Luentorunko Yleistä lääkeaineiden yhteisvaikutuksista Lääkkeiden yhteisvaikutukset YMPESUPU Anni-Maija Linden, FaT Biolääketieteen laitos, Farmakologia Helsingin yliopisto 10.12. 2013 Farmakokineettiset interaktiomekanismit esimerkkejä Farmakodynaamiset interaktiomekanismit esimerkkejä Interaktioiden yleisyydestä Tietokannat, tietolähteet Farmakoogia ja toksikologia (9.painos): Luku 66. Poikkeavan lääkevasteen riskitekijät Lääkeaineinteraktiot Sairaudet Perimä Lääkeaineiden yhteisvaikutukset Hyödyllisiä Haittavaikutukset Haitallisia Teho Potilaan ikä Munuaisten ja maksan toimintahäiriöt Tupakointi Farmakokineettisiä Farmakodynaamisia Alkoholin käyttö Lääkeaineiden yhteisvaikutukset Synergistinen eli samansuuntainen Additiivinen: 1 + 1 = 2 Potensoiva (supra-additiivinen): 1 + 1 > 2 Antagonistinen eli vastakkainen Haitallisten lääkeaineinteraktioiden riskejä lisäävät Potilaasta johtuvia tekijöitä: Polyfarmasia Ikä (vanhukset ja polyfarmasia) Raskaus ja sikiöhaitat Äkilliset muutokset lääkehoidoissa Sairaudet - munuaisten vajaatoiminta - maksasairaus - sydämen rytmihäiriöalttius Farmakogenetiikka - sydämen rytmihäiriöalttius - metaboliakyky (cyp-entsyymien polymorfiat) Useita hoitavia lääkäreitä, vaihtoehtohoidot (rohdosvalmisteet) 1
Polyfarmasia Tutkimus tehty Helsingin terveyskeskuksessa 2006-2007 (n=389) - monilääkittyjä (vähintään 6 lääkettä) noin 80 % 75 vuotta täyttäneistä kotihoidon potilaista Lääkeaineesta riippuvia riskitekijöitä Kliinisesti merkittäviä silloin kun kohdelääkkeellä on vaikutus vitaalitoimintoihin voimakas farmakologinen vaikutus kapea terapeuttinen leveys suuri ensikierron metabolia saturoituva metabolia (esim. fenytoiini) Jokinen ym., Suomen Lääkärilehti 19/2009 vsk 64 Kapean terapeuttisen leveyden omaavia lääkkeitä Verenohennuslääke varfariini Lääkeaineen pitoisuus ja vaikutus Sydänlääke digoksiini Rytmihäiriölääkkeet Hypoglykemiaa aiheuttavat oraaliset sokeritautilääkkeet (esim. glibenklamidi, nateglinidi) Epilepsialääkkeet Hylkimisenesto, immunosupressantit (esim. metotreksaatti, siklosporiini) Syöpälääkkeet Lääkeaineen vaiheet elimistössä Imeytyminen Metbolia Maksa Eritys Kudosten varastot PLASMA Vaikutuskohta Vapaa lääkeaine Metaboliitit Sitoutunut Farmakokineettiset interaktiot 1.Imeytyminen 2.Jakautuminen kudoksiin 3.Metabolia 4.Erittyminen A D M E H. Karppanen 2
1. Imeytyminen: ruokailun vaikutus Ruoka yleensä hidastaa imeytymistä lisää hyötyosuutta - esim. sienilääke itrakonatsoli-kapseli imeytyy parhaiten, jos otetaan heti aterian jälkeen, jolloin ph alhainen voi pienentää hyötyosuutta - ravinnon Ca 2+, Fe2+, 3+ - kelatoituvia lääkeainemolekyylejä: tetrasykliinit, fluorokinolonit ja bisfosfonaatit (osteoporoosilääkkeitä) - ravinnon kuidut ja Ca 2+ sitovat tyroksiinia (kilpirauhashormoni) 1. Imeytyminen: lääkeinteraktiot ph:n muutokset - antasidit, H2-salpaajat, protonipumpun salpaajat nostavat ph:ta - itrakonatsolin liukeneminen ja imeytyminen vähenee - enterokapselinkuoren liian nopea liukeneminen Ca 2+, Mg 2+, Al 3+, Fe 2+, 3+ ja kelatoituvat la:eet Adsorboivat aineet - lääkehiili - sappihappoja sitovat resiinit kolestyramiini ja kolestipoli vähentävät mm. varfariinin ja furosemidin imeytymistä Motiliteettiin vaikuttavat - opioidit ja antikolinergit voivat hidastaa muiden lääkkeiden imeytymistä 1-2 tuntia Raudan vaikutus doksisykliinipitoisuuksiin Ensikierron metabolia (first