ei ole vielä vakiintunutta käytäntöä. Kroonisen B-hepatiitin hoidossa käytetään lamivudiinia, interferoni-alfaa, adefoviiridipivoksiilia ja näiden yhdistelmiä ja uudempia viruslääkkeitä (16). Kroonisen C-hepatiitin hoito riippuu viruksen genotyypistä (16). Ensisijaisesti käytetään kuitenkin ribaviriinin ja pegyloidun interferonin yhdistelmää (16). Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli kartoittaa Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin (HUS) sairaaloissa hoidettujen lasten kroonisten B- ja C- hepatiittien tartuntareittejä ja tartunnan riskitekijöitä sekä selvittää miten hepatiittien seuranta ja hoito on HUS-piirissä toteutunut. 2 Aineisto Tutkimuksen aineisto perustuu retrospektiivisesti kerättyihin arkisto- ja sairauskertomustietoihin. Tutkimukseen haettiin lupa Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin HYKS-sairaanhoitoalueen Lasten ja nuortensairauksien tulosyksiköltä. Aineisto kerättiin hakemalla HUS:n ja HUSLAB:n tietokannoista ICD-10-luokituksen numeroin ja laboratoriokokeiden vastausten perusteella B- ja C-hepatiittitartunnan saaneita alle 16-vuotiaita lapsipotilaita.

3 3 Menetelmät Aineistohaku toteutettiin ICD-10-luokituksen diagnoosinumeroilla B15* (A-hepatiitti), B16* (akuutti B-hepatiitti, akuutti B- ja D-hepatiitti), B17* (akuutti virushepatiitti), B18* (krooninen virushepatiitti), K73* (krooninen hepatiitti) ja K75* (muu maksasairaus) ajanjaksona 1.1.1996 31.12.2006. HUSLAB:n tietokannasta etsittiin sellaiset HUS-piirin lastensairaaloiden potilaat, joilla oli saman ajanjakson kuluessa laboratoriokokeissa positiivinen HBsAg, HBeAg, HBeAb, HBcAbM, HBV-DNA, HCVAb tai HCV-RNA. Näin löydettiin 281 potilasta, joiden sairauskertomustiedot käytiin läpi. Joukosta karsittiin pois 176 potilasta, jotka olivat saaneet tartunnan yli 16-vuotiaana tai joiden vasta-ainelöydös oli peräisin äidiltä tai jotka eivät sairastaneet sairauskertomustietojen perusteella kroonista B- ja C-hepatiittia (akuutti hepatiitti tai positiivinen vasta-ainelöydös ilman kroonista kantajuutta). Jäljelle jäi 105 potilasta, joista 65:lla oli todettu krooninen B-hepatiitti, 39:llä krooninen C-hepatiitti ja yhdellä sekä B- että C-hepatiitti. Aineiston 105 potilaan sairauskertomukset käytiin huolellisesti läpi, ja niistä kerättiin tutkimuslomaketta käyttäen taulukossa 1 mainitut tiedot. B-hepatiitti C-hepatiitti Sukupuoli tyttö 30 27 poika 36 13 Ikä tartunnan keskiarvo 6,4 vuotta 5,2 vuotta toteamishetkellä mediaani 6,6 vuotta 2,6 vuotta Kotikunta Helsinki 29 16 Espoo 15 7 Vantaa 7 3 muu 15 14 Tartuntareitti perinataalinen 47 27 ystävyyden vahvistusrituaali 3 0 verensiirto 1 3 suonensisäiset huumeet 0 5 epäselvä 15 5

4 B-hepatiitti C-hepatiitti Maksabiopsia kyllä 8 5 ei 58 35 Antiviraalinen kyllä 13 3 hoito ei 53 37 ALAT viitealueella 22 12 alle 2 kertaa viitearvon 16 14 yli 2 kertaa viitearvon 15 12 ei tietoa 13 2 HBsAg positiivinen 65 1 negatiivinen 0 24 ei tietoa 1 15 HBeAg positiivinen 52 0 negatiivinen 14 9 ei tietoa 0 31 HBeAb positiivinen 16 1 negatiivinen 46 6 ei tietoa 4 33 HBcAbM positiivinen 4 0 negatiivinen 27 4 ei tietoa 35 36 HCVAb positiivinen 1 38 negatiivinen 34 0 ei tietoa 31 2 HCVNh/Nh0 positiivinen 0 22 negatiivinen 7 2 ei tietoa 59 42 Taulukko 1: Sairauskertomuksista kerätyt tiedot

