Luentorunko Yleistä lääkeaineiden yhteisvaikutuksista Lääkkeiden yhteisvaikutukset YMPESUPU Anni-Maija Linden, FaT Biolääketieteen laitos, Farmakologia Helsingin yliopisto Farmakokineettiset interaktiomekanismit esimerkkejä Farmakodynaamiset interaktiomekanismit esimerkkejä Interaktioiden yleisyydestä Tietokannat, tietolähteet 13.12. 2012 Poikkeavan lääkevasteen riskitekijät Lääkeaineinteraktiot Sairaudet Perimä Lääkeaineinteraktiot Hyödyllisiä Haittavaikutukset Haitallisia Teho Potilaan ikä Munuaisten ja maksan toimintahäiriöt Tupakointi Farmakokineettisiä Farmakodynaamisia Alkoholin käyttö Haitallisten lääkeaineinteraktioiden riskejä lisäävät Potilaasta johtuvia tekijöitä: Polyfarmasia Ikä (vanhukset ja polyfarmasia) Raskaus ja sikiöhaitat Äkilliset muutokset lääkehoidoissa Sairaudet - munuaisten vajaatoiminta - maksasairaus - sydämen rytmihäiriöalttius Farmakogenetiikka - sydämen rytmihäiriöalttius - metaboliakyky (cyp-entsyymien polymorfiat) Useita hoitavia lääkäreitä, vaihtoehtohoidot (rohdosvalmisteet) Polyfarmasia Tutkimus tehty Helsingin terveyskeskuksessa 2006-2007 (n=389) - monilääkittyjä (vähintään 6 lääkettä) noin 80 % 75 vuotta täyttäneistä kotihoidon potilaista Jokinen ym., Suomen Lääkärilehti 19/2009 vsk 64 1
Lääkeaineesta riippuvia riskitekijöitä Kliinisesti merkittäviä silloin kun kohdelääkkeellä on vaikutus vitaalitoimintoihin voimakas farmakologinen vaikutus kapea terapeuttinen leveys suuri ensikierron metabolia saturoituva metabolia (esim. fenytoiini) Kapean terapeuttisen leveyden omaavia lääkkeitä Verenohennuslääke varfariini Sydänlääke digoksiini Rytmihäiriölääkkeet Hypoglykemiaa aiheuttavat oraaliset sokeritautilääkkeet (esim. glibenklamidi, nateglinidi) Epilepsialääkkeet Hylkimisenesto, immunosupressantit (esim. metotreksaatti, siklosporiini) Syöpälääkkeet Lääkeaineen pitoisuus ja vaikutus Farmakokineettiset interaktiot 1.Imeytyminen A 2.Jakautuminen kudoksiin 3.Metabolia 4.Erittyminen D M E Lääkeaineen vaiheet elimistössä 1. Imeytyminen: ruokailun vaikutus Imeytyminen Metbolia Maksa Eritys Kudosten varastot PLASMA Vaikutuskohta Vapaa lääkeaine Metaboliitit Sitoutunut Ruoka yleensä hidastaa imeytymistä lisää hyötyosuutta - esim. sienilääke itrakonatsoli-kapseli imeytyy parhaiten, jos otetaan heti aterian jälkeen, jolloin ph alhainen voi pienentää hyötyosuutta - ravinnon Ca 2+, Fe2+, 3+ - kelatoituvia lääkeainemolekyylejä: tetrasykliinit, fluorokinolonit ja bisfosfonaatit (osteoporoosilääkkeitä) - ravinnon kuidut ja Ca 2+ sitovat tyroksiinia (kilpirauhashormoni) H. Karppanen 2
1. Imeytyminen: lääkeinteraktiot ph:n muutokset - antasidit, H2-salpaajat, protonipumpun salpaajat nostavat ph:ta - itrakonatsolin liukeneminen ja imeytyminen vähenee - enterokapselinkuoren liian nopea liukeneminen Raudan vaikutus doksisykliinipitoisuuksiin Ca 2+, Mg 2+, Al 3+, Fe 2+, 3+ ja kelatoituvat la:eet Adsorboivat aineet - lääkehiili - sappihappoja sitovat resiinit kolestyramiini ja kolestipoli vähentävät mm. varfariinin ja furosemidin imeytymistä Motiliteettiin vaikuttavat - opioidit ja antikolinergit voivat hidastaa muiden lääkkeiden imeytymistä 1-2 tuntia Kerta-annos rautatabletti (40 mg Fe3+) ja doksisykliini p.o. (200 mg) kirjasta: