LÄÄKEVAAKA Granulosyyttikasvutekijöiden käyttöaiheet Erkki Elonen Vaikea neutropenia altistaa vaarallisille infektioille. Granulosyyttikasvutekijät ovat parantaneet granulosytopeniapotilaiden elämänlaatua ja turvallisuutta monien tautien hoidossa. Ne ovat tehneet mahdolliseksi veren kantasolujen käytön intensiivisen hoidon tukena. Vähien sivuvaikutusten takia niiden käyttö on monissa tiloissa houkuttelevaa. Haittapuolina ovat parenteraalinen antotapa ja hinta. Laajan tutkimustoiminnan ja monien asiantuntijaryhmien työn tuloksena on syntynyt nykyinen käsitys näiden lääkkeiden asianmukaisista käyttöaiheista. Monet granulosyyttikasvutekijöiden käyttöä koskevat kysymykset ovat kuitenkin vielä ratkaisematta, ja tämän alan tiivis seuranta on tarpeen. Granulosyyttikasvutekijöiden teollinen valmistus tuli mahdolliseksi, kun niitä koodittavat geenit oli saatu kloonatuksi 1980-luvun puolivälissä. Tämän jälkeen kehitys on ollut hyvin nopeaa. Hyvän tehon ja vähäisten haittavaikutusten takia kasvutekijöiden käyttö on lisääntynyt nopeasti, ja nykyään ne ovat lääkehoidon arkipäivää (Welte ym. 1996). Koska kasvutekijät ovat huomattavan kalliita, niiden käytön aiheita on ollut pakko tarkastella paitsi medisiiniseltä myös taloudelliselta kannalta. Tätä taustaa vasten on ymmärrettävissä, että monet laitokset, järjestöt ja asiantuntijapaneelit ovat laatineet omat suosituksensa granulosyyttien käyttöaiheiksi (ASCO 1994 ja 1996, Boogaerts ym. 1995 ja 1996, Ozer 1996). Ohjeiden tarkoituksena on kohdistaa kasvutekijöiden käyttö tilanteisiin, joissa niistä on riittävästi hyötyä, ja pyrkiä välttämään tarpeetonta käyttöä. Yleispätevien ja kattavien ohjeiden laatiminen ei kuitenkaan ole yksinkertaista mm. kliinisten tilanteiden moninaisuuden, erilaisten antibioottiprofylaksien ja mikrobien resistenssitilanteiden takia. Suomessa kliinisessä käytössä on nykyään kolme granulosyyttikasvutekijää: filgrastiimi, lenograstiimi ja molgramostiimi (taulukko 1). Filgrastiimi ja lenograstiimi stimuloivat etupäässä neutrofiileja ja lisäävät niiden määrää. Molgramostiimi lisää neutrofiilien lisäksi myös muiden granulosyyttien erityisesti eosinofiilien sekä monosyyttien määrää veressä. Soluviljelymaljoilla todettujen vaikutustensa perusteella filgrastiimia ja lenograstiimia kutsutaan granulosyyttipesäkkeitä stimuloiviksi (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) ja molgramostiimia granulosyyttimakrofagipesäkkeitä stimuloivaksi (GM-CSF) tekijäksi. Neutropenian merkitys Infektioiden vaara riippuu neutropenian syvyydestä ja kestosta. Vaara alkaa kasvaa, kun neutro- Duodecim 113: 2319 2325, 1997 2319
Taulukko 1. Granulosyyttikasvutekijät. Filgrastiimi Lenograstiimi Molgramostiimi E. colin avulla tuotettu glykosyloimaton granulosyyttikasvutekijä (G-CSF) Hamsterin ovaariosolulinjan avulla tuotettu glykosyloitu granulosyyttikasvutekijä (G-CSF) E. colin avulla tuotettu glykosyloimaton granulosyytti-makrofagikasvutekijä (GM-CSF) Granulosyyttikasvutekijöiden neutrofiiliarvoa suurentava vaikutus on annoksesta ja luuytimen tilasta riippuvainen. Käytännössä tavalliseksi annokseksi on muodostunut 5 µg/kg (G-CSF 500 000 600 000 IU/kg, GM-CSF 60 000 IU/kg) ihon alle kerran päivässä pyöristettynä lähimpään sopivaan ampullikokoon. Ihon alle annetun kasvutekijän vaikutusaika on pidempi kuin suonensisäisen ruiskeen. Osa myelodysplasiapotilaista reagoi selvästi pienempiin annoksiin, ja toisaalta eräissä