5 4 Tulokset 4.1 B-hepatiitti Tutkimusaikana 66 lasta (30 tyttöä ja 36 poikaa) oli ollut hoidossa HUSpiirin sairaaloissa kroonisen B-hepatiitin vuoksi. Tartunnan saaneista 61 (92%) oli syntynyt Suomen ulkopuolella. Suurimmat ryhmät muodostuivat Somaliassa syntyneistä (14 potilasta) sekä Turkissa syntyneistä (10 potilasta) lapsista. Kuuden potilaan sairauskertomuksista ei löytynyt tarkkaa tietoa syntymämaasta, joka oli muu kuin Suomi. Suomessa syntyneistä viidestä lapsesta kolmen vanhemmat olivat suomalaisia, yhdellä toinen vanhempi oli suomalainen ja toinen venäläinen, ja yhden lapsen vanhemmat olivat vietnamilaisia. Muiden lasten syntymämaat on lueteltu taulukossa 2. Potilasasiakirjojen mukaan 29 (44%) oli seurannan alkaessa helsinkiläisiä. Somalia Turkki Thaimaa Kiina Vietnam Suomi Venäjä Kosovo Muu Ei tiedossa** Yhteensä 14 10 6 4 5 5 4 2 10 6 66 Taulukko 2: Kroonista B-hepatiittia sairastavien lasten syntymämaat ** Kuitenkin muu kuin Suomi Potilaat olivat infektion toteamishetkellä keskimäärin 6,4-vuotiaita (vaihteluväli 0-15,7 vuotta, mediaani 6,6 vuotta). B-hepatiitin diagnoosi oli 58:lla (88%) tehty maahantulotarkastuksen yhteydessä. Yksi tartunta oli todettu neuvolassa, neljä muun lääketieteellisen tutkimuksen yhteydessä sattumalöydöksenä ja kolmen potilaan kohdalla ei löytynyt mainintaa, missä

6 yhteydessä tartunta oli todettu. Tartunta oli oletettavasti perinataalinen 47 potilaalla (71%, 21 tyttöä ja 26 poikaa). Kolmella potilaalla (syntymämaa Turkki) tartunta oli ilmeisesti saatu ihon viiltelyn ja verikosketuksen seurauksena (ystävyyssuhteen vahvistusrituaali, verivala, kaikki tyttöjä). Yksi potilas (tyttö) oli saanut tartunnan Suomessa verensiirroista leukemiahoitojen yhteydessä 1980-luvulla. Lopuilla 15 potilaalla (23%) sairaskertomustiedoista ei ilmennyt miten tartunta oli saatu. Suomessa syntyneitä perintaalisen tartunnan saaneita oli kolme. Kaksi heistä oli saanut B-hepatiitti-immunoprofylaksian (Aunativ 125 KY) sekä täydellisen B-hepatiittirokotussarjan. Kolmannen potilaan sairauskertomuksesta ei löytynyt mainintaa immunoprofylaksista tai rokotuksista. Laboratoriokokeiden perusteella 65 potilaalla oli positiivinen B- hepatiittiviruksen pinta-antigeeni (HBsAg). Yhden potilaan sairauskertomuksessa ei löytynyt tietoa HBsAg tuloksesta, mutta hänellä oli positiivinen viruksen e-antigeeni (HBeAg), jota erittyy viruksen lisääntyessä. Kaikilta potilailta oli tutkittu HBeAg. Se oli positiivinen 52:lla (79%) ja negatiivinen 14:lla (21%). e-vasta-aine (HBeAb) oli tutkittu 62 potilaalta, joista 16:lla (26%) se oli positiivinen ja 46:lla (74%) negatiivinen. Ydinantigeenin IgM-luokan vasta-aine (HBcAbM) oli mitattu 31:ltä potilaalta. Näistä neljä oli positiivisia ja 27 negatiivisia. Yhdellä potilaalla oli B-hepatiitin lisäksi myös C-hepatiitti (HCVAb positiivinen, HCV-RNA negatiivinen. Todennäköisesti perinataalinen tartunta, todettu vuonna 2000). Hänet on tässä tutkimuksessa huomioitu sekä B- että C-hepatiittipotilaiden tuloksissa. B-hepatiitti-infektion toteamishetkellä lähes kaikki potilaat olivat oireettomia. Yhdellä potilaalla oli toistuvia, etiologialtaan epäselviä vatsakipuja ja toisella havaittiin ikteeriset sklerat. ALAT-arvo oli tartunnan