Neuvonen ym. Kliininen farmakologia ja lääkehoito, 2002 Suuri ensikierron metabolia Aiheuttaa helposti suuria ja arvaamattomia lääkeainepitoisuusvaihteluita! Jos hyötyosuus normaalisti 10 %, ensikierron metabolian inhibitio voi nostaa hyötyosuuden lähelle 100 % jopa 10 x Cmax, AUC Ensikierron metabolia (first pass) Ohutsuolen limakalvolla ja maksassa tapahtuva lääkeaineen metabolia ennen kuin se pääsee systeemiverenkiertoon. Suuri (yli 90 %) ensikierron metabolia esim. useat Ca-salpaajat (esim. felodipiini), simvastatiini, midatsolaami, titsanidiini Biologinen hyötyosuus CYP-entsyymien inhibiittorit vähentävät ensikierron metaboliaa esim. atsoli-sienilääkkeet, makrolidit Ensikierron metabolia AUC = area under the curve CYP-entsyymien induktorit lisäävät ensikierron metaboliaa karbamatsepiini, fenytoiini, rifampisiini kirjasta: Neuvonen et al. Kliinien farmakologia ja lääkehoito, 2002 Ensikierron metabolian eston vaikutus - titsanidiini: sentraalinen lihasrelaksantti - normaalisti 10-20 % hyötyosuus - metaboloituu CYP1A2:n kautta; tsiprofloksasiini 1/2 = 1.8 t ja fluvoksamiini estävät Cmax 7x AUC 10x Titsanidiini p.o. + siprofloksasiini 3 pv t 1/2 = 1.5 t Titsanidiini p.o. + placebo 2. Jakautuminen Plasman proteiineihin sitoutuneen la:n syrjäyttäminen - Harvoin kliinisesti merkittäviä interaktioita - Sitoutumisasteen oltava suuri että kliinistä merkitystä (yli 90 %) - Ja jakautumistilavuuden pieni (la:ta paljon plasmassa) - Sulfonamidit voivat syrjäyttää sulfonyyliureoita (hypoglykemiariski) tai NSAID:t varfariinia (verenvuotovaara) Solutransportterit siirtävät aktiivisesti ksenobiootteja solukalvojen läpi - P-glykoproteiini tunnetuin - Vaikuttavat lääkeaineen jakautumiseen kudoksiin esim. veriaivoesteen läpäisyyn - Vaikuttavat myös imeytymiseen ja erittymiseen 3
Kuljetusproteiinit ABC (ATP-binding casette) -perhe mm. P-glykoproteiini (MDR1 / ABCB1-geeni) - Efflux-transportteri - P-glykoproteiinia estävät lääkeaineet ovat usein myös :n inhibiittoreita (esim. itrakonatsoli, makrolidit, siklosporiini) Suolen epiteelisolut Maksan hepatosyytit SLC (solute carrier) -perhe OATP (organic anion transporting polypeptides) OAT (organic anion transporters) Veriaivoesteen endoteelisolut Munuaisten tubulussolut Kliininen merkitys Inhibitio voi aiheuttaa lääkeaineinteraktioita Imeytymis-, jakautumis-, erittymisvaiheissa aivokudos 3. Maksametabolia Sytokromi P450 (CYP)-järjestelmä tärkeä interaktioiden kannalta Hemiä sisältävät CYP-entsyymit solujen endoplasmisissa kalvostoissa Runsaimmin maksassa Ihmisellä 57 CYP-geeniä, joista osa osallistuu ksenobioottien metaboliaan Lääkeaineen hapetus (tai pelkistys) funktionaalisen ryhmän liittäminen CYP:ien kautta välittyvät interaktiot CYP-inhibitio: alkaa välittömästi, jatkuu niin pitkään kuin inhibiittoria on elimistössä. Usein kilpaileva inhibitio. CYP-induktio: kehittyy parissa päivässä, suurimmilleen 1-4 viikossa, häviää hitaasti lääkkeen lopettamisen jälkeen. CYP-substraatti: entsyymin kohdemolekyyli, usein myös saman CYP:n inhibiittori tai induktori. CYP Konjugaatioreaktiot Jos metabolia vain yhden CYP-entsyymin kautta interaktioriski kasvaa. Monien lääkeaineiden metabolia kuitenkin usean entsyymin