kroonisissa neutropenioissa ja kantasolujen keruuta edeltävässä kasvutekijähoidossa käytetään usein kaksinkertaista annosta. Pitkäaikaishoidossa jotkut potilaat tulevat toimeen harvalla, jopa kerran viikossa annettavalla kasvutekijähoidolla (Fine ym. 1997). Monissa tutkimuksissa kasvutekijähoito on aloitettu solunsalpaajien antoa seuraavana päivänä ja sitä on jatkettu, kunnes neutrofiilimäärä on sytopenian jälkeen pysynyt kolme päivää arvoa 1.0 x 10 9 /l suurempana. Myöhempi aloitus ja aikaisempi lopetus voivat kuitenkin olla yhtä tehokkaita ja taloudellisesti edullisempia (Johnson ja Liu Yin 1997). Esimerkiksi luuytimensiirron jälkeen soluarvojen korjaantumisessa ei näytä olevan vaikutusta sillä, että kasvutekijähoito aloitetaankin vasta 5 7 päivää siirron jälkeen (Boogaerts ja Demuynck 1996). Solunsalpaajien ja kasvutekijöiden samanaikaista käyttöä on syytä välttää vaikean luuydinsuppression vaaran takia (ASCO 1994), vaikka eräissä tutkimuksissa selvää lyhyen aikavälin haittaa ei ole todettu (Ottmann ym. 1995). fiiliarvo on alle 0.5 x 10 9 /l ja on erityisen suuri, jos arvo on alle 0.3 x 10 9 /l yli viikon ajan. Neutropeniassa infektiot aiheutuvat useimmiten elimistöön erityisesti suolistoon, suuhun ja iholle kolonisoituneista bakteereista ja vaikeassa ja pitkittyneessä immunosuppressiivisessa tilassa myös patogeenisista sienistä. Piilevät infektiopesäkkeet voivat aktivoitua ja aiheuttaa yleistyneen infektion. Kasvutekijöiden annokset ja hoidon ajoitus Tavanomaisen solunsalpaajahoidon aiheuttama neutropenia Kasvutekijöiden tavallisin käyttöalue on solunsalpaajien aiheuttama neutropenia. Tässä yhteydessä on tapana erottaa kuumeisen neutropenian primaari- ja sekundaariprofylaksi. Primaariprofylaksilla tarkoitetaan kasvutekijöiden ehkäisevää antoa jo ensimmäisen solunsalpaajakuurin yhteydessä ennen kuin on tietoa siitä, kuinka vaikea ja pitkä neutropenia on tulossa ja kuinka paljon siihen liittyy komplikaatioita. Satunnaistettujen tutkimusten mukaan kuumeinen neutropenia vähenee noin 50 %:lla keuhkojen pienisolusyövän ja non-hodgkin-lymfooman intensiivisessä lääkehoidossa (Boogaerts ja Demuynck 1996, Welte ym. 1996). Tällöin kasvutekijähoito vähentää antibioottien ja sairaalahoidon tarvetta sekä parantaa potilaiden elämänlaatua. Infektiokuolleisuudessa tai lääkehoidon tuloksessa ei yleensä ole todettu merkitsevää eroa kasvutekijöitä saaneiden ja verrokkien välillä. Useissa syöpätaudeissa tavanomaisina pidetyt solunsalpaajahoidot ovat kuitenkin kevyempiä, vaikean neutropenian riski on pienempi ja kasvutekijästä saatava hyöty vähäinen tai olematon. Yhdysvaltojen hintatason mukaan kasvutekijähoitoa on pidetty taloudellisestikin kannattavana silloin, kun lääkehoitoohjelmaan liittyy vähintään 20 40 %:n kuumeisen neutropenian riski (Lyman ym. 1993, 1996). Potilaskohtainen infektion riski voi kuitenkin olla suurentunut esimerkiksi sairauden tai aikaisemman lääke- tai sädehoidon aiheuttaman luuytimen vajaatoiminnan, immuunivajavuuden, kroonisen infektion, kolonisoivien resistenttien mikrobien, avointen haavojen, huonon yleistilan 2320 E. Elonen