7 toteamishetkellä viitearvojen mukainen 22:lla (41 %), alle kaksi kertaa viitearvon ylärajan 17:lla (31 %) ja yli kaksi kertaa yli viitearvon ylärajan 15:lla (28%). Kahdentoista potilaan sairauskertomuksesta ei löytynyt tietoa ALAT- tai ASAT-määrityksestä. Potilaiden sairaaloissa toteutetun seurannan aikana sairauskertomuksissa mainittu korkein mitattu ALAT-arvo oli keskimäärin 220 U/l, vaihteluvälin ollessa 18 4040 U/L. Maksabiopsia oli tehty kahdeksalle potilaalle. Neljällä heistä ei todettu tulehduksellisia muutoksia (Metavir, yhteenlaskettu tulehduksen ja fibroosin summa = 0). Lopuilla potilaista todettiin vaihtelevan asteista fibroosia, tulehdusaktiviteettia tai molempia. Kolmetoista potilasta (20 %) sai lääkehoitoa krooniseen B-hepatiittiin (taulukko 3). Hoidon alkaessa he olivat keskimäärin 9,2 vuoden ikäisiä (mediaani 7,1 vuotta). Yhdeksää potilasta hoidettiin interferonilla monoterapiana, yhtä pegyloidulla interferonilla ja yhtä lamivudiinilla. Kahta potilasta hoidettiin useammalla lääkkeellä (taulukko 3). Selkeä hoitovaste todettiin kuudella potilaalla. Kolmella interferonimonoterapialla hoidetuista potilaista tapahtui HBeAg-serokonversio positiivisesta negatiiviseksi, samoin yhdellä pegyloidulla interferonilla hoidetulla potilaalla. Useamman hoidon saaneista molemmilla lopullinen hoitovaste oli HBeAgserokonversio ja viruksen nukleiinihapon määrän merkittävä lasku veressä. Kuudella potilaalla ei todettu selvää hoitovastetta, ja interferonihoito keskeytettiin keskimäärin 5,9 kuukauden kuluttua (vaihteluväli 4,0 6,8 kuukautta). Nämä potilaat ovat iän perusteella siirtyneet jatkohoitoon aikuispuolelle, jossa ainakin kolme heistä on myöhemmin saanut antiviraalisen hoidon. Yksi potilas, jonka sairaskertomuksessa ei ollut tietoa B hepatiitin lääkehoidon onnistumisesta, oli Lasten ja nuorten sairaalassa vain hepatosellulaarisen karsinooman kirurgisessa hoidossa.

8 Hoidon alkamisvuosi Hoitopaikka Lääke Hoitovaste 1996 1996 1996 1996 1996 1997 1999 2000 2000 2001 2001 2002 2005 Jorvi LNS Jorvi Jorvi LNS Jorvi Jorvi Jorvi LNS LNS LNS LNS LNS Useita hoitoja * Lamivudiini Peg. interferoni Useita hoitoja ** ei vastetta ei vastetta ei vastetta ei vastetta 1 1,2 ei vastetta ei vastetta 1,2,3 1 ei tietoa*** 1,2,4 1,2 Taulukko 3: B-hepatiitin antiviraalinen hoito ja hoitovaste Lasten ja nuorten sairaala * 1)Lamivudiini 2) Pegyloitu interferoni 3)Adefoviiri 4)Lamivudiini ** 1) Pegyloitu interferoni 2)Lamivudiini *** potilas kävi Lasten ja nuorten sairaalassa kirurgisessa hoidossa muun syyn takia. Hepatiitin osalta seuranta järjestettiin pääasiallisesti toisessa sairaalassa. Hoitovaste: 1= HBeAg serokonversio 2= Viruksen nukleiinihapon määrä veressä laskenut yli kahden logaritmin verran yli kuuden kuukauden aikana 3= Maksabiopsiassa tulehduksen ja fibroosin väheneminen 4= HBsAg serokonversio Potilaista 38 (58 %) oli seurannassa Lasten ja nuorten sairaalassa Helsingissä. Jorvin sairaalassa oli seurannassa 19 potilasta (29 %), Peijaksen sairaalassa viisi (8 %), Länsi-Uudenmaan aluesairaalassa yksi ja loput kolme useammassa kuin yhdessä sairaalassa. Neljä potilaista (6 %) oli käynyt kertakäynnillä sairaalan poliklinikalla ja palannut sen jälkeen perusterveydenhuollon jatkoseurantaan. Heidän seurantapaikakseen on merkitty se sairaala, jonka poliklinikalla käynti tapahtui.