kautta. Perimä, cyp-polymorfiat (CYP2D6) vaikuttavat interaktioriskiin. CYP-inhibitio tai -induktio eri tilanteissa Inhibiittorin tai induktorin lisäys Inhibiittorin tai induktorin purku Lääkeaine CYP Inaktiivinen metaboliitti Kliinisesti tärkeimmät CYP-entsyymit Melkein puolet lääkkeistä metaboloituu kokonaan tai osittain :n kautta Lääkeaine CYP Aktiivinen metaboliitti CYP2D6 Useat keskushermostoon vaikuttavat lääkkeet Aihiolääke CYP Aktiivinen lääkeaine CYP2C9 Varfariini Esim. CYP2D6 Kodeiini Morfiini Tramadoli O-desmetyyli-tramadoli Tamoksifeeni Endoksifeeni CYP2C19 CYP1A2 4
CYP1A2 klotsapiini teofylliini titsanidiini Eräitä tärkeitä CYP:n substraatteja CYP2C9 varfariini (S) fenytoiini ibuprofeeni glipitsidi CYP2C19 diatsepaami useat trisykliset AD:t CYP2D6 useat AD:t useat antipsykootit kodeiini, tramadoli metoprololi, propranololi midatsolaami useat statiinit Ca-salpaajat siklosporiini HIV-proteaasiinhibiittorit glukokortikoideja etinyyliestradioli varfariini (R) terfenadiini sisapridi CYP1A2 fluvoksamiini siprofloksasiini norfloksasiini e-pillerit Eräitä tärkeitä CYP:n inhibiittoreita CYP2C9 useat atsolit metronidatsoli CYP2C19 flu-, vorikonatsoli fluoksetiini fluvoksamiini CYP2D6 fluoksetiini, paroksetiini useat neuroleptit terbinafiini useat trisykliset AD:t atsoli-sienilääkkeet makrolidi-ab:t diltiatseemi, verapamiili HIV-proteaasi-inhibiittoreita siklosporiini greippimehu Midatsolaami - erytromysiini Makrolidit inhiboivat -erytromysiini -klaritromysiini -telitromysiini -roksitromysiini ja atsitromysiini vähiten Inhaloitu budesonidi - itrakonatsoli Neuvonen, TABU 3/2006 Yleensä systeemivaikutukset vähäisiä koska GI-kanavaan joutunut lääke metabolidaan maksassa ennen verenkiertoon pääsemistä Neuvonen 2006, Tabu 3 Greippimehu Simvastatiini - greippimehu Neuvonen, TABU 3/2006 Estää palautumattomasti :n aktiivisuuden suolessa ja vähentää entsyymin määrä Estävä vaikutus voi kestää 1-3 vrk Palautuminen vaatii entsyymin de novo synteesin Ei vaikutusta maksan :een Mahdollisesti vaikutuksia myös enterosyyttien kuljetusproteiineihin (Pglykoproteiini, OATP) Simvastatiini + 200 ml greippimehua (+ 2 vrk etukäteen 3 x greippimehu/vrk) Simvastatiini + 24 tuntia viimeisestä greippimehuannoksesta Mahdollisia vaikuttavia aineita greippimehussa - furanokumariinit vesikontrolliryhmä Time (h) Lilja ym. 2000, Clin Pharm Ther 5
Eräitä tärkeitä CYP:n induktoreita CYP1A2 tupakointi CYP2C9 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini CYP2C19 fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini fenobarbitaali fenytoiini karbamatsepiini rifampisiini HIV-proteaasiinhibiittoreita mäkikuisma Kerta-annos 15 mg midatsolaamia Epilepsiapotilaat käyttivät karbamatsepiinia tai fenytoiinia CYP2D6 ei tunneta Neuvonen ja Kivistö Duodecim 114, 1998 4. Munaiseritys - interaktiot Glomerulusfiltraation väheneminen - NSAID:t (myös COX-2 selektiiviset) voivat haitata munuaisten verenkiertoa jos muutenkin vajaatoimintaa Natriumtasapaino vaikuttaa litiumineritykseen - indometasiini, muut NSAID:t, diureetit, ACE-estäjät vähentävä Li+ eritystä 4. Munaiseritys - interaktiot P-glykoproteiinitransportteri munuaistubuluksissa - Estäjiä: verapamiili, itrakonatsoli, siklosporiini - Digoksiinin erittyminen virtsaan vähenee jos estetään Muita transporttereita munuaistubuluksissa - Probenesidi (vanha kihtilääke) estää useita transporttereita, vähentää esim. metotreksaatin, indometasiinin, penisilliinin erittymistä virtsaan Virtsa Virtsan ph:n muutokset, merkitystä myrkytysten hoidossa Proksimaalinen tubulus Veri Schinkel and Jonker 2003, Advanced Drug Del Rev 4. Munaiseritys - interaktiot Metotreksaatti - penisilliinit - Penisilliinit erittyvät saman transporterin kautta kuin metotreksaatti, kilpailua - Metotreksaattipitoisuudet voivat nousta ja haitat lisääntyä - SFINX suositus (C2): Metotreksaattihoidetuille potilaille, erityisesti neutropeniaa sairastaville suositellaan muita kuin beetalaktaamiantibiootteja. Kombinaatio voi olla erityisen vaarallinen, jos metotreksaatin annos on korkea tai jos käytössä on myös NSAID. Harkitse metotreksaatin väliaikaista keskeyttämistä infektion ajaksi. MUITA ESIMERKKEJÄ FARMAKOKINEETTINEN + FARMAKODYNAAMINEN YHTEISVAIKUTUS 6
Oraalinen antikoagulantti varfariini Lisääntynyt vaikutus vuotovaara Vähentynyt vaikutus tukosriski Aktiivisempi S-muoto metaboloituu CYP2C9:n kautta R-muoto metaboloituu :n kautta Hyvin monet lääkkeet vaikuttavat inhiboimalla tai indusoimalla metaboliaan: TARKISTA AINA!! ASA, NSAID:t, SSRI:t lisäävät vuotoriskiä Vähentävät verihiutaleiden aggregoitumista Ravinto (K-vit. saanti), alkoholi Statiinit ja lihasvaurion riski Pitoisuuksien kasvu lisää myopatian ja rabdomyolyysin riskiä Eliminaatiomekanismit erilaisia : Lovastatiini, simvastatiini, atorvastatiini Tärkein CYP2C9: Fluvastatiini Ei cyp:ien kautta: Pravastatiini (sulfotransferaasi), rosu- (metabolia vähäistä) Serivastatiini vedettiin pois markkinoilta 2001, yhteiskäyttö gemfibrotsiilin kanssa johti kuolemantapauksiin VARO STATIINIEN ja FIBRAATIEN YHDISTÄMISTÄ Gemfibrotsiili estää maksaan kuljetusta (OATP1B1-transportteria) Myös lihastason farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia Transportteri- ja cyp-inhibiittorit: -statiinien systeemipitoisuuksien nousu lisää lihashaittoja Farmakodynaamiset interaktiot Reseptoritason Välittäjäainetason Toisiolähettitason Muita Fysiologiset interaktiot Neuvonen ym. 2006, Clin Pharm Ther Reseptoritason interaktioita Morfiini (täysagonisti) naloksoni (antagonisti) Bentsodiatsepiini (agonisti) flumatseniili (antagonisti) Haitallisia Morfiini (täysagonisti) buprenorfiini (osittaisagonisti) 2-reseptoriagonisti (salbutamoli) epäselektiivinen -salpaaja (propranololi) Antikolinergiset sivuvaikutukset, muskariinireseptorin salpaus usean lääkkeen sivuvaikutuksena Antikolinergiset sivuvaikutukset Suun kuivuminen, ummetus, virtsaamisvaikeus, lähinäön heikkeneminen, silmänpaineen nousu glaukoomapotilailla, muistiongelmat, sekavuus, sydämentykytys Muskariinireseptorin salpaajat - Virtsankarkailuun käytetyt (oksibutyniini, tolterodiini) - Parkinsonin taudissa käytetyt antikolinergit (esim. biperideeni) - Keuhkoahtaumataudin hoidossa (esim. ipratropiinibromidi) - GI-kanavan spasmolyytit Sivuvaikutuksena muskariinireseptorin salpaus - Trisykliset antidepressantit (esim. klomipramiini, amitriptyliini) - Fentiatsiinineuroleptit (esim. klooripromatsiini) - Osa antihistamiineista (esim. hydroksitsiini) 7