tai laajalle levinneen syövän takia (ASCO 1996). Näissä ja vastaavissa tilanteissa kasvutekijän käyttö voi olla perusteltua, vaikka solunsalpaajahoito ei muuten sitä edellyttäisi. Sekundaariprofylaksilla tarkoitetaan kasvutekijöiden antoa toisen tai myöhemmän solunsalpaajakuurin yhteydessä, kun tiedetään, millainen neutropenia ja minkä verran komplikaatioita edeltävään solunsalpaajakuuriin liittyi. Kuumeisen neutropenian jälkeisen solunsalpaajahoidon yhteydessä kasvutekijähoito on aiheellinen, jos solunsalpaajien käyttöä jatketaan samoilla annoksilla. Jos solunsalpaajahoidon odotetaan aiheuttavan yli viikon kestävän tai hyvin vaikean (neutrofiiliarvo alle 0.1 x 10 9 /l) neutropenian, kasvutekijähoitoa pidetään myös aiheellisena (Boogaerts ja Demuynck 1996). Kun lääkehoidon päämäärä on palliatiivinen, vaihtoehtona kasvutekijän käytölle on solunsalpaaja-annosten pienentäminen. Kasvutekijän anto voi olla perusteltua myös, jos tehokkaan hoidon jatkaminen muuten viivästyisi merkittävästi pitkittyneen neutropenian takia. Kun kasvutekijän anto on aloitettu solunsalpaajahoidon jälkeen vasta infektion tai neutropeenisen kuumeen ilmaannuttua, tulokset ovat olleet ristiriitaiset. Eräissä tutkimuksissa kasvutekijähoito on jonkin verran nopeuttanut toipumista ja vähentänyt sairaalahoidon ja mikrobilääkkeiden tarvetta (Maher ym. 1994, Mitchell ym. 1995), mutta toisissa tutkimuksissa ero verrokkeihin nähden on ollut vähäinen (Anaissie ym. 1996). On ymmärrettävää, että teho tulee parhaiten esiin silloin, kun neutropenia on vaikea tai kestää pitkään, sekä silloin, kun infektio on voitu varmistaa mikrobiologisesti eikä kuume johdu muusta syystä. Jos kyseessä on keuhkokuume, sepsikseen liittyvä monielinvaurio, hypotensio tai sieni-infektio, kasvutekijähoitoa pidetään aiheellisena (ASCO 1996). Solunsalpaajahoidon annosintensiteetin lisääminen Jos tukihoitovalmiutta lisätään ja hyväksytään se, että solunsalpaajahoito voi aiheuttaa vaikeitakin komplikaatiota, monien solunsalpaajien annoksia voidaan ilman kasvutekijöitäkin lisätä huomattavasti tavanomaisten hoito-ohjelmien annoksia suuremmiksi. Hyvin suuriin annoksiin pyrkivien annoseskalaatiotutkimusten tekeminen on kuitenkin vaikeaa. Tähänastisissa tutkimuksissa kasvutekijöiden ansiosta saavutettu solunsalpaajaannoksen lisäys on ollut melko vaatimaton, eikä niiden ole voitu osoittaa lisäävän kasvaimeen kohdistuvaa vaikutusta tai pidentävän elinaikaa tällä mekanismilla (Pettengell ym. 1992, Logothesis ym. 1995, Woll ym. 1995). Eurooppalainen asinatuntijaryhmä kuitenkin esitti, että primaarihoidon epäonnistumisen jälkeen annosintensiteetin lisääminen kasvutekijähoidon tukemana voisi olla perusteltua tietyissä solunsalpaajiin reagoivissa syöpätaudeissa, esimerkiksi kivessyövässä, Hodgkinin taudissa, hyvin nopeakasvuisessa non-hodgkin-lymfoomassa, pehmytkudossarkoomassa ja akuutissa lymfaattisessa leukemiassa (Boogaerts ja Demuynck 1996). Monissa kasvaintaudeissa on tämän sijasta keskitytty intensiivihoidon ja autologisen kantasolujen siirron kehittämiseen kasvutekijöiden tukemana. Autologinen kantasolujen siirto luuydinsiirteellä Useat tutkimukset ovat kiistattomasti osoittaneet, että autologisen luuytimensiirron jälkeen neutropenia-aika lyhenee ja infektiot vähenevät kasvutekijähoidon avulla. Tässä tilanteessa kasvutekijöiden anto on siis aiheellista. Trombosytopenian korjaantuminen kuitenkin kestää yleensä 3 4 viikkoa. Nykyään luuydinsiirteen käyttö on jäänyt vähäiseksi. Tähän menetelmään turvaudutaan lähinnä silloin, kun verestä ei saada kerätyksi riittävästi kantasoluja. Kantasolujen mobilisaatio ja autologinen veren kantasolujen siirto Luuytimen toipuessa solunsalpaajahoidosta veressä on muutaman päivän ajan todettavissa monikykyisiä kantasoluja. Jos luuytimen toiminta ei ole huomattavasti heikentynyt, kasvutekijähoidon avulla kantasolujen määrää veressä voidaan lisätä merkittävästi, ja afereesilaitteen avulla niitä voidaan kerätä riittävä määrä kantasolujen siirtoa varten. Paraikaa on käynnissä hyvin aktiivinen tutkimus tämän hoitomuodon aiheiden selkiyttä- Granulosyyttikasvutekijöiden käyttöaiheet 2321
