Säteilyn biologiset vaikutukset

Säteilyn biologiset vaikutukset Sisältö: Luento 1- Säteilylle altistuminen - Säteilyn biologisten vaikutusten fysikaalista ja biokemiallista perustaa Luento 2- Säteilyn biologiset vaikutukset - Solujen kasvusyklit ja soluvauriot Luento 3- Sädehoidon perusteita + esim. laskuja Sakari Kellokumpu, OY/Biokemia Puh. 5531162, E mail: sakari.kellokumpu@oulu.fi 1 Säteily on : sähkömagneettista tai hiukkasäteilyä : Ionisoivaa ja ionisoimatonta Ionisoiva: sisältää riittävästi energiaa irrottamaan säteilyn kohteeksijoutuvanaineenatomeista elektroneja jaetaan suoraan ja epäsuorasti ionis. säteilyyn: riittävästi kineettistä energiaa omaavat varatut säteilyhiukkaset (Helium ytimet, elektronit, positronit) ovat suoraan ionisoivia suora sähkömagneettinen vuorovaikutus kudoksen hiukkasten kanssa neutroni, γ ja röntgen säteily varauksettomia, jälkimmäiset fotoneja) ovat epäsuorasti ionisoivia vuorovaikutukset ovat käytännössä törmäyksiä (neutronilla ydinvoimista johtuvia, Sähkömagneettinen säteily on ionisoivaa kun < 100 nm (tämä vastaa energiana n.12 15 ev) 1

Säteilylle altistuminen ja riskit Ionisoiva säteily kuuluu luonnollisena osana elinympäristöömme (kaikkialla) mittarit Ulkoinen altistuminen: Luonnon säteily (radon, kosminen säteily ), Keinotekoinen säteily > Laitteet (matkapuhelin, tukiasemat, mikroaaltouuni, solarium, voimajohdot, laserit, röntgen kuvaukset, ydinonnettomuudet) Sisäinen altistuminen: Luonnollista tai keinotekoista alkuperää olevia radioaktiivisia aineita kulkeutuu ihmisiin ruuan, juomaveden tai hengitysilman mukana imeytymiseen, kertymiseen ja poistumiseen vaikuttavat aineiden kemiallinen muoto, liukoisuus, hiukkaskoko ja kiertokulku elimistössä > ns. biologinen puoliintumisaika (esim cesium 137: 110 päivää) Säteilyn ja biologisen kudoksen väliset vuorovaikutukset Eri säteilylajien säteilyenergian absorboitumisessa kudoksiin keskeistä on, onko kudokseen osuva säteilyhiukkanen sähköisesti varautunut (esim. α ja β säteily) vai varaukseton (esim. neutroni ja γ säteily) Varauksettomien hiukkasten törmäyksillä on materiatiheydestä riippuva todennäköisyys (yksittäiset törmäykset siis stokastisia), jota kuvaa ns. vaikutusala hiukkasten ympärillä. Tarkasteltaessa suurta joukkoa tällaisia törmäyksiä päädytään eksponentiaaliseen vaimenemiseen: N Ne x 0, missä N 0 on aineen rajapintaan tulevien hiukkasten lukumäärä, x on rajapinnasta laskettu etenemissyvyys ja μ on ns. vaimennuskerroin, joka on kullekin aineelle ja säteilylle ominainen vakio ja sisältää mm. em. todennäköisyyden Varaukselliset hiukkaset menettävät energiaansa eri tavalla; niiden sähkökentät vuorovaikuttavat paljon suuremmilta etäisyyksiltä ja ovat siten yhtä aikaa vuorovaikutuksessa useiden väliaineen elektronien (ja ydinten) kanssa. Niiden energia absorboituu jo paljon ohuemmissa ainekerroksissa, mutta ollessaan runsasta aiheuttaa samalla paljon ionisaatiota/ tuhoa ympärilleen 4 2