9 4.2 C-hepatiitti HUS-piirin sairaaloissa todettiin tutkimuksen ajanjaksona 40 lasten (27 tyttöä ja 13 poikaa) kroonista C-hepatiitti-infektiota. Suomessa syntyneistä 28 (70 %) potilaasta 24:llä molemmat vanhemmat olivat syntyneet Suomessa. Yhden potilaan vanhemmat olivat kotoisin Venäjältä, yhdellä lapsella toinen vanhempi oli Suomesta ja toinen Sri Lankasta. Yhdellä toinen vanhempi oli Suomesta ja toinen Liettuasta, yhdellä toinen vanhempi Espanjasta ja toinen Suomesta. Muut lasten syntymämaat näkyvät taulukossa 4. Potilasasiakirjojen mukaan potilaista16 oli helsinkiläisiä. Suomi Venäjä Thaimaa Angola Afganistan Mongolia Espanja Ei tiedossa** Yhteensä 28 6 1 1 1 1 1 1 40 Taulukko 4: Kroonista C-hepatiittia sairastavien lasten syntymämaat ** Kuitenkin muu kuin Suomi C-hepatiitti-infektion toteamishetkellä potilaiden ikä oli keskimäärin 5,2 vuotta (vaihteluväli 0-15,9 vuotta, mediaani 2,6 vuotta). Perinataalisen tartunnan saaneiden 27 potilaan (21 tyttöä ja 6 poikaa) ikä infektion toteamishetkellä oli keskimäärin 2,3 vuotta (vaihteluväli 0-14,5 vuotta, mediaani 0,3 vuotta). Kolme potilasta sai tartunnan verensiirron välityksellä, kaksi poikaa hemofilian ja yksi tyttö syövän hoidon yhteydessä annetuista verensiirroista. Nämä tartunnat todettiin vuosina 1991 1993 mutta tartunta on oletettavasti saatu ennen vuotta 1991. Viisi potilasta (13%, 4 tyttöä, 1 poika) sai tartunnan oman huumeidenkäytön seurauksena. Viidellä potilaalla tartunnan alkuperä jäi epäselväksi. Alustava diagnoosi, joka myöhemmin seurannassa varmistui, oli 12:lle potilaalle (30%) tehty synnytyssairaalan poliklinikkaseurannassa tai neuvolassa. Syy C-hepatiittitilanteen

10 selvitykseen heillä oli äidin C-hepatiittitartunta tai huumeiden käyttö. Yhdentoista (28%) ulkomailla syntyneen potilaan C-hepatiitti diagnosoitiin maahantulotarkastuksen yhteydessä. Yhden diagnoosi tehtiin Suomessa epäilyn perusteella (suomalaisella äidillä HBV). Kuudellatoista potilaalla (40%) tartunta todettiin muun lääketieteellisen tutkimuksen yhteydessä. Suomessa syntyneistä 27:sta perinataalisen C-hepatiittitartunnan saaneista lapsista kuusi oli saanut täydellisen B-hepatiittirokotussarjan. Yksi lapsi oli tosin sairauskertomuksen mukaan saanut vain yhden rokoteannoksen. Lisäksi Espanjassa syntynyt lapsi sai Suomessa täyden HBV-rokotussarjan. Muiden potilaan tiedoista ei löytynyt tietoa B-hepatiittirokotuksesta. Laboratoriokokeissa 38 potilaalla C-hepatiittiviruksen vasta-aineet (HCVAb) olivat positiiviset. Kahden potilaan sairauskertomuksessa ei ollut mainintaa HCVAb-määrityksestä, mutta heillä todettiin C-hepatiittiviruksen nukleiinihappoa veressä. HCVNh- tai HCVNh0-määritys oli tehty 24:lle (60%) potilaista (22 positiivisia). Viruksen genotyypit jakautuivat seuraavasti: tyyppi 3a: 12 (36%), tyyppi 1a: 8 (24%), tyyppi 1b: 6 (18%), tyyppi 2b: 4 (12%) sekä tyypit 2a ja 4 molemmat 1 potilas. Lisäksi yhdellä potilaalla todettiin sekä tyyppi 1a että 1b. Seitsemän potilaan kohdalla ei löytynyt mainintaa genotyyppimäärityksen tuloksesta. Potilaista 12:lla (32%) ALAT oli tartunnan toteamishetkellä viitearvojen mukainen, 14 potilaalla (37%) alle kaksi kertaa viitearvojen ylärajan ja 12 potilaalla (32%) yli kaksi kertaa viitearvojen ylärajan. Kahden potilaan tiedoista ei löytynyt mainintaa ALATmittauksesta. Seurannan aikana mitattu potilaan korkein ALAT oli keskimäärin 166 U/l (vaihteluväli 30 1695 U/l). Viidelle potilaalle oli tehty maksabiopsia. Heistä kolmella todettiin normaali maksan parenkyymi, yhdellä parenkyymivaurion jälkeinen muutos ja yhdellä aktiivinen krooninen hepatiitti. Maksabiopsian indikaationa oli kaikilla potilailla maksan parenkyymin tilan selvitys lääkehoidon aloituksen arviota tehtäessä.