miseksi eri syöpätaudeissa (Joensuu ja Remes 1994). Kun siirre on kerätty verestä, verisoluarvojen parantuminen on huomattavasti nopeampaa kuin luuytimensiirron jälkeen, ja infektioiden vaara ja sairaalahoidon tarve ovat vähäisemmät (Remes ja Rajamäki 1994). Kasvutekijät voivat vielä hieman nopeuttaa neutrofiiliarvojen suurentumista (ASCO 1996), mutta vaikutus on verraten pieni, eikä niitä anneta kaikissa keskuksissa rutiinimaisesti. Allogeeninen kantasolujen siirto Allogeenisen siirteen saajan hoidossa kasvutekijöillä siirron jälkeen on edetty varovaisesti. Niissä harvinaisissa tapauksissa, joissa siirre ei ole alkanut kasvaa tai kasvu on pysähtynyt, on kasvutekijöillä monesti saatu hyvä hoitotulos (Weisdorf ym. 1995). Alustavan käsityksen mukaan myös muilla siirtopotilailla kasvutekijähoito näyttää onnistuvan hyvin. Neutrofiilit elpyvät nopeammin ja infektioita ilmaantuu vähemmän, eikä käänteishyljintää, siirteen rejektiota tai relapseja näytä ilmenevän enempää kuin ilman kasvutekijää (Lazarus ym. 1994; ks. Boogaerts ja Demuynck 1996). Vertailevat tutkimukset ovat kuitenkin käynnissä ja antavat varmemman käsityksen kasvutekijöiden hyödyistä ja mahdollisista haitoista. Kantasolujen keruu terveeltä luovuttajalta allogeenista siirtoa varten Jos kasvutekijää annetaan terveelle henkilölle päivittäin 5 6 päivän ajan, verestä saadaan yhdellä tai kahdella afereesilla kerätyksi riittävä määrä hematopoieettisia kantasoluja allogeenista, toiselle ihmiselle tehtävää siirtoa varten sen sijaan, että siirteenä käytettäisiin tavanomaiseen tapaan luuytimestä anestesian aikana kerättyjä kantasoluja. Tämän menetelmän kehitystä on hidastanut ennen muuta kaksi epävarmuustekijää. On kysytty, onko kasvutekijän anto terveelle ihmiselle oikeutettua ja liittyykö siihen sellaisia terveysriskejä, joita ei voitaisi hyväksyä (Anderlini ym. 1996). Toiseksi on pelätty, että siirteen saajan käänteishyljintäreaktion vaara kasvaisi veren suuren T- solumäärän takia. Nykykäsityksen mukaan kumpikaan pelko ei näyttäisi olevan aiheellinen, mutta vertailevaa tutkimustietoa tarvitaan vielä lisää. Kasvutekijähoito infektiossa, johon ei liity neutropeniaa Toistaiseksi on olemassa varsin niukasti tietoja kasvutekijöiden käytöstä muun mikrobihoidon tukena silloin, kun neutrofiiliarvo ja luuytimen toiminta ovat normaaleja. Teoriassa granulosyyttien ja monosyyttien aktivointi voi tehostaa mikrobien eliminointia. Toisaalta on pelätty, että aktiivisten valkosolujen aiheuttamat kudosvauriot esimerkiksi keuhkoissa voisivat lisääntyä. Alustavat tulokset keuhkokuumeen hoidosta puhuvat kuitenkin sen puolesta, että kasvutekijää saaneilla esiintyisi vähemmän infektioon liittyviä komplikaatioita kuin verrokkipotilailla (Welte ym. 1996). Käynnissä olevat vertailevat tutkimukset antanevat tähän kysymykseen varmemman vastauksen. Granulosyyttien keruu terveeltä luovuttajalta granulosyyttien siirtoa varten Granulosyyttien siirtoja alettiin tehdä 1980- luvun alussa vaikeissa neutropeenisissa infektioissa, kun käyttöön saatiin solujen keruuseen soveliaita