MAO-A:n ja MAO-B:n esto MAO-A-inhibiittori, moklobemidi - masennukseen MAO-B-inhibiittori, selegiliini - Parkinsonin tautiin EI SAA YHDISTÄÄ, KONTRAINDISOITU Jos molemmat monoamiinioksidaasientsyymit blokattu, epäsuorat sympatomimeetit (tyramiini ruoasta, esim. pitkään kypsytetyt juustot) voivat aiheuttaa hypertensiivisen kriisin Sentraalisia kiihotusoireita, verenpaineen nousu, lämmön nousua Serotoniinioireyhtymä Jos yhdistetään, tiedettävä riskit ja mitä saa yhdistää MAO-A-inhibiittori moklobemidi 5-HT:n takaisinottoa estävä SSRI (esim. fluoksetiini, fluvoksamiini) tai SNRI (esim. venlafaksiini) Trisyklinen antidepressantti (klomipramiini, amitriptyliini...) Tramadoli, dekstrometorfaani (opioideja, estävät myös serotoniinin takaisinottoa) Mäkikuisma lisää serotoniinipitoisuuksia Triptaanit (5-HT1b/1d-agonisteja) Buspironi (5-HT1a-agonisti, ahdistuneisuuslääke) MAO-inhibiittorien yhdistäminen epäsuorien sympatomimeettien (amfetamiini, ekstaasi, efedriini) kanssa voi aiheuttaa hypertensiivisen kriisin Serotoniinisyndrooman riski kasvaa. Sekavuus, levottomuus, hyperrefleksia, takykardia, kuume, hikoilu, vapina, lihaskouristukset (maligni hypertermia) Keskushermostoa lamaavat lääkkeet Bentsodiatsepiinit Opioidit Antipsykootit (esim. promatsiini) Trisykliset antidepressantit (doksepiini, amitriptyliini) Vanhemmat, väsyttävät antihistamiinit (esim. hydroksitsiini) Sentraalinen lihasrelaksantti, titsanidiini Nitrot ja erektiolääkkeet Sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili Nitroista vapautuu typpioksidia, joka lisää cgmp:n pitoisuutta aiheuttaen verisuonien laajenemisen Fosfodiesteraasi-5:n estäjät estävät cgmp:n hajoamisen verisuonien sileälihaksessa Yhteisvaikutuksena sepelvaltimotautipotilaille vaarallisen voimakas vasodilataatio ja siitä johtuva reflektorinen takykardia Alkoholi Sydämen QTc-aikaa pidentävät lääkkeet Normaali EKG Samanaikainen käyttö lisää rytmihäiriövaaraa Sydämen QTc-aikaa pidentäviä lääkkeitä Useat psyykenlääkkeet - trisykliset AD:t (esim. amitriptyliini), venlafaksiini - psykoosilääkkeet (esim. klooripromatsiini, haloperidoli) Erityisesti jos samalla metabolia inhiboituu Diureetin aiheuttama elektrolyyttihäiriö lisää riskiä Synnynnäisesti pitkä QTaika lisää riskiä Sydänlihassolun AP Lääke Useat rytmihäiriölääkkeet, erityisesti IA ja III luokkiin kuuluvat - IA (kinidiini, prokaiiniamidi, disopyramidi) - III (esim. amiodaroni, sotaloli) Fluorokinolonit (esim. moksifloksasiini, sparfloksasiini) Makrolidit (esim. erytromysiini, klaritromysiini) Atsoli-sienilääkkeet (esim. vorikonatsoli) Klorokiini (Terfenadiini, astemitsoli POISTETTU) (Sisapridi POISTETTU, erityisluvalla) 8
NSAID + SSRI (Upper GI haemorrhage) Varfariini Käypä hoito -suositus: Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö SSRI:n interaktiomekanismi: Serotoniini osallistuu verihiutaleiden aggregaation säätelyyn. Voivat vähentää serotoniinin varastoitumista verihiutaleisiin. Loke et al. 2008, Aliment Pharmacol Ther 27, 31-40: Meta-analysis of GI bleeding due to interactions between SSRI and NSAID. Haitallisten interaktioiden yleisyys? Teoreettinen, ei perustu todellisiin kliinisiin