Teratogeneesi Raskaudenaikainen lääkitys; Lääkkeet ja imetys Lääkehoidon erityiskysymyksiä (H52) Anni-Maija Linden, FaT, yliopistonlehtori Biolääketieteen laitos, Farmakologia Helsingin yliopisto Merkittäviä epämuodostumia noin 3.6 %:lla vastasyntyneistä* 65 % syitä ei tiedetä 20-30 % geneettiset tekijät, kromosomipoikkeamat (Downin syndr.) 4-5 % äidin sairaus 4-5 % teollisuuskemikaalit, fysikaaliset tekijät Noin 1 % arvioitu johtuvan lääkkeistä 16. 1. 2015 * Epämuodostumat 1993-2011, Suomen virallinen tilasto, Terveys 2014, THL Sikiölle haitalliset lääkkeet Teratogeeniset lääkkeet Rakenteellisia epämuodostumia aiheuttavat lääkkeet annoksilla jotka eivät ole äidille toksisia Toiminnalliset teratogeenit Vauriot, jotka tulevat ilmi toiminnallisina häiriöinä, esim. kognitiivisina Mutageeniset lääkkeet Vaurioittavat DNA:ta, aiheuttavat mutaatioita geeneihin Osa myös teratogeenisia Talidomidi katastrofi Myynti Fokomelia (raajaepämuodostuma) ja vastaavat epämuodostumat syntyneet 3.-8. raskausviikon käytön aikana Muita sikiöhaittoja/vastasyntyneelle haittoja aiheuttavat lääkkeet Keskenmenot, ennenaikainen synnytys Sikiön kasvun hidastuminen Synnytyksen jälkeiset välittömät farmakologiset vaikutukset http://www.health.o rg.nz/thalid.html Talidomidi Unilääkkeenä ja raskauspahoinvointiin 1950-60-luvuilla Maailmanlaajuisesti 12 000 epämuodostumaa Pois käytöstä 1961 Estää mm. verisuonien kehitystä ohjaavien geenien ilmentymistä, antineoplastisia vaikutuksia, vaikuttaa immuunijärjestelmään Uusia indikaatioita: luuydinsyövät, lepran komplikaatiot Tiukka raskaudenehkäisyohjelma Sukulaisaine lenalidomidi Samat varotoimet SLL 5/2008 Teratogeenisuuden/sikiöhaittojen tutkiminen Eläinkokeilla kohtuullinen turvallisuus, mutta eivät suoraan sovellettavissa => lajikohtaiset erot! Uusien lääkeaineiden turvallisuusluokitukset perustuvat usein ainoastaan eläinkokeisiin. Epidemiologista tietoa hyvin vähän saatavilla kerääntyy hyvin hitaasti tausta eli spontaanit epämuodostumat vaikeuttavat tulkintaa Tapausselostuksia vahingossa käytetty käyttö ollut välttämätöntä 1
Teratogeenisuuden seuranta Sikiöhaittojen raportointi Suomessa: Epämuodostumarekisteri /Terveyden ja hyvinvoinnin laitos - kaikki epämuodostumat ilmoitettava - n. 2000 epämuodostumatapausta / vuosi - 3.6 % vastasyntyneistä Haittavaikutusrekisteri / Fimea - Kaikki lääkkeiden aiheuttamat haitat tai epäilyt - suositeltava ilmoitusmuoto: sähköinen haittavaikutusilmoitus Teratologinen tietopalvelu Myrkytyskeskuksen alainen (HUS) Tärkeimpiä tehtäviä on sikiövaurioiden ennaltaehkäisy Koko maan kattava puhelinpalvelu Yhteyttä voivat ottaa raskautta suunnittelevat tai lasta odottavat vanhemmat. Terveydenhoitohenkilökunta, apteekit ja terveydenhuollon viranomaiset puh. (09) 471 76 500 arkisin klo 9-12 Raskaus ja imetys -tietokanta Gravbase & Lactbase Duodecim julkaisee ja ylläpitää Terveysporttiportaalin kautta Sisällöstä vastaa Medbase Oy, asiantuntijana käytetty naistentautien ja obstetriikan erikoislääkäriä Suositukset, taustaa, kirjallisuusviitteet Hakusanalla: lääkeaine, valmiste Lääkeaineryhmittäin: esim. Suun ja hampaiden hoitoon tarkoitetut valmisteet; Bakteerilääkkeet; Sienilääkkeet... A B C1 C2 D Lääkkeiden luokitus (gravbase) Kontrolloiduissa tutkimuksissa tai suurissa potilasaineistoissa ei ole todettu suurentunutta riskiä epämuodostumille tai suorille tai epäsuorille sikiöhaitoille, kun lääkettä on käytetty raskauden 1. trimesterin aikana. Lisääntynyttä riskiä ei ole todettu liittyvän myöskään raskauden 2. tai 3. trimesterin aikaiseen käyttöön. Raskauden aikaisesta käytöstä on vain rajallisesti tietoa ihmisillä eikä kontrolloituja tutkimuksia ole tehty. Epämuodostumien tai suorien tai epäsuorien sikiöhaittojen esiintyvyyden ei ole havaittu lisääntyneen ihmisillä tai eläinkokeissa. hälytyskynnys Raskauden aikaisesta lääkkeen käytöstä on vain rajallisesti tietoa ihmisillä eikä kontrolloituja tutkimuksia ole tehty tai tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia. Eläinkokeissa on todettu epämuodostumia tai suoria tai epäsuoria sikiöhaittoja tai eläinkokeita ei ole tehty. Epämuodostumien ei ole havaittu lisääntyneen ihmisillä tai eläinkokeissa, mutta (loppu)raskauden aikainen lääkkeen käyttö voi aiheuttaa haittavaikutuksia neonataalikaudella tai lapsuuden aikana. Lääkkeen epäillään tai sen on osoitettu aiheuttavan epämuodostumia tai palautumattomia suoria tai epäsuoria sikiöhaittoja. Pääsääntöisesti raskaus on lääkkeen käytön kontraindikaatio. Hyöty voi ylittää mahdolliset haitat tietyissä tapauksissa. Raskaudenaikainen lääkehoito Noin 50 % raskaana olevista käytti vähintään yhtä reseptilääkettä raskauden aikana, näistä 27 % käytti vähintään kolmea eri reseptilääkettä (Kelan rekisterit, Malm ym 2003, SLL 24). Äidin hoitamatta jättäminen voi olla sikiölle suurempi riski kuin lääkehoito. Käytetään hyvin tunnettuja lääkkeitä, joilla ei ole todettu haitallisia vaikutuksia sikiöön. Käytetään pienimpiä mahdollisia annoksia, lyhyen aikaa. Otetaan huomioon raskauden vaihe, lääkeaineinteraktiot, muut sairaudet. Riskiryhmät, lääkitys välttämätön raskauden aikana Diabetes Epilepsia Verenpainetauti Psykoosit Astma Kilpirauhasen toimintahäiriöt Tromboembolia Infektiot Migreeni Autoimmuunitaudit HIV+/AIDS Kirurgiset hätätilat 2
Mikrobilääkkeitä käytti 24 % raskaana olevista Useimmat lääkkeet läpäisevät istukan ja pääsevät sikiöön Rasvaliukoisuudella tai ionisoitumisasteella vähäinen merkitys Poikkeuksia: suurikokoiset molekyylit kuten insuliini, hepariini ja tyroksiini eivät läpäise istukkaa Eri lääkeryhmien lääkkeitä raskausaikana hankkineet (% tutkituista) Malm ym. 2003, SLL 24:2642 Istukan efflux-transporttereiden merkitys ksenobioottien pääsyssä sikiöön? Suojaavat sikiötä Interaktioiden merkitys Schinkel and Jonker 2003, Adv Drug Del Rev Raskauden eri vaiheet 1.kolmannes 2. 3. Raskauden aikainen lääkkeiden käyttö hammaslääketieteessä Kriittisin aika Loppuraskaus, vastasyntynyt 5.