pass) Ohutsuolen limakalvolla ja maksassa tapahtuva lääkeaineen metabolia ennen kuin se pääsee systeemiverenkiertoon. Biologinen hyötyosuus Kerta-annos rautatabletti (40 mg Fe3+) ja doksisykliini p.o. (200 mg) Ensikierron metabolia AUC = area under the curve kirjasta: Neuvonen ym. Kliininen farmakologia ja lääkehoito, 2002 kirjasta: Neuvonen et al. Kliinien farmakologia ja lääkehoito, 2002 Suuri ensikierron metabolia Aiheuttaa helposti suuria ja arvaamattomia lääkeainepitoisuusvaihteluita! Jos hyötyosuus normaalisti 10 %, ensikierron metabolian inhibitio voi nostaa hyötyosuuden lähelle 100 % jopa 10 x Cmax, AUC Suuri (yli 90 %) ensikierron metabolia esim. useat Ca-salpaajat (esim. felodipiini), simvastatiini, midatsolaami, titsanidiini CYP-entsyymien inhibiittorit vähentävät ensikierron metaboliaa esim. atsoli-sienilääkkeet, makrolidit Ensikierron metabolian eston vaikutus - titsanidiini: sentraalinen lihasrelaksantti - normaalisti hyötyosuus 10-20 % - metaboloituu CYP1A2:n kautta; tsiprofloksasiini 1/2 = 1.8 t ja fluvoksamiini estävät Cmax 7x AUC 10x Titsanidiini p.o. + siprofloksasiini 3 pv t 1/2 = 1.5 t Titsanidiini p.o. + placebo CYP-entsyymien induktorit lisäävät ensikierron metaboliaa karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini 3
2. Jakautuminen Plasman proteiineihin sitoutuneen la:n syrjäyttäminen - Harvoin kliinisesti merkittäviä interaktioita - Sitoutumisasteen oltava suuri että kliinistä merkitystä - Ja jakautumistilavuuden pieni (la:ta paljon plasmassa) - Sulfonamidit voivat syrjäyttää sulfonyyliureoita (hypoglykemiariski) sekä furosemidi ja NSAID:t varfariinia (verenvuotovaara) Kuljetusproteiinit siirtävät aktiivisesti ksenobiootteja solukalvojen läpi - Inhibitio (induktio) voi aiheuttaa kliinisesti merkittäviä interaktioita - Imeytymis-, jakautumis-, metabolia- ja erittymisvaiheissa Kuljetusproteiinit ABC (ATP-binding casette) perhe, efflux P-glykoproteiini (MDR1 / ABCB1-geeni) - inhibiittorit usein myös CYP3A4:n inhibiittoreita (esim. verapamiili, itrakonatsoli, makrolidit, siklosporiini) - induktorit myös samoja kuin cyp-induktorit (esim. rifampisiini, mäkikuisma) SLC (solute carrier) perhe, uptake OATP (organic anion transporting polypeptides) - Uptake-transportteri hepatosyyteissä OAT (organic anion transporters) - Uptake-transporttereita tubulussoluissa Useita muita, vähemmän tunnettuja Suolen epiteelisolut Veriaivoesteen endoteelisolut Maksan hepatosyytit Munuaisten tubulussolut 3. Maksametabolia Sytokromi P450 (CYP)-järjestelmä tärkeä interaktioiden kannalta Hemiä sisältävät CYP-entsyymit solujen endoplasmisissa kalvostoissa Runsaimmin maksassa Ihmisellä 57 CYP-geeniä, joista osa osallistuu ksenobioottien metaboliaan Lääkeaineen hapetus (tai pelkistys) funktionaalisen ryhmän liittäminen CYP Konjugaatioreaktiot aivokudos CYP:ien kautta välittyvät interaktiot CYP-inhibitio: alkaa välittömästi Kilpaileva inhibitio, jatkuu niin pitkää kuin inhibiittoria elimistössä Palautumaton inaktivaatio CYP-inhibitio tai -induktio eri tilanteissa Inhibiittorin tai induktorin lisäys Inhibiittorin tai induktorin purku CYP-induktio: kehittyy parissa päivässä, suurimmilleen 1-4 viikossa, häviää hitaasti lääkkeen lopettamisen jälkeen. Lääkeaine Lääkeaine CYP CYP Inaktiivinen metaboliitti Aktiivinen metaboliitti CYP-substraatti: entsyymin kohdemolekyyli, usein myös saman CYP:n inhibiittori tai induktori. Jos metabolia vain yhden CYP-entsyymin kautta interaktioriski kasvaa. Monien lääkeaineiden metabolia kuitenkin usean entsyymin kautta. Perimä, cyp-polymorfiat (CYP2D6) vaikuttavat interaktioriskiin. Aihiolääke CYP Aktiivinen lääkeaine Esim. CYP2D6 Kodeiini Morfiini Tramadoli O-desmetyyli-tramadoli Tamoksifeeni Endoksifeeni 4