Eksponentiaalinen vaimenemislaki ei sovellu kuvaamaan varauksellisten hiukkasten etenemistä aineessa/kudoksissa, vaan kyseessä on enemmänkin ns. jatkuva energian menetysprosessi Varauksellisten hiukkasten vuorovaikutukset jaetaan karkeasti kolmeen ryhmään niiden vaikutusetäisyyden mukaan: 1) Kevyet törmäykset (kaukana atomeista) 2) Kovat törmäykset (atomien sisällä) 3) Vuorovaikutukset ytimien kanssa (ks. aik. luennot ja Kliininen säteilybiologia ss. 22 23) Epäsuorastiionisoivan ionisoivan säteilyn absorptio biologiseen materiaaliin Primaarisen neutronisäteilyvuon kuvaamiseen soveltuu normaali eksponentiaalinen vaimeneminen (ks. edellä), mutta ei yleisesti koska neutronivuorovaikutuksissa syntyy sekundaarisäteilyä alkuainejakaumasta (kudoksissa törmäykset: H, O, C, N) ja neutronien energiasta riippuen; vaimeneminen tapahtuu yleensä mm etäisyyksillä. 5 Neutronisäteilyn vuorovaikutukset ja absorptio 1) elastinen sironta ytimistä: hallitseva, kun neutronien E kin > 100 ev, syntyy termisiä neutroneja 2) inelastinen sironta ytimistä: ydinreaktio, (n,n ), absorboituu harvoin kudoksiin, jos toistuu tarpeeksi usein, lopulta syntyy kuitenkin termisiä neutroneja 3) epäelastinen sironta ytimistä: (n,α), esim. tyypillinen biologisessa materiaalissa on 12 C (n, ) 9 Be ( ; lähes 2,2 MeV), absorboituu saa aikaan säteilyannosta 4) spallaatio: ydin hajoaa useiksi suuriksi partikkeleiksi (neutronin E kin oltava satoja MeV) 5) neutronisieppaus: tyypillinen termisillä ja hitailla (ns. epitermisillä) neutroneilla (E kin < 10 kev), joita syntyy myös sekundaarisäteilynä elastisessa ja inelastisessa sironnassa esim. 14 N (n,p) 14 C (protonin E 0,58 MeV) ja 1 kin H (n, ) 2 H ( -kvantin E kin 2,2 MeV): esim. lääketiede: käytössä ns. Boori-neutroni-kaappaushoito (BNCT) jossa Boori viedään kasvainsoluun + neutronisäteilytys 10 B (n, ) 7 Li α:n ja 7 Li:n E kin absorboituu solun sisällä ja tuhoaa sen 6 3

Fotonisäteilyn vuorovaikutukset ja absorptio: HUOM. γ säteily (sädehoito) ja röntgensäteily (kuvaukset) ovat fotonisäteilyä Vuorovaikutustavat: ks. tarkemmin aik. luennot Se mikä vuorovaikutusmekanismi on käytössä, määräytyy fotonin energian ja absorboivan atomin järjestysluvun perusteella: kun järjestysluku kasvaa > comptonin ilmiö osuus pienenee, muiden nousee Fotonisäteilykin vaimenee kudoksessa eksponentiaalisesti etäisyyden funktiona: N Ne x 0 Koska kysymys on eri tavoin vaikuttavista sähkömagneettisista vuorovaikutuksista, täytyy eri vaikutuksille määritellä omat vaimennuskertoimensa: (Compton ilmiö), (parinmuodostus) ja (valosähköinen ilmiö). Tällöin kokonaisvaimennuskerroin = + Tämä jaetaan usein väliaineen (kudoksen) tiheydellä, jolloin saadaan ns. massavaimennuskerroin / Tämä voidaan vielä muuntaa ns. massaenergiansiirtokertoimeksi, jonka avulla eri vuorovaikutus mekanismien vaikutuksia voidaan vertailla tulevien fotonien energian funktiona (Ks. aik. luennot tai Kliininen säteily biologia ss. 18 22) 10-1 Massaenergiansiirtokerroin tr / (m 2 /kg) tr 10 - tr 2 10-3 tr 10-4 0.0 1 0.1 1 10 100 8 fotonin E kin (MeV) 4

Säteilyn kantama: Mitä suurempi säteilyn energia ja mitä pienemmät varaus ja massa sekä väliaineen tiheys, sitä pitempi on sen kantama Mitä suurempi energia hiukkasella ja mitä suurempi väliaineen atomien järjestysluku Z, sitä enemmän sähkömagneettista jarrutussäteilyä Väliaineen jarrutuskyky: karkeasti verrannollinen hiukkasen massaan ja kääntäen verrannollinen sen liikeenergiaan Aineen lineaarinen jarrutuskyky (LET): ks Kliininen säteilybiologia ss. 33, 35, 38 39 missä de Δ kuvaa en energian häviämistä elektronien törmayksiin vähennettynä sekundääri elektronien saamalla kineettisellä energialla, jotka > Δ. Jos Δ ~ oo, ei korkeaenergisia elektroneja > sama Kuvaa hiukkasen jättämän energian määrää aineeseen ja siten myös säteilyn haittaa biologisessa materiaalissa Alfahiukkanen suuri LET Elektroni säteily pieni LET 5