soluseparaattoreita ja toisaalta veripalveluiden useiden verenluovuttajien veripusseista keräämien tiivisteiden avulla. Kliiniset tulokset eivät kuitenkaan vastanneet odotuksia, mikä johtui liian pienestä siirretystä solumäärästä. Kasvutekijöiden ja soluseparaattoreiden avulla solusaalis voidaan nykyään kymmenkertaistaa (Bensinger ym. 1993). Vertailevia tutkimuksia tällä tavoin hoidetuista infektiopotilaista ei kuitenkaan ole käytettävissä. Kasvutekijöiden käyttö pahanlaatuisissa myelooisissa taudeissa Akuutin myelooisen leukemian induktio- ja konsolidaatiohoidoissa neutropenia ja vaikeat infektiot ovat tärkein komplikaatio ja kuolinsyy. Neutropenian esto tai lyhentäminen olisi näin ollen varsin houkuttelevaa. Toisaalta tiedetään, 2322 E. Elonen
Taulukko 2. Granulosyyttikasvutekijöiden käytön aiheita. Käyttöaihe Solunsalpaajien aiheuttama neutropenia Kantasolujen mobilisaatio vereen ennen keruuta käytettäväksi autologisessa tai allogeenisessa siirrossa Autologisella luuydinsiirteellä tehdyn siirron jälkeinen neutropenia Autologisen veren siirteellä tehdyn kantasolujen siirron jälkeinen neutropenia Allogeenisen kantasolujen siirron jälkeinen neutropenia Myelodysplastinen oireyhtymä Akuutin myelooisen leukemian solunsalpaajahoito Myelosuppressiivisten viruslääkkeiden aiheuttama neutropenia Agranulosytoosi Aplastinen anemia Krooniset neutropeniat Ei-neutropeeninen sepsis Systeeminen sieni-infektio Huomattavaa Ehkäisy tai hoito, jos neutropenia on vaikea ja pitkäkestoinen Aina, autologisessa keruussa usein solunsalpaajan jälkeen Yleensä Jos toipuminen pitkittyy Jos toipuminen pitkittyy tai siirre ei tartu; laajemmasta käytöstä on tekeillä vertailevia tutkimuksia Jos infektiota on runsaasti eikä blastien määrä ole lisääntynyt; intensiivisen lääkehoidon jälkeen, jos toipuminen on pitkittynyt Vaikea infektio, ehkäisy iäkkäillä potilailla Jos neutropenia on vaikea ja viruslääkkeen käytön jatkaminen on tärkeää Aina Immunosuppressiivisen hoidon lisänä, jos neutropenia on vaikea; infektiotaipumus. Ehkäisevä hoito, jos neutropenia on vaikea Kliinisissä tutkimuksissa Kontrolloimattomia tutkimuksia että osassa leukeemisista blasteista on reseptoreita granulosyyttikasvutekijöille. Kun kasvutekijöitä on annettu leukeemisessa vaiheessa, on useimmiten todettu blastien lisääntyvän, mutta on myös kuvattu muutamia tapauksia, joissa leukemiasolut ovat erilaistuneet kypsiksi soluiksi, ja remissioitakin on kuvattu. Kun kasvutekijöitä on annettu akuutin myelooisen leukemian induktiohoidossa solunsalpaajien jälkeen, leukeemisten blastien lisääntymistä ei ole todettu ja neutropenia-aika on lyhentynyt 5 7 päivällä. Useimmissa tutkimuksessa ei selvää vaikutusta infektioiden määrään tai sairaalapäiviin kuitenkaan ole todettu. Remission saavuttamiseen tai remission kestoon kasvutekijähoidolla ei ole ollut vaikutusta. Iäkkäillä potilailla GM-CSF on kuitenkin merkittävästi vähentänyt infektioita ja niihin liittyviä kuolemia. Tämän takia ASCO:n päivitetyissä suosituksessa todetaankin, että yli 55-vuotiailla granulosyyttikasvutekijöitä voidaan käyttää solunsalpaajien jälkeen ehkäisevästi akuutin myelooisen leukemian primaarihoidossa (ASCO 1996, Rowe ja Liesveld 1997, Terpstra ja Löwenberg 1997). Nuoremmilla potilailla granulosyyttikasvutekijöiden käyttöä pidetään perusteltuna intensiivisen hoidon jälkeisessä sytopeniaan liittyvässä infektiossa vain, jos infektio on vaikea tai jos