-10. raskausvko Kasvuhäiriöt Valtimotiehyen sulkeutumisriski Synnytys Vieroitusoireet Kumuloituminen Lääkkeiden käyttö: Infektiot Kivun hoito Rauhoittavat Kirjasta: Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana, Malm ym. 2008 Vasta-aiheiset mikrobilääkkeet Tetrasykliinit: maitohampaitten värjäytyminen, kiillevauriot; tetrasykliinillä 15. raskausviikosta à luuston kehityksen hidastuminen esim. tetrasykliini, doksisykliini, lymesykliini Fluorokinolonit: eläinkokeissa rustovaurioita http://www.aestheticdentistry.com/stained_teeth.html Ihmisillä ei havaittu sikiöhaittoja mutta vältettävä käyttöä esim. norfloksasiini, siprofloksasiini, moksifloksasiini Aminoglykosidit: kuulovamma (parenteraalinen käyttö) gentamisiini, amikasiini, netilmisiini, streptomysiini, neomysiini Vasta-aiheiset mikrobilääkkeet Foolihappometaboliaan vaikuttavat lääkeaineet: Trimetopriimi (vti-lääke): raportoitu hammasvaurioita ei liene ihmiselle teratogeeninen, vältetään varsinkin 1. trimesterin aikana (vaihtoehtoja on) foolihapon puute yhdistetty hermostoputken sulkeutumishäiriöihin Sulfonamidit: Yhdessä trimetopriimin kanssa alkuraskauden aikana voi lisätä kehityshäiriöiden määrää (foolihappo-metabolian häirintä) Loppuraskauden aikainen käyttö: ongelma vastasyntyneellä: sitoutuu albumiiniin à bilirubiini syrjäytyy à aivoihin (kernikterus voi aiheuttaa kuuroutta ja liikehäiriöitä) 3
Vasta-aiheiset mikrobilääkkeet Atsolisienilääkkeet oletettavasti teratogeenisiä systeeminen käyttö vasta-aiheinen voivat imeytyä myös paikallishoidossa, mutta jos välttämätöntä voidaan käyttää harkiten flukonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli esim. mikonatsoli tai itrakonatsoli oraaligeeliä/liuosta ei saa käyttää raskauden aikana (systeemivaikutus) flukonatsolin systeemisellä 150 mg kerta-annoksella ei havaittu haittoja - pitempiaikainen ja suuremmilla annoksilla todettu sikiövaurioita (luusto, sydän) Mikrobilääkkeet: Raskaana olevalle sopivia lääkkeitä Penisilliinit ja kefalosporiinit Amoksisilliini + klavulaanihappo - Amoksisilliinin 1. kolmanneksen käyttö yhdistetty suu-kitalakihalkion riskiin kahdessa tutkimuksessa, ei muissa - Hampaiden mineralisaatiohäiriö?, lapsuuden aikainen käyttö Erytromysiini Uudemmat makrolidit esim. klaritromysiini, atsitromysiini, Metronidatsoli - Ei suositella 1. kolmanneksella (tarve harkittava, ei ole todettu sikiövaikutuksia, teoriassa voisi vaikuttaa organogeneesiin koska mutageeninen in vitro) Klindamysiini Sienilääkkeet: Raskaana olevalle sopivia lääkkeitä Polyeeni-sienilääkkeet (natamysiini, nystatiini) Paikallisesti voidaan käyttää Nystatiini myös p.o. (ei juuri imeydy systeemiseen verenkiertoon) Amfoterisiini-B sienilääke Kokemuksia käytöstä rajoitetusti, mutta ei havaittu sikiöhaittoja Imeskelytabletit: Imeytyminen GI-kanavasta vähäistä - Riski/hyötysuhde arvioita tapauskohtaisesti Systeemikäyttö vain kuin ehdottaman välttämätöntä (henkeä uhkaavat systeemimykoosit) Viruslääke: Asikloviiri (viruslääke, Herpes simplex): Ilmeisesti ei haittaa, paikalliskäytössä turvallinen Puudutteiden paikalliskäyttö turvallista Puudutusaineet läpäisevät istukan ja kulkeutuvat sikiöön, voivat suurina pitoisuuksina aiheuttaa sikiölle bradykardiaa ja hapenpuutetta. Lidokaiini, prilokaiini: on käytetty raskauden aikana, ei ole havaittu haittoja Artikaiini: uudempi, vähemmän kokemusta, ei havaittu haittoja Adrenaliini vasokonstriktorinapaikallispuudutteissa: ei ole havaittu haittoja Felypressiini vasokonstriktorina paikallispuudutteissa: felypressiini on vasopressiinin analogi (oksitosiinin sukulaisaine, on esitetty teorioita, että voisi käynnistää synnytyksen, mutta tästä ei näyttöä) (British Dental Journal 199:784-, 2005) Tulehduskipulääkkeet/Kipulääkkeet Parasetamoli turvallinen Maksatoksisuus yliannostus annoksilla Ibuprofeeni, diklofenaakki Voidaan käyttää lyhytaikaisesti (1-2 vrk) jos välttämätöntä, ei suositella Ei viimeisen kolmanneksen aikana NSAID:t ja ASA Voivat vaikeuttaa hedelmöittymistä, ja lisätä keskenmenoriskiä Ei raskauden viimeisen kolmanneksen aikana (28. raskausviikosta lähtien) - sikiön sydämen valtimotiehyen sulkeutumisen vaara Tulehduskipulääkkeet/Kipulääkkeet Kodeiini + parasetamoli vain tilapäiseen käyttöön COX-2 selektiiviset koksibit vasta-aiheisia raskauden aikana Ei yhdistelmävalmisteita joissa prostaglandiinianalogi misoprostoli mahansuojaksi misoprostoli teratogeeninen ja voi aiheuttaa keskenmenon Diklofenaakki + misoprostoli (Arthrotec R ) - sikiön munuaisten toimintahäiriötä - prostanoidisynteesin esto voi pitkittää synnytystä - synnytyksen aikana äidin (kohtu) ja sikiön (aivot) vuotovaara 4
Euforisoivat kipulääkkeet (opioidit) Lyhytaikaisesti voidaan käyttää, jos välttämätöntä: Kodeiini, buprenorfiini, morfiini Ei tramadolia Kaikki läpäisevät istukan. Ilmeisesti eivät ole teratogeenisiä. Useimmista ei riittävästi tietoa. Mutta aiheuttavat vastasyntyneelle: vieroitusoireet; hengityslama, velttous Erittyvät rintamaitoon, ei suositella imetyksen aikana Rauhoittavat, bentsodiatsepiinit Vältä käyttöä 1.trimesterin aikana ja raskauden lopussa Pitkäaikaiseen käyttöön raskauden aikana voi liittyä lisääntynyt epämuodostumien riski Voi käyttää satunnaisesti jos välttämätöntä, vältä pitkävaikutteisia ei tsopiklonia, tsolpideemia, tsaleplonia (uusia) Käyttö loppuraskauden aikana tai synnytyksen yhteydessä voi aiheuttaa - vieroitusoireet: tärinä, ärtyvyys, itkuisuus - kumuloituminen: velttous, imemisvaikeudet, lämmönsäätelyhäiriöt http://www.kivuton.info/kivunlievitys.html Esimerkkejä teratogeenisistä/sikiölle haitallisista lääkkeistä: Sytostaatit Retinoidit (A-vitamiinijohdokset) Litium (kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön käytetty lääke) Monet epilepsialääkkeet ovat teratogeenisia Valproaatti (Käytön rajoituksia naisilla ja tytöillä täsmennetään, Fimea uutiset, 2014, altistuneista epämuodostumia n.10 % ja 30-40 % toiminnallisia häiriöitä) Karbamatsepiini, fenytoiini Lääkehoito erikoislääkärin ohjauksessa jo raskauden suunnitteluvaiheessa vähentää epämuodostumariskiä Verenohennuslääke: varfariini (hepariini turvallinen) Kolesterolilääkkeet: statiinit Verenpainelääkeet: ACE-estäjät, ATII-reseptorisalpaajat Oraaliset diabeteslääkeet (insuliini turvallinen) Androgeenit, androgeeniset progestiinit Alkoholin aiheuttamat sikiövauriot Suomessa