Säteilysuureita (ks. tark. aikaisemmat luennot) Kerma (K): varauksettomien hiukkasten säteilyn annos (Kinetic energy release per mass unit) mittaa, paljonko kineettistä energiaa siirtyy epäsuorasti ionisoivalta säteilyltä varauksellisiin sekundaarihiukkasiin kohteessa (pienessä massa alkiossa) ts. mittaa varattujen sekundaarihiukkasten kineettistä energiaa niiden syntyhetkellä de( ), missä on siirtynyt energia, E( ) on odotusarvo operaattori ja m on massa, K Yksikkö: [K] = J/kg = Gy (gray) dm Energiasiirtymä voidaan kirjoittaa:, missä (R in ) u on varauksettomien (u = uncharged), tutkittavaan ( R ) ( R ) Q tilavuuteen tulevien hiukkasten säteilyenergia, (R out ) u vastaava in u out u poistuma ja Q on lepomassojen muutoksen energia käytännössä vaikea käyttää: vaatii paljon tausta ja alkuarvoja mm. alkuaineiden jakaumatietoa kohteessa, sädehoidon testimittauksissa käytössä kohdetta matkivat mallit saadaan arvio absorboituvasta energiasta 11 Cema (C): Varauksellisten hiukkasten aiheuttaman säteilyn annos ( Converted energy per unit mass) Kuvaa energiaa, jonka varatut primaarihiukkaset menettävät kohteen atomeihin/elektroneihin. Cemaan luetaan siis sekä sekundaarielektronien irrottamiseen kuluva että niiden sisältämä kineettinen energia yksikkö: [C] = J/kg = Gy (gray) (ks. Kerma) Ceman ja Kerman väliset erot: Cema mittaa suoraan ionisoivan ja Kerma epäsuorasti ionisoivan säteilyn annosta Kerma mittaa vuorovaikutuksen tapahtumapaikalta poistuville varatuille (sekundaari)hiukkasille luovutettua energiaa Cema puolestaan mittaa energiaa, jonka tapahtumapaikalle tulevat varatut (primaari) hiukkaset menettävät 12 6

Absorboitunut annos (D): kuvaa kudokseen absorboituneen energian määrää voidaan määritellä energian luovutuksena massaa kohti (ks. kerma ja cema) yksikkö [D] = J/kg = Gy (gray) ja annosnopeus Gy/s; johdannaisia esim. mgy, µgy mukana myös varaukselliset hiukkaset (alaviitteet: c = charged, u = uncharged) ( R ) ( R ) ( R ) ( R ) Q in u out u in c out c Eli absorboitunut annos = sis. tuotu energia luovutettu energia Käytännön säteilytyössä mittaaminen usein mahdotonta HUOM. 1 Gy on hyvin suuri annos ionisoivana säteilynä, mutta pelkkänä lämpönä siirtyvä vastaava energiamäärä on pieni (1 J/kg) > säteily katkaisee kemiallisia sidoksia, mutta ei juuri lämmitä (nostaa kehon lämpötilaa vain n. 0,0002 astetta) esim. annoksista 1 2 Gy Säteilysairaus 2 6 Gy hengenvaarallinen, potilas voi pelastua >12 Gy potilas menehtyy 2 viikossa >50 Gy kuolema 2 vrk:n kuluessa 13 Ongelma absorboituneen annoksen käytössä on se, että se ei kuvaa säteilyn haitallisuutta: ts. yhtä suuret annokset eivät välttämättä aiheuta yhtä suurta biologista vaikutusta Säteilyn haitallisuus riippuu säteilyn laadusta Esim. 0,1 Gy:n alfa säteily on huomattavasti vahingollisempi kuin 0,1 Gy:n betatai gamma säteily Kullakin säteilylajilla on siksi oma painotuskerroin: 7

Ekvivalenttiannos, H T Kuvaa säteilyn haitta astetta säteilylajista riippumatta Absorboituneen annoksen suuruus D T kerrotaan säteilylajin painotuskertoimella w R H T = w R x D T missä w R on säteilyn painotuskerroin säteilylaadulle R, D T,R onsäteilylaadusta R aiheutuva, kudoksen tai elimen T keskimääräinen absorboitunut annos Painotuskerroin perustuu asiantuntijaharkintaan Yksikkö J/kg, erityisnimi Sievert (Sv): yleisesti käytössä msv ja Sv 1 msv:n annos maksaan lisää syöpäriskiä saman verran (riippumatta säteilylajista) Jos keho altistuu yli yhden sievertin (eli 1000 millisievertin) säteilyannokselle lyhyessä y ajassa, seurauksena on säteilysairaus, 8 sievertin säteilyannos aiheuttaa kuoleman (vrt. Japani) Esim. Alfa säteilyn ekvivalenttiannos on 20 kertaa absorboituneen annoksen numeroarvo Sievertteinä Efektiivinen annos (E) Kaikki kudokset eivät ole yhtä herkkiä säteilylle. Elimistöön joutuneet radionuklidit voivat myös kertyä johonkin tiettyyn kudokseen, jolloin niiden säteilyn määrä suhteessakorkeampi kuin muualla (esim. jodi kertyy kilpirauhaseen, plutonium kertyy luustoon ja maksaan) Tämän korjaamiseksi ekvivalenttiannokset voidaan painottaa kudoksen painotus kertoimella, jolloin saadaan efektiivinen annos: E = W T x H T missä H T ekvivalenttiannos kudoksessa tai elimessä T ja W T kudoksen T painotuskerroin Efektiivinen annos on siten säteilylle alttiina olevien elinten tai kudosten painotuskertoimilla painotettujen keskimääräisten ekvivalenttiannosten summa Summa =1 8