Kliinisesti tärkeimmät CYP-entsyymit CYP3A4 Melkein puolet lääkkeistä metaboloituu kokonaan tai osittain CYP3A4:n kautta CYP2C9 Varfariini CYP2D6 Useat keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet CYP1A2 CYP2C19 Tärkeitä CYP:n inhibiittoreita ja substraatteja CYP Inhibiittoreita (esim.) Substraatteja (esim.) CYP3A4 atsoli-sienilääkkeet (itra-, ketokonatsoli eniten) Makrolidit (erytro-, klaritromysiini eniten) diltiatseemi, verapamiili HIV-proteaasi-inhibiittoreita (ritonaviiri, sakinaviiri) siklosporiini greippimehu CYP2C9 atsolit (flu-, mikonatsoli eniten) metronidatsoli amiodaroni disulfiraami midatsolaami useat statiinit Ca-salpaajat (verisuoniselekt.) siklosporiini HIV-proteaasi-inhibiittorit glukokortikoideja etinyyliestradioli siklosporiini takrolimuusi buspironi varfariini (R) terfenadiini*, sisapridi* varfariini (S) fenytoiini ibuprofeeni glipitsidi *poistettu markkinoilta haittojen ja interaktioiden takia Tärkeitä CYP:n inhibiittoreita ja substraatteja CYP Inhibiittoreita Substraatteja CYP2D6 fluoksetiini, paroksetiini terbinafiini useat neuroleptit useat trisykliset AD:t CYP1A2 fluvoksamiini siprofloksasiini norfloksasiini e-pillerit kodeiini, tramadoli metoprololi, propranololi useat AD:t (amitriptyliini) useat antipsykootit (tioridatsiini) tamoksefeeni klotsapiini teofylliini titsanidiini Midatsolaami - erytromysiini CYP3A4 Makrolidit inhiboivat -erytromysiini -klaritromysiini -telitromysiini -roksitromysiini ja atsitromysiini vähiten CYP2C19 flu-, vorikonatsoli fluoksetiini fluvoksamiini diatsepaami useat trisykliset AD:t Inhaloitu budesonidi - itrakonatsoli Neuvonen, TABU 3/2006 CYP3A4 Yleensä systeemivaikutukset vähäisiä koska GI-kanavaan joutunut lääke metabolidaan maksassa ennen verenkiertoon pääsemistä CYP3A4 Greippimehu Estää palautumattomasti CYP3A4:n aktiivisuuden suolessa ja vähentää entsyymin määrä Estävä vaikutus voi kestää 1-3 vrk Vaikutus lääkkeisiin, joilla suuri ensikierron metabolia Ei vaikutusta maksan CYP3A4:een Mahdollisia vaikuttavia aineita greippimehussa - Furanokumariinit Greippi-, appelsiini- ja omenamehut voivat estää kuljetusproteiineja ja imeytymistä - Greippi- ja appelsiinimehu vähensi seliprololin imeytymistä 85 % koe-henkilöillä - Kliininen merkitys Neuvonen 2006, Tabu 3 5
Simvastatiini - greippimehu Neuvonen, TABU 3/2006 CYP3A4 Eräitä tärkeitä CYP:n induktoreita Simvastatiini + 200 ml greippimehua (+ 2 vrk etukäteen 3 x greippimehu/vrk) Simvastatiini + 24 tuntia viimeisestä greippimehuannoksesta CYP1A2 tupakointi CYP2C9 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini CYP2C19 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini CYP3A4 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini HIV-proteaasiinhibiittoreita mäkikuisma vesikontrolliryhmä Time (h) CYP2D6 ei tunneta Lilja ym. 2000, Clin Pharm Ther 4. Munaiseritys - interaktiot Kerta-annos 15 mg midatsolaamia Epilepsiapotilaat käyttivät karbamatsepiinia tai fenytoiinia Glomerulusfiltraation väheneminen - NSAID:t (myös COX-2 selektiiviset) voivat haitata munuaisten