laajakirjoisella antibioottihoidolla ei saada riittävää vastetta. Eräät kirjoittajat ehdottavat kasvutekijän antoa ehkäisevästi myös, jos edeltävän solunsalpaajahoidon aiheuttama neutropenia on ollut epätavallisen pitkä tai jos potilaalla on ollut vaikea infektio tai kyseessä on myelodysplasian kautta kehittynyt akuutti myelooinen leukemia (Johnson ja Liu Yin 1997). Koska solunsalpaajat vaikuttavat etupäässä jakautuviin soluihin, on kasvutekijöiden stimuloivaa vaikutusta leukemiasoluihin pyritty käyttämään hyväksi niin, että kasvutekijähoito on aloitettu 1 2 päivää ennen solunsalpaajien antoa ns. priming-hoitona. Eräissä kokeellisissa tutkimuksissa tällä tavoin on voitu merkittävästi lisätä leukemiasolujen tuhoutumista. Kliinisissä tutkimuksissa tästä hoitotavasta ei kuitenkaan toistaiseksi ole osoitettu olevan hyötyä. Myelodysplastisissa oireyhtymissä neutropenia on usein keskeinen ongelma, ja silloin, kun tautia hoidetaan solunsalpaajilla, sytopeniat ovat Granulosyyttikasvutekijöiden käyttöaiheet 2323
usein pitkiä. Kasvutekijähoito lisää neutrofiilien määrää. Vaikutus kestää niin kauan kuin kasvutekijöitä annetaan ja häviää pian lopettamisen jälkeen. Kun kaikkein blastisimmat tautimuodot on yleensä suljettu tutkimuksista pois, ei kasvutekijähoito ole lisännyt taudin etenemistä akuutiksi leukemiaksi. Satunnaistetuissa tutkimuksissa ei ehkäisevästä käytöstä kuitenkaan ole osoitettu olleen hyötyä infektoiden määrän tai elinajan kannalta. Näin ollen kasvutekijöiden yleistä käyttöä myelodysplasian neutropenian hoitona ei voida suositella, mutta se tulee kyseeseen neutropeenisissa infektioissa tai tiheästi toistuvien infektioiden ehkäisyssä (ASCO 1996). Granulosyyttikasvutekijät yhdessä erytropoietiinin kanssa voivat parantaa veriarvoja tehokkaammin kuin kumpikaan kasvutekijä yksinään (Hellström-Lindberg ym. 1993, Chao ym. 1994). Lääkkeen aiheuttama agranulosytoosi ja neutropenia Lääkkeen aiheuttamassa suorassa toksisessa tai immunologisessa agranulosytoosissa kasvutekijähoito nopeuttaa toipumista 5 7 päivällä, ja hoitoa pidetään aiheellisena, vaikka kontrolloituja tutkimustuloksia onkin varsin vaikea saada tilan harvinaisuuden takia (Demuynck ym. 1994). Immuunipuutostiloissa käytössä olevat viruslääkkeet gansikloviiri ja tsidovudiini ovat myelotoksisia ja saattavat aiheuttaa vaikeitakin neutropenioita. Hoito voidaan tällöinkin usein antaa kasvutekijän tukemana (Boogaerts ja Demuynck 1996). Krooniset neutropeniat Kroonisissa vaikeissa neutropenioissa vaste kasvutekijähoitoon on useimmiten hyvä. Neutrofiiliarvot paranevat ja invalidisoivat infektiot lyhenevät ja vähenevät merkittävästi. Hyvä vaste säilyy useimmiten pitkäaikaishoidossakin, mutta kasvutekijähoitoa tarvitaan pysyvästi (Dale 1993). Aplastinen anemia Vaikean aplastisen anemian ennuste riippuu erityisesti neutrofiilien määrästä. Granulosyyttikasvutekijöillä neutrofiilien määrää voidaan osalla potilaista lisätä, mutta varsinkin vaikeassa aplasiassa, jossa tarve olisi suurin, teho voi olla huono. Pelkän kasvutekijähoidon vaikutus on lisäksi nopeasti ohimenevä. Viimeaikaiset tutkimustulokset kuitenkin osoittavat, että G-CSF liitettynä immunosuppressiiviseen hoitoon parantaa hoidon tehoa ja lisää elinaikaa. Luuydintä infiltroivat taudit Luuydintä infiltroivissa taudeissa, kuten myeloomassa, kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa, karvasoluleukemiassa ja luuytimeen metastasoituneissa