Mahdollistaa säteilyaltistuksen/haitan vertailun eri säteilylajeille Esimerkki: Henkilö A saa säteilyä vain kilpirauhaseen ja henkilö B säteilyä keuhkoihin. Absorboitunut annos on molemmilla 50 mgy. Kummalla on suurempi terveydellinen haitta? Ekvivalenttiannokset:, hlö A: 1x 50 mgy 50 msv, hlö B: 20 x 50 mgy 1000 msv Efektiiviset annokset, hlö A: 0,05 x 50 msv = 2,5 msv, hlö B: 0,12 x 1000 msv = 120 msv Henkilöllä B 120/2,5 = 48 kertainen riski saada säteilystä terveydellinen haitta Säteilyannos, annosnopeus ja kokonaisannos (säteilyturvallisuus): Säteilyannos: suure, jolla kuvataan ihmiseen kohdistuvan säteilyn haitallisia vaikutuksia: Yksikkö on Sievert (Sv) suuri yksikkö, joten yleensä käytetään msv ja Sv Annosnopeus: ilmaisee, kuinka suuren säteilyannoksen ihminen saa tietyssä ajassa: yksikkö on Sievertiä tunnissa (Sv/h); taustasäteilystä johtuva annosnopeus vaihtelee 0,04 0,30 Sv/h Kokonaisannos: riippuvainen radionuklidin puoliajasta, ja kudosjakautumasta hitaasti poistuvat radionuklidit: aika jona kertymä lasketaan, on aikuiselle 50 vuotta ja lapselle 70 vuoden ikään asti jäljellä olevien vuosien määrä (yksikkö on Sievert, Sv) Väestöannos (säteilysuojelu): Tietyn väestöryhmän kaikkien yksilöiden yhteenlaskettu kokonaisannos (efektiivinen annos) yksikkö: mansievert (mansv) 9

Esim. Tsernobylin ydinvoimalaonnettomuus : aiheutti maapallon väestölle 600 000 mansv:n kokonaisannoksen. Riskiarvionnin mukaan onnettomuus aiheuttaa 600 000 x 5% (syöpäkuoleman riski n. 5 %) = 30 000 syöpäkuolemaa > muita syöpäkuolemia huom. enemmän, joten tilastollista muutosta ei voida havaita Esim. (lähde: STUK) Suomalaisten eri lähteistä vuosittain saamat efektiiviset annokset sekä UNSCEAR 2000:n ilmoittamat vastaavat arvot maailmassa keskimäärin Suomi (msv ) Sisäilman radon 2,0 1,2 Luonnon radioaktiivisuus kehossa 0,36 0,31 Ulkoinen säteily maaperästä 0,45 0,48 Kosminen säteily avaruudesta 0,33 0,38 Lääketieteelliset röntgentutkimukset 0,5 0,4 Lääketieteelliset 0,03 0,03 radioisotooppitutkimukset Ydinasekokeet ja Tshernobyl-laskeuma 0,02 0,007 Yhteensä 3,69 2,81 Maailma/UNSCEAR 2000 (msv) Kokonaisannos keskivertosuomalaisella (lähde: STUK) Huom. pientaloasukas Tampereen Pispalanharjulla Asunnon radonpitoisuus 2000 Bq/m 3 34 msv/v Talousvesi paikallisesta vesilaitoksesta 0,05 msv/v Ulkoinen gammasäteily sisällä n. 0,33 msv/v ulkona 0,09 msv/v Avaruussäteilystä tä(kosminen säteily) 03 0,3 msv/v S/ Oman kehon kalium 40 0,2 msv/v yht. 35,0 msv/v. (10X) Esim. 2. Vaihtelu: asuinpaikka, ydinonnettomuudet 20 10

Säteilyn hyötykäyttö: Röntgentutkimukset Radioisotoopit Isotooppitutkimukset esim. 99m Tc; 140,5 kev, gammaa (m = metastabiili; T ½ = 6 h) syöpäkudosten kartoitus (luustokartta) toiminnan kuvaukset (esim. munuaiset) Sädehoito: Kudosten tuhoaminen Kilpirauhaskasvaimet; jodi 131; 600 kev, betaa + 365 kev, gammaa Huomattavaa: radioisotooppien fysikaaliset puoliintumisajat eivät vastaa biologisia puoliintumisaikoja aineiden poistuman ja kertymän vuoksi: aineet eivät jakaudu kudoksissa tasaisesti: esim. 131 I kertyy kilpirauhaseen jodin aktiivisen kuljetuksen vuoksi 21 Terveydenhoiton säteilymäärät: kerta annos, tutkimusten lukumäärä ja tiheys vaikuttavat Tutkimus Hammasröntgenkuvaus (tavanomainen) Kallo Keuhkot Mammografia (rintojen röntgentutkimus) Lanneranka Vatsan tietokonetomografiatutkimus (TT-tutkimus) Verisuoniston tutkimus Radiologiset toimenpiteet (esim. verisuonitukosten avaus) Tutkimusten lkm (Suomessa /vuosi) 1 300 000 33 000 1 400 000 160 000 130 000 16 000 46 000 - Efektiivinen annos millisievert i (msv) 0,01 0,1 0,1 0,1 2,3 12 20 (3-150) 60 (3-450) 22 11