verenkiertoa jos muutenkin vajaatoimintaa Natriumtasapaino vaikuttaa litiumineritykseen - indometasiini, muut NSAID:t, diureetit, ACE-estäjät vähentävä Li+ eritystä Neuvonen ja Kivistö Duodecim 114, 1998 Virtsan ph:n muutokset, merkitystä myrkytysten hoidossa 4. Munaiseritys - interaktiot P-glykoproteiini (P-gp) munuaistubuluksissa - Estäjiä: verapamiili, itrakonatsoli,makrolidit, siklosporiini - Digoksiinin, dabigatraanin erittyminen virtsaan vähenee jos estetään Muita transporttereita munuaistubuluksissa - Probenesidi (vanha kihtilääke) estää useita transporttereita, vähentää esim. metotreksaatin, indometasiinin, penisilliinin erittymistä virtsaan Uptake (punaiset) Export (siniset) 4. Munaiseritys - interaktiot Metotreksaatti - penisilliinit - Penisilliinit erittyvät saman transporterin kautta kuin metotreksaatti, kilpailua - Metotreksaattipitoisuudet voivat nousta ja haitat lisääntyä - SFINX suositus (C2): Metotreksaattihoidetuille potilaille, erityisesti neutropeniaa sairastaville suositellaan muita kuin beetalaktaamiantibiootteja. Kombinaatio voi olla erityisen vaarallinen, jos metotreksaatin annos on korkea tai jos käytössä on myös NSAID. Harkitse metotreksaatin väliaikaista keskeyttämistä infektion ajaksi. König, Muller, Fromm, 2013, Pharmacol Rev 65 6
MUITA ESIMERKKEJÄ FARMAKOKINEETTINEN + FARMAKODYNAAMINEN YHTEISVAIKUTUS Neuvonen, 2013, Duodecim 129:22-30 Oraalinen antikoagulantti varfariini Farmakokineettiset interaktiot Aktiivisempi S-muoto metaboloituu CYP2C9:n kautta R-muoto metaboloituu CYP3A4:n kautta Hyvin monet lääkkeet vaikuttavat inhiboimalla tai indusoimalla metaboliaan: TARKISTA AINA!! CYP2C9:n inhibiittoreita - metronidatsoli, atsolit, amiodaroni Farmakodynaamiset interaktiot ASA, NSAID:t, SSRI:t lisäävät vuotoriskiä Vähentävät verihiutaleiden aggregoitumista K-vit. saanti (ravinto, antibiootit ja mikrobiflooran muutokset) Rohdosvalmisteet, luontaistuotteet, alkoholinkäyttö Statiinit ja lihasvaurion riski Historiaa: Serivastatiini vedettiin pois markkinoilta 2001, yhteiskäyttö gemfibrotsiilin kanssa johti rabdomyolyysiin ja kuolemantapauksiin Gemfibrotsiili estää statiinien maksaan kuljetusta estämällä OATP1B1-transportteria (muut fibraatit eivät) ja metaboliaa estäen CYP2C8 Statiinien eliminaatiomekanismit erilaisia huomioi cyp-inhibiittorit CYP3A4: Lovastatiini, simvastatiini, atorvastatiini CYP2C9: Fluvastatiini Ei cyp:ien kautta: Pravastatiini (sulfotransferaasi), rosu- (metabolia vähäistä) Fibraateilla myös lihastason farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia statiinien kanssa Transportteri- ja cyp-inhibiittorit: -statiinien systeemipitoisuuksien nousu lisää lihashaittoja Farmakodynaamiset interaktiot Reseptoritason Välittäjäainetason Toisiolähettitason Muita Fysiologiset interaktiot Neuvonen ym. 2006, Clin Pharm Ther 7
Reseptoritason interaktioita Haitallisia Morfiini (täysagonisti) buprenorfiini (osittaisagonisti) 2-reseptoriagonisti (salbutamoli) epäselektiivinen -salpaaja (propranololi) Antikolinergiset sivuvaikutukset, muskariinireseptorin salpaus usean lääkkeen sivuvaikutuksena Antikolinergiset sivuvaikutukset Suun kuivuminen, ummetus, virtsaamisvaikeus, lähinäön heikkeneminen, silmänpaineen nousu glaukoomapotilailla, muistiongelmat, sekavuus, sydämentykytys Muskariinireseptorin salpaajat - Virtsankarkailuun käytetyt (oksibutyniini, tolterodiini) - Parkinsonin