tapauksiin! Teoreettinen interaktioriski Riskilääkkeiden yhtäaikainen käyttö Apteekkien reseptirekisterit, avohoidon interaktiot - Noin 10 %:lla teoreettinen riski (Lekander ym 2006) Kliinisesti todettu, interaktioista johtuva haitta Tutkimustietoa vähän Yliopistosairaalan potilasasiakirjojen perusteella (Mensio ym. 2007) - 30 %:lla potilaista interaktio mahdollinen, näistä 3 %:lla todettu kliinisesti vakava interaktio - Yleisimmät oireet: haitallinen sedaatio, huimaus, takykardia, ekstrapyramidaalioireet, ummetus, muistihäiriöt. - Tässä tutkimuksessa aikuispsykiatrian potilailla suurin riski Raunio SLL 2005;60:174-175 Mistä tietoa interaktioista? SFINX (Swedish, Finnish, Interaction X-referencing) Terveysportti / Duodecim sisältää lyhyen, tiivistetyn ja perustellun tiedon yli 9000 lääkeyhteisvaikutuksesta Huom! - ei itsestäänselviä vaikutusmekanismiin perustuvia interaktioita (esim. additiivinen sedaatio) sisällöstä vastaavat medbase Oy, Karoliininen Instituutti (Kliinisen farmakologian osasto) sekä Stockholms läns landsting (Lääkeyksikkö) Ruotsissa. Muut tietokannat: esim. Drug-Reax (Micromedex) Pharmaca Fennica/ Duodecim lääketietokanta Raunio SLL 2005;60:174-175 Valmisteyhteenvedot Asiantuntijakirjoitus: Lääkkeiden yhteisvaikutukset (2011, K.Laine) SIC!-lehti (entinen TABU), Fimea Yliopistojen kliinisen farmakologian laitokset 9
Interaktioiden luokittelu (1) Interaktioiden luokittelu (2) Kliininen merkitys A Interaktiolla ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä. B Interaktion kliinistä merkitystä ei tunneta. C Interaktio voi aiheuttaa muutoksia vaikutuksissaja tehossa tai lisätä haittavaikutusten ilmenemistä. Tämä voidaan kuitenkin hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla tai mittaamalla lääkeainepitoisuutta tai muuta hoidon turvallisuusparametria. D Yhteiskäytön kliiniset seuraukset voivat olla vakavia, liittyen haittavaikutuksiin tai hoidon epäonnistumiseen. Interaktion merkitystä on vaikeaa tai mahdotonta hallita yksilöllisillä annosmuutoksilla. Kombinaatiota tulisi välttää. Dokumentaation taso 0 Yhteiskäytön seuraukset on päätelty samankaltaisten lääkeaineiden aiheuttaman interaktion perusteella. 1 Interaktio on kuvattu tulkinnanvaraisessa tapausselostuksessa tai prekliinisissä kokeissa. 2 Interaktio on kuvattu hyvin dokumentoiduissa tapausselostuksissa. 3 Interaktio on kuvattu terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa tai potilailla tehdyssä pilottitutkimuksessa. 4 Interaktio on kuvattu kontrolloiduissa potilailla tehdyissä tutkimuksissa. Pidä yhteisvaikutusten mahdollisuus mielessä, jos lääkkeen teho häviää. Aikaisemmin käytetty cyp-inhibiittori pois Uusi cyp-induktorilääke käyttöön lääkkeen teho voimistuu. Aikaisemmin käytetty cyp-induktori pois Uusi cyp-inhibiittorilääke käyttöön uusissa lääkeyhdistelmissä ilmenee yllättäviä haittavaikutuksia. Kuinka vältät ongelmia Oman peruslääkevalikoiman omaksuminen. Käytä lääkkeitä joiden yhteisvaikutukset tunnet. Tarkista jos et tiedä! Käytä lääkkeitä joiden haittavaikutus- ja interaktioprofiilit tunnetaan. Vältä polyfarmasiaa! Pitoisuusmääritykset tarvittaessa. Opettele tärkeimmät CYP-inhibiittorit ja induktorit ja interaktiomekanismit. 10