Esimerkkejä säteilyannoksista 6000 msv annos, joka äkillisesti saatuna saattaa johtaa kuolemaan 1000 msv annos, joka alle vuorokaudessa saatuna aiheuttaa säteilysairauden oireita (väsymys ja pahoinvointi) 100 msv säteilytyöntekijälle suurin sallittu annos 5 vuoden aikana 4 msv suomalaiselle aiheutuva keskimääräinen annos vuodessa 2 msv annos, jonka lentokoneessa työskentelevä tök tl saa kosmisesta säteilystä vuodessa 0,1 msv keuhkojen röntgenkuvauksesta aiheutuva annos Henkilödosimetrin kirjauskynnykset 0,1 msv/kk syväannos 2 msv/kk pinta annos Esimerkkejä annosnopeuksista Becquerelin ja Sievertin suhde (ks. ST.7.3 annosmuuntokertoimet): esim. poronlihan Cesium 137 pitoisuus on keskimäärin 500 Bq/kg 500 g:sta poronlihaa (250 bq) aiheutuu 0,004 msv:n sisäinen säteilyannos 5 Sv/h Tshernobylin onnettomuuden aikana suurin mitattu annosnopeus Suomessa 5 Sv/h annosnopeus lennettäessä 12 kilometrin korkeudessa 0,45 Sv/h annosnopeus, jonka ylittyessä Suomen säteilyvalvontaverkon automaattinen säteilymittari hälyttää 0,04 0,30 Sv/h luonnon taustasäteily Suomessa keskimäärin ANNOSRAJAT SÄTEILYTOIMINNASSA JA SUOJELUSSA SÄTEILYANNOS, erillisistä tapahtumista tulevat yksittäiset altistukset ANNOSRAJA, suurin sallittu arvo säteilyannosten summalle Vuosittainen saantoraja, ALI (ks. laskuesim. Seur. Kerralla) Se säteilymäärä (Bq), josta aiheutuu vuosiannosrajan suuruinen efektiivisen annoksen kertymä jokaiselle radionuklidille oma, yksilön ikä myös huomioitu 12

Säteilyn vaikutukset biologisiin kudoksiin Säteilyn vaarallisuus riippuu kohteen saaman säteilyn energiasisällöstä ts. säteilylajista ja säteilyannoksesta (vrt. ionisoiva versus Ionisoimaton; vm. lähinnä lämpövaikutus) Vaikutuksen perusta: säteily luovuttaa kohteelle energiaa Seurauksenaterveyshaittoja: Säteilysairaus, geneettiset muutokset,synnynnäiset synnynnäiset epämuodostumat, syöpä Deterministiset (suorat) vaikutukset: Liittyvät suuriin kerta annoksiin lyhyessä ajassa (ei kuitenkaan kaikille sama), säteilyannos riittävä tappamaan tai estämään soluja tai elimiä toimimasta Stokastiset(satunnaiset) vaikutukset: Esiintyy pienemmillä säteilyannoksilla, ei varsinaista kynnysarvoa (esim 1 Sv annos lisää syöpäriskiä n. 5%), pitkäaikaisia, 25 OMINAISUUS SUORA VAIKUTUS SATUNNAINEN VAIKUTUS Esimerkkejä Säteilysairaus, palovamma, harmaakaihi, sikiövauriot Syöpä, geneettinen haitta Syntytapa Laajamittainen solutuho Yksi altistunut, eloonjäänyt solu Haitat ilmenevät Lyhyessa ajassa Vuosien päästä altistuksesta Esiintyminen Vaatii säteilyannoksen kynnysarvon ylityksen Satunnaisesti, ei kynnysarvoa Annoksen kasvu Haitan vaikeusaste nousee Haitan esiintymisen todennäköisyys kasvaa Säteilyn annosnopeus Vaikuttaa ratkaisevasti kynnysarvoon ja haitan asteeseen Ei vaikuta riskiin kovin paljon Säteilynsuojelussa tärkeä yksilöannos Väestön kokonaisannos 13