taudissa käytetyt antikolinergit (esim. biperideeni) - Keuhkoahtaumataudin hoidossa (esim. ipratropiinibromidi) - GI-kanavan spasmolyytit Sivuvaikutuksena muskariinireseptorin salpaus - Trisykliset antidepressantit (esim. klomipramiini, amitriptyliini) - Fentiatsiinineuroleptit (esim. klooripromatsiini) - Osa antihistamiineista (esim. hydroksitsiini) MAO-A:n ja MAO-B:n esto MAO-A-inhibiittori, moklobemidi - masennukseen MAO-B-inhibiittori, selegiliini - Parkinsonin tautiin EI SAA YHDISTÄÄ, KONTRAINDISOITU Jos molemmat monoamiinioksidaasientsyymit blokattu, epäsuorat sympatomimeetit (tyramiini ruoasta, esim. pitkään kypsytetyt juustot) voivat aiheuttaa hypertensiivisen kriisin Sentraalisia kiihotusoireita, verenpaineen nousu, lämmön nousua Serotoniinioireyhtymä Jos yhdistetään, tiedettävä riskit ja mitä saa yhdistää MAO-A-inhibiittori moklobemidi 5-HT:n takaisinottoa estävä SSRI (esim. fluoksetiini, fluvoksamiini) tai SNRI (esim. venlafaksiini) Trisyklinen antidepressantti (klomipramiini, amitriptyliini...) Tramadoli, dekstrometorfaani (opioideja, estävät myös serotoniinin takaisinottoa) Mäkikuisma lisää serotoniinipitoisuuksia Triptaanit (5-HT1b/1d-agonisteja) Buspironi (5-HT1a-agonisti, ahdistuneisuuslääke) MAO-inhibiittorien yhdistäminen epäsuorien sympatomimeettien (amfetamiini, ekstaasi, efedriini) kanssa voi aiheuttaa hypertensiivisen kriisin Serotoniinisyndrooman riski kasvaa. Sekavuus, levottomuus, hyperrefleksia, takykardia, kuume, hikoilu, vapina, lihaskouristukset (maligni hypertermia) Keskushermostoa lamaavat lääkkeet Bentsodiatsepiinit Opioidit Antipsykootit (esim. promatsiini) Trisykliset antidepressantit (doksepiini, amitriptyliini) Vanhemmat, väsyttävät antihistamiinit (esim. hydroksitsiini) Sentraalinen lihasrelaksantti, titsanidiini Nitrot ja erektiolääkkeet Sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili Nitroista vapautuu typpioksidia, joka lisää cgmp:n pitoisuutta aiheuttaen verisuonien laajenemisen Fosfodiesteraasi-5:n estäjät estävät cgmp:n hajoamisen verisuonien sileälihaksessa Yhteisvaikutuksena sepelvaltimotautipotilaille vaarallisen voimakas vasodilataatio ja siitä johtuva reflektorinen takykardia Alkoholi 8
Sydämen QTc-aikaa pidentävät lääkkeet Sydämen QTc-aikaa pidentäviä lääkkeitä Samanaikainen käyttö lisää rytmihäiriövaaraa Normaali EKG Useat psyykenlääkkeet - trisykliset AD:t (esim. amitriptyliini), venlafaksiini - psykoosilääkkeet (esim. klooripromatsiini, haloperidoli) Erityisesti jos samalla metabolia inhiboituu Diureetin aiheuttama elektrolyyttihäiriö lisää riskiä Synnynnäisesti pitkä QTaika lisää riskiä Sydänlihassolun AP Lääke Useat rytmihäiriölääkkeet, erityisesti IA ja III luokkiin kuuluvat - IA (kinidiini, prokaiiniamidi, disopyramidi) - III (esim. amiodaroni, sotaloli) Fluorokinolonit (esim. moksifloksasiini, sparfloksasiini) Makrolidit (esim. erytromysiini, klaritromysiini) Atsoli-sienilääkkeet (esim. vorikonatsoli) Klorokiini (Terfenadiini, astemitsoli POISTETTU) (Sisapridi POISTETTU, erityisluvalla) NSAID + SSRI Potensoiva synergismi: 1 + 1 > 2 UGIH = Upper GI haemorrhage) Varfariini Käypä hoito -suositus: Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö Loke et al. 2008, AlimentPharmacol Ther 27, 31-40: Meta-analysis of GI bleeding due to interactions between SSRI and NSAID. SSRI:n interaktiomekanismi: Serotoniini osallistuu verihiutaleiden aggregaation