11 Neljä potilasta sai tutkimusaikana antiviraalista lääkehoitoa (taulukko 5) joka alkoi keskimäärin 9,0 vuoden iässä. Kaikki neljä potilasta hoidettiin interferonimonoterapialla. Kahdella potilaalla ei todettu vastetta antiviraaliselle hoidolle, heistä toisella oli tyypin 1a ja toisella tyypin 2b virusinfektio. Toisen hoito kesti 7 ja toisen 19 kuukautta. Kolmas potilas sai 3 kuukauden mittaisen hoidon. Hänellä todettiin alun perin sekä virustyypin 1a että 1b virusinfektio, mutta ennen toista hoitojaksoa otetuista näytteistä löytyi vain virustyyppi 1b. Neljännellä potilaalla oli virustyypin 1a infektio, johon hän sai 6 kuukauden hoidon. Viruksen määrä veressä laski hoidon seurauksena kolmen logaritmin verran ja seurannassa tilanne on pysynyt vakaana. Hoidon alkamisvuosi 1995 1997 1997 1997 Hoitopaikka Lääke Hoitovaste LNS LNS LNS LNS ei vastetta 1 2 ei vastetta Taulukko 5: C-hepatiitin antiviraalinen hoito ja hoitovaste Hoitovaste: 1= Viruksen nukleiinihapon määrä veressä laskenut yli kahden logaritmin verran yli kuuden kuukauden aikana 2=Ennen hoitoa genotyypit 1a ja 1b, hoidon jälkeen enään 1a Seuranta toteutettiin 29:lla (73%) potilaista Lasten ja nuorten sairaalassa Helsingissä. Jorvin sairaalassa seurattiin neljää, Peijas-Rekolan sairaalassa kahta ja Länsi-Uudenmaan aluesairaalassa yhtä potilasta. Loput potilaat kävivät seurannassa useammassa kuin yhdessä HUS-piirin sairaaloista.

12 5 Pohdinta Tämän tutkimuksen mukaan B-hepatiittia esiintyy Suomessa eniten maahanmuuttajataustaisten perheiden lapsilla. C-hepatiittia sairastavat lapset ovat sen sijaan yleensä Suomessa syntyneitä ja saaneet tartunnan joko vanhempien tai oman huumeidenkäytön seurauksena. Vastaava epidemiologinen havainto on tehty myös useissa eurooppalaisissa sekä yhdysvaltalaisissa tutkimuksissa (1, 17, 18, 19, 20, 21, 22) Terveyden ja Hyvinvoinnin laitoksen ylläpitämään Tartuntatautirekisteriin on HUS-piiristä vuosien 1996-2006 aikana ilmoitettu alle 15-vuotiailla lapsilla yhteensä 109 B-hepatiittitartuntaa (50 tyttöä, 59 poikaa) ja 142 C- hepatiittitartuntaa (76 tyttöä, 66 poikaa). Ilmoitetut luvut ovat selvästi suurempia kuin tässä tutkimuksessa HUS-piirin sairaaloiden tietokannoista löydetty potilasaineisto. Osin tämä ero voi selittyä sillä, että kaikki Tartuntatautirekisteriin ilmoitetut potilaat eivät ole käyttäneet erikoissairaanhoidon palveluja, vaan heidän seurantansa on toteutettu perusterveydenhuollon piirissä. Varsinkin C-hepatiittitartuntojen kohdalla ero on kuitenkin huomattava. Tartuntatautirekisteriin on todennäköisesti ilmoitettu positiivisia vasta-ainelöydöksiä, jotka todellisuudessaa olivat peräisin äidiltä saaduista eväsvasta-aineista. C-hepatiitin osalta Tartuntatautirekisteri ei erottele akuuttia ja kroonista muotoa, joten osa ilmoituksista on akuutteja hepatiitteja. On myös mahdollista, että osa C- hepatiittipositiivisista lapsista ei ole koskaan tullut erikoissairaanhoidon arvioon, ja kaikki päihteitä käyttävien perheiden hepatiittia sairastavista lapsista eivät saa tarvitsemiaan palveluja. Lasten B- ja C-hepatiittien kantajuuden selvittäminen on tärkeää sekä infektion hoidon että tartunnan leviämisen eston näkökulmista. Koska B- ja C-hepatiitit ovat tyypillisesti lapsuuiässä oireettomia, infektioiden toteaminen edellyttää niiden etsimistä. Tämän tutkimuksen perusteella maahantulotarkastus on merkittävin yksittäinen seula, joka johtaa erityisesti B- mutta myös merkittävän osan C-hepatiittitartunnoista toteamiseen.