Suorat vaikutukset: Säteilysairaus: Fataalit vaikutukset ovat yleensä seurausta säteilyvauriosta, joka kohdistuu: Luuytimeen Ruoansulatuskanavaan: Ihoon: Keskushermostoon veren lymfosyyttitason lasku, vaikutus jo 0,5 Gy (sädehoito) ripuli, nestehukka, infektiot, häiriöitä ravinnon ja veden absorptiossa ja lopulta kuolema keuhkoihin keuhkokuume k ja myöh. keuhkorakkuloiden kk korvautuminen kollageenillä ja tukikudoksella (fibroosi) Ihon vaurioituminen: 2 Gy:n annos (yleensä >10 Gy): ihon punotus, palovammat, kantasolut tuhoutuvat Ei fataalit vaikutukset (2 Gy:n annos/24 h): ripuli, pahoinvointi, oksentelu, väsymys, suolistokrampit, hikoilu, kuume ja verenpaineen lasku Harmaakaihi ( 5 Gy akuutti): linssin samentuminen, matalilla säteilyannoksilla oireiden kehittyminen voi kestää vuosia Steriliteetti : siittiöiden määrän lasku ((0.15 Gy: tilapäinen aspermia), 3,5 6 Gy:n annos pysyvä; Munasarjat: 0,6 1,5 Gy:n akuutti annos > tilapäinen steriliteetti 27 Satunnaiset (stokastiset) vaikutukset Muista vuorovaikutuksista tärkein ja haitallisin on säteilyn vaikutus solujen DNA:han > törmäämisen todennäköisyys kuitenkin pieni Ei ole olemassa mitään tiettyä kynnysarvoa, joka aiheuttaisi syövän (vrt. tupakointi) Haitat tulevat ilmi vasta vuosien (2 10) kuluttua (ns. latenttiperiodi) Haitan todennäköisyys kasvaa kokonaisannoksen kasvaessa, annosnopeus ei vaikuta riskiin kovin paljon Seurauksena voi olla perinnöllisiä muutoksia: Mutaatiot jotka aiheuttavat epämuodostumia (teratogeeninen vaikutus): 8 15 viikon ikäisissä sikiöissä (100 msv epämuodostumat; > 1 msv lapsen leukemia > Raskauden aikana on syytä välttää turhaa altistusta säteilylle Sukusolujen (ja ituradan) vauriot/tuhoutuminen; steriiliteetti Syöpäkasvaimet: Tilastollisesti hankala osoittaa koska hukkuu tilastolliseen vaihteluun! Syöpäriski suhteellisen korkea muutenkin: Suomessa sairastuu syöpään vuosittain noin 20 000 ihmistä, arvion mukaan luonnosta peräisin oleva säteily (radon) voi olla syynä noin 500 1000 syöpäkuolemaan vuosittain 14

Säteilyn vaikutukset solutasolla Kohdistuu pääosin veteen aiheuttaen sen radiolyysin Tai johonkin muuhun molekyyliin: DNA, solukalvot proteiineineen, solun tukiranka, muut makromolekyylit (todennäköisyys pienempi) p) Lipidejä eli rasvaaineita Vettä ja siihen liuenneita aineita (esim. ioneja) Vettä on kudoksissa suurin osa, joten säteilyhiukkasten vuorovaikutukset sen kanssa ovat todennäköisimpiä: ihmisellä solujen sisä- ja ulkopuolella on kokonaisväkevyydeltään n. 330 mosm vesiliuokset kudoksien nesteessä on siis liuenneita ioneja ja molekyylejä n. 330 10-3 mol/l 6,022 10 23 kpl/mol = 2,0 10 23 kpl/l veden pitoisuus on n. 998 g/l :18,0 g/mol = 55,4 mol/l eli vesimolekyylejä on n. 55,4 mol/l 6,022 10 23 kpl/mol = 3,34 10 25 kpl/l törmäysten todennäköisyyksien suhde (jos kaikkien molekyylien pinta-alat oletetaan samoiksi) on p(vesi/muut) = 334/2,0 170 29 Säteilyn aiheuttamat muutokset ja aikaskaala Fysikaaliset prosessit: hiukkas yms. reaktiot, ionisointi ( 10 fs), veden radiolyysi ( 1 ps) Kemialliset prosessit: radikaalien ja ionien i reagointi solujen muiden molekyylien kanssa; DNA vauriot, rasvojen härskiintyminen yms. ( 1 ms) Biokemialliset prosessit: DNA vaurioiden korjaus, antioksidanttientsyymien toiminta yms. ( muutama min) Biologiset prosessit: solujen ja yksilöiden uusiutuminen ja lisääntyminen ( tunteja tai vuosia) 30 15

Veden radiolyysi: Seurausta säteilyn absorboitumisesta vesimolekyyliin (70 80% vettä) Säteily voi virittää vesimolekyylin, synnyttäen ns. radikaaleja (molekyylejä, joilla on pariton määrä elektroneja eli ns. vapaa elektroni ulkokehällään tai ionisoida vettä, jolloin elektroni radikaalista syntyy johdannaisia n. 10 11 s kuluessa syntyy kolmea radikaalia, H, OH ja e aq OH on tehokkain ja vaarallisin, samoin OH + OH H 2 O 2 (vetyperoksidi) Radikaalit voivat aiheuttaa geneettisiä vaurioita esim. katkaisemalla DNAkaksoisjuosteen 31 Säteilyn aiheuttamat biologiset muutokset riippuvat olennaisesti hapen läsnäolosta Mittaukset soluviljelmissä: Runsaassa hapessa säteily on soluille haitallisempaa/tappavampaa Ilmiön voimakkuuden määrittäminen: mitataan OER (Oxygen Enhancement Ratio) Mistä johtuu? OER = B/A = 25,5 Gy/9,0 Gy 2,8 Happimolekyylit liittyvät herkästi säteilyn ja veden radikaalien synnyttämiin orgaanisten makromolekyylien radikaaleihin ja stabiloivat ne Estävät säteilyn suoraan tai veden radikaalien vaurioittamien makromolekyylien kemiallisen korjautumisen eli ns.rekombinaation A B vaurio/säteilyn vaikutus jää pysyväksi Tehostetaan syövän sädehoitoa! 32 16