säätelyyn. Voivat vähentää serotoniinin varastoitumista verihiutaleisiin. Haitallisten interaktioiden yleisyys? Teoreettinen, ei perustu todellisiin kliinisiin tapauksiin! Teoreettinen interaktioriski Riskilääkkeiden yhtäaikainen käyttö Apteekkien reseptirekisterit, avohoidon interaktiot - Noin 10 %:lla teoreettinen riski (Lekander ym 2006) Kliinisesti todettu, interaktioista johtuva haitta Tutkimustietoa vähän Yliopistosairaalan potilasasiakirjojen perusteella (Mensio ym. 2007) - 30 %:lla potilaista interaktio mahdollinen, näistä 3 %:lla todettu kliinisesti vakava interaktio - Yleisimmät oireet: haitallinen sedaatio, huimaus, takykardia, ekstrapyramidaalioireet, ummetus, muistihäiriöt. - Tässä tutkimuksessa aikuispsykiatrian potilailla suurin riski Raunio SLL 2005;60:174-175 9
Mistä tietoa interaktioista? SFINX (Swedish, Finnish, Interaction X-referencing) Terveysportti / Duodecim sisältää lyhyen, tiivistetyn ja perustellun tiedon yli 9000 lääkeyhteisvaikutuksesta Huom! - ei itsestäänselviä vaikutusmekanismiin perustuvia interaktioita (esim. additiivinen sedaatio) sisällöstä vastaavat medbase Oy, Karoliininen Instituutti (Kliinisen farmakologian osasto) sekä Stockholms läns landsting (Lääkeyksikkö) Ruotsissa. Raunio SLL 2005;60:174-175 Muut tietokannat: esim. Drug-Reax (Micromedex) Pharmaca Fennica/ Duodecim lääketietokanta Valmisteyhteenvedot Asiantuntijakirjoitus: Lääkkeiden yhteisvaikutukset (2011, K.Laine) SIC!-lehti (entinen TABU), Fimea Yliopistojen kliinisen farmakologian laitokset Interaktioiden luokittelu (1) Interaktioiden luokittelu (2) Kliininen merkitys A Interaktiolla ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä. B Interaktion kliinistä merkitystä ei tunneta. C Interaktio voi aiheuttaa muutoksia vaikutuksissaja tehossa tai lisätä haittavaikutusten ilmenemistä. Tämä voidaan kuitenkin hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla tai mittaamalla lääkeainepitoisuutta tai muuta hoidon turvallisuusparametria. D Yhteiskäytön kliiniset seuraukset voivat olla vakavia, liittyen haittavaikutuksiin tai hoidon epäonnistumiseen. Interaktion merkitystä on vaikeaa tai mahdotonta hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla. Kombinaatiota tulisi välttää. Dokumentaation taso 0 Yhteiskäytön seuraukset on päätelty samankaltaisten lääkeaineiden aiheuttaman interaktion perusteella. 1 Interaktio on kuvattu tulkinnanvaraisessa tapausselostuksessa tai prekliinisissä kokeissa. 2 Interaktio on kuvattu hyvin dokumentoiduissa tapausselostuksissa. 3 Interaktio on kuvattu terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa tai potilailla tehdyssä pilottitutkimuksessa. 4 Interaktio on kuvattu kontrolloiduissa potilailla tehdyissä tutkimuksissa. Pidä yhteisvaikutusten mahdollisuus mielessä, jos lääkkeen teho häviää. Aikaisemmin käytetty cyp-inhibiittori pois Uusi cyp-induktorilääke käyttöön lääkkeen teho voimistuu. Aikaisemmin käytetty cyp-induktori pois Uusi cyp-inhibiittorilääke käyttöön uusissa lääkeyhdistelmissä ilmenee yllättäviä haittavaikutuksia. Kuinka vältät ongelmia Oman peruslääkevalikoiman omaksuminen. Käytä lääkkeitä joiden yhteisvaikutukset tunnet. Tarkista jos et tiedä! Käytä lääkkeitä joiden haittavaikutus- ja interaktioprofiilit tunnetaan. Vältä polyfarmasiaa! Pitoisuusmääritykset tarvittaessa. Opettele tärkeimmät CYP-inhibiittorit ja induktorit ja interaktiomekanismit. 10