13 Vuonna 1993 julkaistussa Sosiaali- ja Terveysministeriön ohjeessa pakolaisten ja maahanmuuttajien terveystarkastusten järjestämisestä (STM 1993) kehotetaan selvittämään vain B-hepatiitti kantajuus, mutta tämä tutkimus osoittaa, että sekä B- että C- hepatiitti kantajuuden kartoitus on tärkeä osa korkean B- ja C-hepatiitti-esiintyvyyden maista Suomeen muuttavien aikuisten ja lasten terveystarkastusta. Synnytykseen liittyvien B- hepatiittitartuntojen pieni määrä viittaa siihen, että suomalaisten äitiysneuvoloiden toteuttama seulonta ja synnytyssairaaloiden toteuttama profylaksi toimii tehokkaasti. Tutkimuksessamme oli kuitenkin kaksi vastasyntynyttä, jotka asianmukaisesta profylaksista huolimatta saivat B- hepatiittitartunnan. Asianmukaisesti rokotetuilla B-hepatiittirokote antaa yli 90% suojan (29), ja käytettävä immunoglobuliini lisää suojaa. Rokotus ei siis ole aukoton ja suojaavien vasta-ainetasojen mittaaminen rokotuksen jälkeen on tärkeää riskiryhmissä. C-hepatiitin osalta tärkein seulontaan johtava anamnestinen tieto on potilaan oma tai äidin suonensisäisten huumeiden käyttö tai sen epäily. Tässä tutkimuksessa perinataalista B-hepatiittitartuntaa esiintyi saman verran tytöillä (n=23) ja pojilla (n=26) kun taas C-hepatiittitartuntoja on selvästi enemmän tytöillä (n=21) kuin pojilla (n=6). Jakauma on yhdenmukainen eurooppalaisen 1787 äiti-lapsiparin C-hepatiittitutkimuksen kanssa, jossa tytöillä oli kaksi kertaa suurempi riski saada perinataalinen tartunta kuin pojilla (10). Samanlainen havainto on tehty myös kahdessa muussa eurooppalaisessa tutkimuksessa (23, 24). Tutkimuksessamme C- hepatiittipotilailla esiintyi eniten genotyyppiä 3a. Toiseksi yleisin genotyyppi oli 1a. Genotyyppijakauma on samanlainen kuin Suomessa ja muissa Pohjoismaissa on aiemmin raportoitu (20, 25, 26, 27). Muualla Euroopassa yleisimmät genotyypit on 1a ja 1b, mutta esimerkiksi Italiassa genotyyppi 3a on viime aikoina yleistynyt ja tyyppi 1b vähentynyt. Nämä muutokset johtunevat huumetartuntojen lisääntymisestä. (28) Suuressa osassa maailman maista B-hepatiittirokotus kuuluu yleiseen

14 rokotusohjelmaan, ja se on myös osa WHO:n suosittelemaa EPI-ohjelmaa (Expanded programme on immunization). Suomi on toistaiseksi ollut B- hepatiitin suhteen matalan esiintyvyyden maa, ja kaikkien vastasyntyneiden sijasta rokotusta tarjotaan vain riskiryhmille. Tämä on toiminut toistaiseksi, mutta B- ja C-hepatiittien esiintyvyyttä on jatkossakin seurattava, ja tarvittaessa muutettava rokotuskäytäntöä. Terveyden ja Hyvinvoinnin laitoksen julkaiseman Rokottajan käsikirjan (29) mukaan maahanmuuttajille on harkittava tapauskohtaisesti B-hepatiittirokotteen tarve. On myös varmistettava, että B-hepatiitin kantajan lähipiiri suojataan B- hepatiittirokotussarjalla. Ruiskuhuumeiden käyttäjät, heidän seksikumppaninsa sekä samassa taloudessa asuville henkilöt rokotetaan. Erityisesti on tärkeää rokottaa ruiskuhuumeita käyttävien vanhempien vastasyntyneet lapset. Päihteiden käyttöön liittyvää kroonista C-hepatiittia sairastavien puutteellinen B-hepatiittisuoja viittaa kuitenkin siihen, että riskiryhmälähtöisesti toteutettu B-hepatiittirokotusstrategia ei tavoita kattavasti kohderyhmiään. Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa todettiin B-hepatiitin esiintyvyyden vähentyneen alle 19-vuotiailla 3/100 000:sta 0,34/100 000:een vuosien 1990 ja 2002 aikana, sen jälkeen kun B- hepatiittirokotus otettiin kansalliseen rokotusohjelmaan (1). Vain harvoille lapsille aloitettiin tai harkittiin aloitettavaksi antiviraalinen lääkehoito tutkimuksemme ajanjakson aikana, vaikka valtaosalla potilaista ALAT-arvo oli poikkeavan korkea viitaten maksan tulehdusaktiviteettiin. Konservatiiviseen hoitolinjaan on todennäköisesti vaikuttanut hoitomahdollisuuksien vaiheittainen kehittyminen tutkimusjakson aikana, puuttuva yksimielisyys hoidon aloituksen indikaatioista sekä osin puutteellinen näyttö hoidon tehosta suhteessa erityisesti interferonihoitoon liitettyihin haittavaikutuksiin. Muissa tutkimuksissa interferonilla hoidetuista B-hepatiittia sairastavista lapsista hoitovaste on todettu 20-58 prosentilla, C-hepatiittia sairastavista lapsista 10-90 prosentilla (2, 11, 12, 13, 21, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37). Lamivudiinilla hoidetuista B- hepatiittia sairastavista lapsista hoitovaste on todettu 16-23 prosentilla (2,