Säteilyn vaikutus DNA:han Muutoksia todettu annoksilla jotka < 1 Gy Suora vaikutus: säteily itse Epäsuoravaikutus: vapaat radikaalit Stokastinen tapahtuma Tapahtuu, jos primaarimuutosten määrä on tarpeeksi suuri (huom. LET) Aiheuttaa vaurion, jos tapahtuu kriittisessä kohdassa DNA molekyyliä (esim. eksoni vai introni) Tappava kun absorboitunut annos > 1 Gy tällöin esim. n. 1000 fotonia kulkee solun läpi hyvin lyhyen ajan kuluessa 33 DNA:n rakenne: Nukleotidien (A, T, C ja G) muodostama kaksoisjuoste, jossa perimän informaatio varastoitu näiden 4:n erilaisen molekyylin järjestykseen: j huom. A T ja C G Todettuja muutoksia: KORJAUSMEKANISMIT: Suora korjaus NER nukleotidikorjaus BER MMR 17

Yhden DNA juosteen katkos (Single strand break): Solu kykenee yleensä korjaamaan ehjän juosteen avulla: (esim) Glykosylaasi y poistaa vaurioituneen emäksen Endonukleaasi katkaisee DNA juosteen Juoste korjataan fosfodiesteraasin, DNApolymeraasin ja DNA ligaasin avulla Muut: nucleotide/base excision repair (N/BER) mismatch repair (MMR) Häiriöitä voi tulla: Korjauskoneisto voi ylikuormittua jatkuvassa säteilyaltistuksessa (kumuloituva annos) > virheitä Mutaatiot korjausentsyymien geeneissä voivat altistaa syövän syntymiseen: Esim. xeroderma pigmentosum; mutaatioita UV valosta; nucleotidikorjaus (NER) ei toimi 35 Kaksois juoste (Double strand) vaurio Molempien juosteiden katkos samalla alueella DNA juosteiden katkeaminen samalta kohtaa voi tapahtua käytännössä yhden osuman seurauksena khd kahden fotonijäljen osuminen samaan kohtaan molemmissa juosteissa kutakuinkin yhtä aikaa on erittäin epätodennäköistä jopa suurilla annoksilla pieni annos kudostasolla ei merkitse sitä, että annos osumakohdissa on pieni, vaan että todennäköisyys osumalle tiettyyn kohtaan on pieni vaikeampi korjata (ei templaattia, informaatio on menetetty, ei emäspariutumista palasten yhdistämiseksi johtaa joko yhden tai useamman emäksen muutoksiin (deleetio, insertio, inversio, translokaatio) Solun eri osien saamat annokset (J/kg) yhdestä fotonista. HUOM. Eri massat! 18

DNA molekyylin varioitumista pidetään siis pääasiallisena syynä kaikkiin säteilyn biologisiin haittavaikutuksiin (paitsi akuuttiin säteilysairauteen); solujen kuolema, mutaatiot, karsinogeneesi (syöpäsolujen kehittyminen) ja periytyvät haitat Jatkuva säteilykuormitus kuormittaa myös DNA:n korjausentsyymejä (ym. solujen aineenvaihduntaa), ja osittain siksi osa soluvaurioista on verrannollisia kumuloituvaan säteilyannokseen 37 Säteilyn aiheuttamat muutokset DNA:ssa voivat johtaa myös kromosomimuutoksiin tai -vaurioihin Esim. kromosomivaurio, jossa syntyy disentrinen kromosomi ja asentrinen fragmentti Kromosomivaurioita tunnetaan useita eri muotoja; ovat yleensä letaaleja eli tappavia solulle 38 19

Säteilyn synnyttämät radikaalit voivat vaurioittaa myös - solukalvon rasvoja (oksidaatio, härskiintyminen) - solukalvon proteiineja ja irrottavat hiilihydraattisivuketjuja solukalvon fluiditeetin (nestemäisyyden/juoksevuuden) muutokset ja proteiinien toiminnan muutokset - korjaus: ns. antioksidanttiset entsyymit (esim. SOD, katalaasi ja GTP) Pienillä annoksilla ei kovin haitallista: miksi? 39 Yhteenveto: ionisoivan säteilyn biologisista vaikutuksista Suurina annoksina ionisoiva säteily aiheuttaa massiivista solutuhoa, joka tuhoaa/tappaa soluja, jotka ovat aktiivisimpia: lisääntyminen, jakaantuminen, aineenvaihdunta säteilysairaus Pienempinä ja pitkäkestoisina annoksina ionisoiva säteily aiheuttaa ongelmia lähinnä 1) DNA vaurioiden kautta mm: Solujen viestinvälitystoimintaan, aineenvaihduntaan, kasvuun ja jakautumiseen, Ja erilaistumiseen : tarpeeksi vakavat häiriöt voivat johtaa myös ohjelmoidun solukuoleman käynnistymiseen apoptoosi 2) lisääntymistoimintoihin eli kasvusykliin, joka ei aina välttämättä johda apoptoosiin, vaan syöpäsolujen ja kasvainten muodostumiseen syöpä HUOM. Apoptoosi ja syöpä voivat toki käynnistyä myös monen muunkin tekijän (esim. karsinogeenisen kemikaalin tms.) vaikutuksesta, mutta aina näissäkin tapauksissa ko. haitta viimekädessä kohdistuu solun perustoimintoihin ja solusykliin 40 20

