Potilaita, joilla sama diagnoosi Lääkevasteen yksilöllisyys Farmakogenetiikka Pekka Rauhala 2012 Hyvä lääkevaste Huono vaste - vaihda lääkettä Toksisuus suuri - vaihda lääkettä tai pienennä annosta Poikkeavan lääkevasteen riskitekijät Perimä Potilaan ikä Munuaisten ja maksan toimintahäiriöt Muut sairaudet Tupakointi, Alkoholin käyttö Lääkeinteraktiot Farmakogenetiikka Tutkii geneettisten tekijöiden vaikutusta lääkevasteeseen Tavoite tehokas lääke potilaalle oikea annos turvallisuuden parantaminen Apuna lääkekehityksessä Farmakogenetiikka Farmakogeneettiset yksilövaihtelut Ensimmäiset havainnot 1950-luvulta Suksametoni ja lihasrelaksaation kesto Isoniatsidin aiheuttama neuropatia Primakiini ja hemolyysi (G6PD-puutos) Lääkkeen metabolia Lääkkeen transportterit Farmakokinetiikka Lääkkeen kohdemolekyylit Farmakodynamiikka Alleelifrekvenssi > 1 % = polymorfia Harvinaiset variantit < 1 % Muuttunut lääkevaste (teho/toksisuus) 1
Vierasainemetabolian vaiheet Lääkeainemetaboliassa on geneettistä polymorfiaa Science 1999;286:487-491 CYP2D6 polymorfia CYP2D6:n polymorfian merkitys Lääkeaine/ryhmä Kliininen merkitys 6% 5-10% Ingelman-Sundberg 2004 Beetasalpaajat (metoprololi) Tamoksifeeni (endoksifeeni aktiivinen metaboliitti) Masennuslääkkeet (paroksetiini, fluoksetiini, amitriptyliini) Antipsykootit (haloperidoli, perfenatsiini) Kodeiini, Tramadoli Vähäinen, koska terapeuttinen leveys suuri Teho laskee (hitailla) Haitat kasvaa (hitailla) Haitat kasvaa (hitailla) Lääkevaste pienenee (hitailla) Toksisuus? (ultranopeat) Muita CYP-polymorfioita CYP2C9 Useita kapean terapeuttisen leveyden lääkkeitä Fenytoiini, Varfariini, Sulfonyyliureat Hitaan fenotyypin edustajia muutama prosentti CYP2C19 Diatsepaami, omepratsoli, sitalopraami, klopidogreeli 20-30 % kiinalaisista ja japanilaisista hitaita metaboloijia Hitaan fenotyypin esiintyvyys läntisissä väestöissä muutama prosentti CYP3A5 Takrolimuusin tarve suurempi, potilailla joilla aktiivinen entsyymi Varfariinin annos ja CYP2C9 genotyyppi Daly & King Pharmacogenetics 2004 2
Klopidogreeli ja CYP2C19 Esteraasien polymorfismit Atyyppinen pseudokoliiniesteraasi Homotsygootteja alle promille Suksametoni, mivakuuri Lihasrelaksantteja Pitkittynyt vaikutus (hengityslama) II Vaiheen Entsyymien Polymorfia N-asetyylitransferaasin polymorfismi N-asetyylitransferaasi (NAT2) isoniatsidin neurotoksisuus (hitailla) ja maksatoksisuus (nopeilla) Tiopuriini-S-metyylitransferaasi (TPMT) 0.3 % puutos atsatiopriinin ja 6-merkaptopuriinin luuydintoksisuus lisääntyy UDP-glukuronyylitransferaasi (UGT) 19 geeniä, polymorfiaa/mutaatioita Gilbertin syndrooma hyperbilirubinemia; jos UGT metaboloi lääkeaineen hyperbilirubinemia lisääntyy Irinotekaanin toksisuus Enemmän maksatoksisuutta? Enemmän neurotoksisuutta? Weinshilboum & Wang 2004 TPMT (Tiopuriini-S-metyylitransferaasi) ja 6-merkaptopuriini (MP) 6-MP: leukemian (ALL) hoito Myelosupressio, pahoinvointi TPMT-genotyypissä polymorfiaa Annos genotyypin mukaan myelosupressio vähenee X Irinotekaani ja UGT1A1 (UDP-glukuronyylitransferaasi 1A1) Suolistosyövän hoito Ripuli ja neutropenia CE (karboksyyliesteraasi) muuttaa aktiiviseksi metaboliitiksi SN-38 UGT1A1 genotyyppi vaikuttaa toksisuuteen: moninkertainen riski saada vakavia haittoja (mm. neutropenia) X Relling & Dervieux 2001 Relling & Dervieux 2001 HPRT, hypoxanthine phosphoribosyl transferase TGNs, thioguanidinukleotidi 3
Kuljetusproteiinit Kuljetusproteiinien polymorfiat Tunnetaan vielä huonosti P-glykoproteiini/MDR1/ABCB1 Tunnetaan useita pistemutaatioita, merkitys pieni? Maksasolujen kuljetusproteiinit Mutaatioita liitetty maksasairauksiin Polymorfialla vaikutusta farmakokinetiikkaan lääkkeen aiheuttamiin haittoihin (kolestaasi ja maksavauriot?) statiinien lihashaittoihin Maksasolujen kuljetusproteiinit MRP2 (ABCC2) mutaatio Dubin- Johnsonin syndrooma Raskaus, e-pillerit keltaisuus OATP1B1- statiinien kinetiikka ja haitat Statiinien lihashaitoista Luokkavaikutus Liittynee HMG-CoA estoon Annosriippuvainen Altistavia tekijöitä Suuri annos Lääkeaine-interaktiot (CYP3A4, OATP1B1) Alko, voimakas lihasrasitus, ikä Sairaudet (diabetes, metaboliset lihas-sairaudet, munuaisen tai maksan vajaatoiminta, hypotyreoosi) Geneettiset poikkeavuudet Pauli-Magnus and Meier 2003 Ho and Kim 2005 Kohdemolekyylien polymorfia 50 kertainen ero! OATP1B1 toimii huonommin plasmapitoisuudet korkeammat lihasvaurioriski kasvaa Erityisesti kun suuret annokset Suomessa homotsygoottisia 4% Lääkevaste muuttuu Mutaatio herkistää haitalle Sydämen K + -kanavat (herg) mutaatio pidentynyt QTc-aika (0.5% Suomessa) herkkyys QTc-aikaa pidentäville lääkkeille SR:n ryanodini reseptori SR:n Ca ++ -kanavat aukeavat mutaatio: suksametoni, halotaani maligni hypertermia 4
Varfariini ja farmakogenetiikka: CYP 2C9 and VKOR Täsmälääke estää rajun rintasyövän uusiutumisen Helsingin Sanomat 26.10.2005 Trastutsumabi Vasta-aine epidermaalista kasvutekijän reseptori 2 (HER2) vastaan 20-30% rintasyövistä yli-ilmentää HER2:ta HERCEPT- testi positiivinen monoterapiana tai yhdistelmänä Muita syöpälääkkeitä Antiestrogeenit (tai SERM-yhdisteet) Hormoniriippuvainen rintasyöpä Imatinibi Tyrosiinikinaasin estäjä Philadelphia-kromosomipositiivisten leukemian (KML) hoitoon ja GIST-kasvain Erlotinibi EGFR1 (HER1) tyrosiinikinaasin estäjä Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, EGFR-positiiviset potilaat Lääkekehitys ja geenitestaus Faasi II testi 500 potilasta Faasi III testi 5000 potilasta 30% reagoi suotuisasti Farmakogeneettinen testaus 70% ei reagoi Potilaiden valinta faasi III testiin 100% reagoi 5
Poikkeava lääkevaste geeneissäkö vika? 6