15 21, 33, 38). Pegyloidun interferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoidolla saavutettiin 39-90% hoitovaste C-hepatiittia sairastavilla lapsilla (12, 34). Eri tutkimusten välillä on suuria eroja hoitovasteissa. Nämä selittyvät viruskantojen vaihtelevilla herkkyyksillä maasta ja genotyypistä riippuen. C-hepatiitin osalta tiedetään, että genotyypit 3 ja 2 reagoivat hoidolle parhaiten ja genotyyppi 1 ja 4 huonoimmin (12, 34). Tutkimuksemme on retrospektiivinen ja perustuu sairauskertomustietoihin, jonka vuoksi tieto kaikkien HUS-piirissä todettujen kroonista B- tai C- hepatiittia sairastavien lasten tilanteesta ei ole kattava. Näistä rajoitteista huolimatta on ilmeistä, että raskaudenaikaisia ja maahanmuuttajaseulontoja lukuunottamatta lasten B- ja C-hepatiitin tutkimus- ja hoitokäytönnöissä on huomattavaa sairaanhoitopiirin sisäistä vaihtelua. On myös epäselvää millä perustein perusterveydenhuollossa todetut B- ja C hepatiittitartunnat päätyvät erikoissairaanhoidon seurantaan. Edelleen erikoissairaanhoidossa puuttuvien laboratoriomääritysten, kuten ALAT- ja virusten nukleiinihappomääritysten perusteella vaikuttaa siltä, että hepatiittien kliinisen seurannan tavoitteet ovat erikoissairaanhoidossa huonosti selvillä. Tutkimuksemme perusteella HUS-piirin tai laajemmin koko Suomen Käypä hoito -tyyppinen suositus lasten B- ja C-hepatiitin seulontakäytönnöistä, kliinisestä seurannasta ja hoidon aloituksen indikaatioista on tarpeen.

16 Lähteet 1) Slowik M.K, Jhaveri R: Hepatitis B and C Viruses in Infants and Young Children. Seminars in Pediatric Infectious Diseases. 2005;16(4):296-305. 2) Vesikari T, Helminen M: Lasten hepatiitit, kirjassa: Ruuskanen O, Peltola H, Vesikari T: Lasten infektiosairaudet. Gummerus Kirjapaino Oy 2007. ISBN 978-951-44-6868-1. 3) Huovinen P, Meri S, Peltola H, Vaara M, Vaheri A, Valtonen V. (toim.): Mikrobiologia ja infektiosairaudet. Kustannus oy Duodecim 2003. ISBN 951-656-150-0 4) Pembrey L, Newell M-L, Tovo P-A: Antenatal hepatitis C virus screening and management of infected women and their children: policies in Europe. European Journal of Pediatrics 1999;158:842-846. 5) Leinikki P, Eskola J: Äitiysneuvolan infektioseulonta. Duodecim 2000;116(8):887-892 6) Paavonen J, Heinonen P: Infektiot ja raskaus. Duodecim 1998;114(21):2260 7) I.E. Gjørup, P. Skinhøj, B. Böttiger, A.-M. Plesner: Changing epidemiology of HBV infection in Danish children. Journal of Infection 2003;47:231-235. 8) Newell ML, Thorne C, Pembrey L, Nicoll A, Goldberg D, Peckham C: Antenatal screening for hepatitis B infection and syphilis in the UK. British Journal of Obstetrics & Gynaecology 1999;106(1):66-71. 9) Shepard C.W, Finelli L, Fiore A.E, Bell B.P: Epidemiology of Hepatitis B and Hepatitis B Virus Infection in United States Children. The Pediatric

17 Infectious Disease Journal 2005;24:755-760. 10) European Paediatric Hepatitis C Virus Network: A Significant Sex- but Not Elective Cesarean Section- Effect on Mother-to-child Transmission of Hepatitis C Virus Infection. The Journal of Infectious Diseases 2005;192:1872-9. 11) Heller S, Valencia-Mayoral P: Treatment of Viral Hepatitis in Children. Archive of Medical Research 2007;38:702-710. 12) Jara P, Hierro L, de la Vega A, ym.: Efficacy and safety of peginterferon-alpha2b and ribavirin combination therapy in children with chronic hepatitis C infection. Pediatric Infectious Disease Journal 2008;27(2):142-8. 13) Iorio R, Giannattasio A, Cirillo F, D Alessandro L, Vegnente A: Long- Term Outcome in Children with Chronic Hepatitis B: A 24-Year Observation Period. Clinical Infectious Diseases 2007;45:943-9 14) Bortolotti F, Jara P, Crivellaro C, ym.: Outcome of chronic hepatitis B in Caucasian children during a 20-year observation period. Journal of Hepatology 1998;29:184-190. 15) Mäki T, Krusius T: Verivalmisteiden mikrobiturvallisuus. Duodecim 2004;120:885 92 16) Färkkilä M: C- ja B-hepatiitin uudet hoitolinjat. Suomen lääkärilehti 2005;60(12-13):1399-1406 17) Lok A.S, McMahon B.J: Chronic Hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-539.