Solusykli ja sen vaiheet: Interfaasi (G1, S ja G2 vaiheet) ja mitoosi (M) Solun jakautuminen (mitoosi:profaasi, metafaasi, anafaasi) G2 jakautumispäätös, jos kaikki kunnossa (G2 = 2. välivaihe) M S G1 G0 DNA:n replikaatio l. kahdentuminen (S = synteesivaihe) Stabiili tila: - solu erilaistunut - ei jakaannu - voi palata sykliin Päätös solun jakautumisesta (G1 eli. 1. välivaihe) 41 Huom. telomeraasit Solusyklin tarkastuspisteet Tarkastuspisteet (check points) ovat syklin kohtia, joissa solujakautumisen ohjelma tarkistaa, onko edellä olevat tapahtumat saatettu päätökseen normaaleissa puitteissa. 1. tarkastuspiste on G1 vaiheen loppupuolell/juuri ennen S vaihetta: solukoko, ravinteet, kasvutekijät (engl. growth factors)? 2. tarkastuspiste on G2 vaiheessa: DNA kahdentuminen kudoksen yleistila? jollei ole ok mitoosi muuttuu apoptoosiksi l. ohjelmoitu solukuolema Mitoosi G2 Apoptoosi S G1 G0 > Normaali solujakautumisen eli solusyklin eteneminen siis vaatii paitsi tietyn mikroympäristön solussa myös erilaisia hormonien kaltaisia kudoksen kasvutekijöitä häiriöt näissä järjestelmissä voivat johtaa häiriöihin solusyklissä 42 21

Replikaatio: Replikaatioprosessissa on mukana lukuisia entsyymejä, joiden toiminnan on sujuttava koordinoidusti Voi tapahtua useassa paikassa samanaikaisesti (replication forks) Esim. Helikaasi avaa vanhaa DNA kaksoiskierrettä, DNApolymeraasit polymeroivat uusia juosteita vanhojen templaatin perusteella, jne. Kahdentuvan DNA:n on oltava normaalia, eli kaksoiskierteen on oltava jatkuva ja kierteen geometrian tulee olla oikea. Häiriöt (mutaatiot, esim. säteilyvauriot) johtavat DNA:n katkoksiin tai geometrian muutoksiin >> replikaation epäonnistuminen, joka voi johtaa apoptoosin käynnistymiseen ja olla täten solulle letaali eli tappava 43 Syklin säätely: sykliini B/Cdk on osa MBF proteiinikompleksia (engl. mitosis promoting factor) Säätelee useita mitoosin tapahtumia (mm. tumakotelon kontrolloitu hajotus ja tumasukkulan muodostuminen) synkronointi Muut proteiinit : jos vaurio jossain osallistuvassa proteiinissa tiii (geenissä) johtaa syklin epäonnistumiseen ja pysähtymiseen 44 22

Apoptoosi ja nekroosi: solu voi kuolla 1) vakavan puutteen (happi, ravinteet yms.) tai solusyklissä ilmenevien häiriöiden vuoksi apoptoosilla 2) ulkoisesta syystä (palovamma, runsas säteily, paleltuma jne.) syntyvän suuren vaurion vuoksi nekroosilla (solut särkyvät kappaleiksi) Säteilyvaurio voi siis olla seurausta nekroosista (säteilysairaus) tai apoptoosista. Apoptoosissa solu itse käynnistää kuolemansa: johtaa solun asteittaaseen hajoamiseen ja poistamiseen elimistöstä puolustusjärjestelmän syöjäsolujen avulla Tuma (DNA hajoaminen) Mitokondriot (energiatuotto) 45 Syövän kehittyminen: Ulkopuoliset ja solun sisäiset tekijät säätelevät solun jakaantumista, erilaistumista, ja kuolemaa Geneettisten muutosten seurauksena solu voi kuitenkin muuntua Mutaatioiden syynä voival olla esim. säteily, karsinogeeniset aineet, virukset Myös G0 vaiheen solu voi tällöin palata takaisin solusykliin ja alkaa jakaantua jopa normaalia nopeammin (telomeraasientsyymien aktivoituminen) Yksittäiset mutatoituneet solut elimistö pystyy tunnistamaan ja tuhoamaan, mutta joskus ei > syöpäkasvain Syöpä syntyy kroonisen altistuksen aiheuttamana (vie vuosia) 46 23

Syövän kehittymien ihmisen kudoksissa on monimutkainen ja pitkä tapahtumasarja, joka siis vaatii useita geenimuutoksia, joista useimmat vaikuttavat solujen jakautumiseen (Ks. taulukko): Syöpäkasvaimelle tyypillistä: 1) solukon rajoittamaton kasvu 2) metastasointi eli tytärkasvainten muodostaminen muualle elimistöön 3) häiritsee elimistön toimintaa siinä määrin, että isäntäelimistö lopulta kuolee 47 24