noin 1:100 vastasyntyneestä alkoholin aiheuttama vaurio (toisissa arvioissa 1-6 %, 600-3600 lasta/vuosi) Turvallisen alkoholinkäytön rajaa ei tiedetä! Alkoholi kulkeutuu vapaasti istukan läpi, sikiö ei pysty metaboloimaan, pitoisuudet voivat nousta korkeammiksi kuin äidillä. Alkuraskauden runsas ja humalahakuinen alkoholinkäyttö Sydämen ja raajojen epämuodostumia Raskauden aikainen runsas alkoholinkäyttö Keskushermoston kehittymisen häiriöt Fetal alcohol spectrum disorder Tupakan aiheuttamat sikiöhaitat Tupakointi hidastaa sikiön kasvua ja kehitystä. Lyhyt luomirako Eläinkokeista viitteitä siitä että nikotiini lisäisi epämuodostumariskiä. Lyhyt nenä Litteä nenä-huulipoimu Kapea ylähuuli FAS: Pienikasvuisuus, pienipäisyys, erilaiset neurologiset oireet ja kehitysvammaisuus sekä tyypilliset kasvojenpiirteet Nikotiinikorvaushoito turvallisempaa kuin tupakoiminen. Nikotiini kerääntyy äidinmaitoon (2-3 x maidossa vrt. äidin vereen) Maidon maku muuttuu Nikotiinialtistus vaikuttaa vauvan unenlaatuun ja määrään 5
Imetys ja lääkeaineet Imetys ja lääkeaineet Äidin annoksesta yleensä 0.05 2.0 % lapseen Imetysajankohta Esimerkkejä ei-suositeltavista/harkintaa vaativista lääkeaineista, Pitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit (esim. diatsepaami) Pitkäkestoinen systeeminen flukonatsoli, itrakonatsoli Tetrasykliinit (esim. doksisykliini) - kertyvät äidinmaitoon, teoriassa hammas-, luuvaurioita, mutta kelatoituvat Metronidatsoli (kerääntyy emäksisenä maitoon, paha maku) Fluorokinolonit (mahdolliset rustovauriot) Kodeiini, muut opioidit (sedaatio, hengityslama) Taulukko kirjasta: Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana; Malm, Vähäkangas, Enkovaara, Peltonen (Lääkelaitos 2008) Laajakirjoiset mikrobilääkkeet, jotka erittyvät maitoon voivat aiheuttaa vauvalle ripulia ja limakalvojen sieni-infektion bakteeriflooran muuttuessa (esim. flurokinolonit, klindamysiini, klaritromysiini) Tapaus: Imetys, kodeiini, CYP2D6 Äidin imetyksenaikainen toistuva kodeiinin käyttö aiheutti vauvan kuoleman (Koren ym. Lancet, 2006; Tabu 2008/2) Äiti CYP2D6-entsyymin suhteen ultranopea metaboloija, eli metaboloi kodeiinin morfiiniksi arvaamattoman tehokkaasti Vauva kuoli morfiinin yliannostuksen aiheuttamaan hengityslamaan kodeiinin toistuvan käytön jälkeen (plasman morfiinipitoisuus 70 ng/ml, kun yleensä 0-2 ng/ml imettävän äidin käyttäessä kodeiinia) Suomalaisista 1-2 (-5) % ultranopeita CYP2D6-metaboloijia Tietolähteet, kirjallisuutta Malm H, Vähäkangas K, Enkovaara A-L ja Pelkonen O: Lääkkeet raskauden ja imetyksen aikana. 2. uudistettu painos, Lääkelaitos, 2008, Edita, (www.fimea.fi ) Malm H: Lääkkeet ja imetys, Duodecim 2008; 124: 632-9 Heiskanen N, Malm ym.: Mikrobilääkkeiden käyttö raskauden ja imetyksen aikana suositukset puoltavat tuttua ja turvallista. Suomen Lääkärilehti, 61:5323-, 2006. Malm, Martikainen, Klaukka, Neuvonen: Reseptilääkkeiden käyttö raskauden ja imetyksen aikana (Suomen Lääkärilehti 58 (24): 2642-2645, 2003) Therapia Odontologia: Raskaus/Raskausajan lääkitys (Heikki Autti, 2004) 6