18 18) Jonas M.M, Little N.R, Gardner S.D: Long-term lamivudine treatment of children with chronic hepatitis B: durability of therapeutic responses and safety. Journal of Viral Hepatitis 2008;15:20-27 19) Hollander A, Glaumann H, Weiland O: Histological Findings, Genotype Distribution and Percentage of Patients Fulfilling the Treatment Criteria Among Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection in a Single Swedish Centre. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2004;39(2):164-7. 20) Bell H, Hellum K, Harthug S, ym.: Prevalence of hepatitis C genotypes among patients with chronic hepatitis C in Norway. Construct Group: Scandinavian Journal of Infectious Diseases 1996;28(4):357-9. 21) Lindh M, Uhnoo I, Blackberg J, ym.: Treatment of chronic hepatitis B infection: an update of Swedish recommendations. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2008; 40(6-7):436-50. 22) Soderstrom A, Lindh M, Eriksson K, ym.: Chronic hepatitis B in children in Gothenburg, Sweden. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 1999;31(2):109-14. 23) Bortolotti F, Verucchi G, Camma C, ym.: Long-term course of chronic hepatitis C in children: from viral clearance to end-stage liver disease. Gastroenterology 2008;134(7):1900-7. 24) Bortolotti F, Iorio R, Resti M, ym.: Epidemiological profile of 806 Italian children with hepatitis C virus infection over a 15-year period. Journal of Hepatology 2007;46(5):783-90. 25) Westin J, Lindh M, Lagging LM, Norkrans G, Wejstal R: Chronic hepatitis C in Sweden: genotype distribution over time in different

19 epidemiological settings. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 1999;31(4):355-8. 26) Pohjanpelto P, Lappalainen M, Widell A, Asikainen K, Paunio M. Hepatitis C genotypes in Finland determined by RFLP. Clin Diagn Virol 1996;7.7-16. 27) Lappalainen M, Chen RW, Maunula L, von Bonsdorff C-H, Plyusnin A, Vaheri A. Molecular epidemiology of viral pathogens and tracing of transmission routes: hepatitis-, calici- and hantaviruses. J Clin Virol 2001;21:177-85. 28) Bortolotti F, Resti M, Marcellini M, ym.: Hepatitis C virus (HCV) genotypes in 373 Italian children with HCV infection: changing distribution and correlation with clinical features and outcome. Gut 2005;54(6):852-7. 29) Nohynek H, Hulkko T, Rapola S, Strömberg N, Kilpi T: Rokottajan käsikirja 2005. Kustannus Oy Duodecim 30) Choe B-H, Lee J.H, Jang Y.C, ym.: Long-term Therapeutic Efficacy of Lamivudine Compared With Interferon-a in Children with Chronic Hepatitis B: The Younger the Better. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2007;44:92-98 31) Krogsgaard K, Christensen E, Bindslev N, Schalm S, Andersen P.K, Ring-Larsen H and the European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep): Relation between treatment efficacy and cumulative dose of alpha interferon in chronic hepatitis B. Journal of Hepatology 1996;25:795-802 32) Ruiz-Moreno M, Camps T, Jimenez J, ym.:factors predictive of response to interferon therapy in children with chronic hepatitis B. Journal

20 of Hepatology 1995;22:540-544. 33) Price N, Boxall EH: Treatment of children persistently infected with hepatitis B virus: seroconversion or suppression. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007;60(6):1189-92. 34) Wirth S, Pieper-Boustani H, Lang T, ym.: Peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C. Hepatology 2005;41(5):1013-8. 35) Baker R.D, Dee D, Baker S.S: Response to Pegylaited Interferon α-2b and Ribavirin in Children With Chronic Hepatitis C. Journal of clinical hepatology 2007;41:111-114. 36) Chongsrisawat V, Poovorawan Y: Management of chronic hepatitis B and C virus infections. Indian Journal of Pediatrics. 2002;69(2):149-154. 37) Matsuoka S, Mori K, Nakano O, ym.: Efficacy of interferons in treating children with chronic hepatitis C. European Journal of Pediatrics 1997;156(9):704-8. 38) Jonas M.M, Kelley D.A, Mizerski J, ym.: Clinical Trial of Lamivudine in Children with Chronic Hepatitis B. N Engl J Med 2002;346:1706-13.