syövissä, granulosytopenia ja siihen liittyvät infektiot voivat olla vaikeahoitoisia. Useimmiten kasvutekijöiden avulla voidaan lisätä neutrofiilien määrää veressä ja sillä tavoin helpottaa infektioiden hoitoa. Granulosyyttikasvutekijöiden haittavaikutukset Yleensä kasvutekijöiden käyttö on ollut suhteellisen hyvin siedettyä. Hoidon lopettaminen haittavaikutusten takia on vain harvoin ollut tarpeellista, mutta lieviä sivuvaikutuksia, erityisesti luukipuja, esiintyy kuitenkin usein. Muita melko tavallisia oireita ovat päänsärky, väsymys ja pahoinvointi. GM-CSF:n makrofageja stimuloiva vaikutus voi aiheuttaa sytokiinien vapautumista, kuumereaktioita ja CRP-arvon kasvun, mutta kliinisissä tutkimuksissa tästä ei yleensä ole ollut merkittävää haittaa. Kun G-CSF:ää on käytetty kroonisten neutropenioiden ja aplastisen anemian hoidossa usean vuoden ajan, on ilmaantunut useita myelodysplasia- ja leukemiatapauksia (Anderlini ym. 1996). Kun hoidettaviin perustauteihinkin liittyy leukemisoitumisen riski, ei kasvutekijän osuutta ole helppoa arvioida. Yleisesti uskotaan, että kuvatut tapaukset liittyvät kuitenkin perustautiin. Pitkäaikaishoidossa on lisäksi todettu suuri osteoporoosin ilmaantuvuus, mikä voisi liittyä siihen, että kasvutekijähoidossa mobilisoituu myös osteoklastien esiasteita (Bishop ym. 1995). 2324 E. Elonen
Kirjallisuutta Anaissie E, Vartivarian S, Bodey G, ym.: Randomized comparison between antibiotics alone and antibiotics plus granulocytemacrophage colony-stimulating factor in cancer patients with fever and neutropenia. Am J Med 100: 17 23, 1996 Anderlini P, Przepiorka D, Champlin R, ym.: Biologic and clinical effects of granulocyte colony-stimulating factor in normal individuals. Blood 88: 2819 2825, 1996 ASCO: American Society of Clinical Oncology recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 12: 2471 2508, 1994 ASCO: Update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 14: 1957 1960, 1996 Bensinger W I, Price T H, Dale D C, ym.: The effects of daily recombinant human granulocyte colony-stimulating factor administration on normal granulocyte donors undergoing leukapheresis. Blood 81: 1883 1888, 1993 Bishop N, Williams D, Compston J, ym.: Osteoporosis in severe congenital neutropenia treated with granulocyte colonystimulating factor. Br J Haematol 89: 927 928, 1995 Boogaerts M, Cavalli F, Cortes-Funes H, ym.: Granulocyte growth factors: achieving a consensus. Ann Oncol 6: 237 244, 1995 Boogaerts M A, Demuynck H M: Consensus on the clinical use of myeloid growth factors. Curr Opin Hematol 3: 241 246, 1996 Chao N J, Schriber J R, Long G D, ym.: A randomized study of erythropoietin and granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus placebo and G-CSF for patients with Hodgkin s and non-hodgkin s lymphoma undergoing autologous bone marrow transplantation. Blood 83: 2823 2828, 1994 Dale D C: Hematopoietic growth factors in non-malignant cytopenias. Kirjassa: Proceedings of the educational programme of the XIIth meeting of the International Society of Haematology, Vienna August 28-September 3, 1993, s. 105 119. Toim. K Lechner, H Gadner, Schattauer, Stuttgart 1993 Demuynck H, Verhoef G E G, Zachea P, ym.: Granulocyte-colony stimulating factor for drug-induced agranulocytosis. Br J Haematol 87 [Suppl 1]: 154, 1994 Fine K D, Byrd T D, Stone M J: Successful treatment of chronic severe neutropenia with weekly recombinant granulocytecolony stimulating factor. Br J Haematol 97: 175 178, 1997 Hellström-Lindberg E, Birgegard G, Carlsson M, ym.: A combination of granulocyte colony-stimulating factor and erythropoietin may synergistically improve the anaemia in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Lymph 11: 221 228, 1993 Joensuu H, Remes K: Autologinen kantasolujensiirto sallii rintasyövän jättiannoksisen solunsalpaajahoidon. Duodecim 110: 1121 1123, 1994 Johnson P R E, Liu Yin J A: The role of granulocyte- and granulocyte-macrophage-colony-stimulating factors in the treatment of acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 97: 1 8, 1997 Logothesis C, Finn L, Smith T, ym.: Escalated MVAC with or without recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for the initial treatment of advanced malignant urothelial tumors: results of a randomized trial. J Clin Oncol 13: 2272 2277, 1995 Lyman G H, Kuderer N M, Balducci L, ym.: Thresholds for the use of recombinant human colony-stimulating factors (CSFs) based on revised cost estimates incorporating indirect medical, nonmedical and intangible cost considerations. Blood 88 [Suppl 1]: 346a, 1996 Lyman G H, Lyman C G, Sanderson R A, ym.: Decision analysis of hematopoietic growth factor use in patients receiving cancer chemotherapy. J Natl Cancer Inst 85: 488 493, 1993 Maher D, Lieschke G, Green M, ym.: Filgrastim in patients with chemotherapy-induced febrile neutropenia. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 121: 492 501, 1994 Mitchell P, Morland B, Dick G, ym.: Clinical benefits and cost savings of interventional G-CSF therapy in patients with febrile neutropenia following chemotherapy. Blood 86 [Suppl 1]: 500a, 1995 Ottmann O G, Hoelzer D, Gracien E, ym.: Concomitant granulocyte colony stimulating factor and induction chemotherapy in adult acute lymphocyte leukemia: a randomized phase III trial. Blood 86: 444 450, 1995 Ozer H: American Society of Clinical Oncology guidelines for the clinical use of hematopoietic colony-stimulating factors. Curr Opin Hematol 3: 3 10, 1996 Pettengell R, Gurney H, Radford J A, ym.: Granulocyte colonystimulating factor to prevent dose-limiting neutropenia in non-hodgkin s lymphoma: a randomized controlled trial. Blood 80: 1430 1436, 1992 Remes K, Rajamäki A: Veren kantasolujensiirto luuytimensiirtojen korvaajako? Duodecim 110: 773 776, 1994 Rowe J, Liesveld J: Hematopoietic growth factors in acute leukemia. Leukemia 11: 328 341, 1997 Terpstra W, Löwenberg B: Application of myeloid growth factors in the treatment of acute myeloid leukemia. Leukemia 11: 315 327, 1997 Weisdorf D J, Verfaillie C M, Davies S M, ym.: Hematopoietic growth factors for graft failure after bone marrow transplantation: a randomized trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) versus sequential GM-CSF plus granulocyte-csf. Blood 85: 3452 3456, 1995 Welte K, Gabrilove J, Bronchud M, ym.: Filgrastim (r-methug- CSF): the first 10 years. Blood 88: 1907 1929, 1996 Woll P, Hodgetts J, Lomax L, ym.: Can cytotoxic dose-intensity be increased by using granulocyte colony-stimulating factor? A randomized controlled trial of lenograstim in small-cell lung cancer. J Clin Oncol 13: 652 659, 1995 ERKKI ELONEN, dosentti, erikoislääkäri HYKS:n sisätautien klinikka Haartmaninkatu 4 00290 Helsinki Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle 15.5.1997 Granulosyyttikasvutekijöiden käyttöaiheet 2325