Antihistamiinit; nuhalääkkeet; yskänlääkkeet Histamiini Kudokset (iho, keuhkot) Syöttösolut GI-kanava Mahalaukun enterokromaffiiniset solut Veri Basofiiliset valkosolut Lymfosyytit Histidiinidekarboksylaasi Anni-Maija Linden, FaT Biolääketieteenlaitos, Farmakologia 30.1.2013 CNS Hypotalamuksen tuberomamillaarisen tumakkeen hermosolut Histamiinimyrkytys Histidiinin pitoisuus korkea tonnikalassa, makrillissa Bakteerit muuttavat sen histamiiniksi Oireet Kasvojen ja kaulan alueen punoitus, kuumoitus Pahoinvointi Leviävää ihottumaa, urtikariaa Heti syömisen jälkeen, kesto enintään vuorokauden Histamiinin vapautuminen syöttösoluista Immuunivaste tyyppi I: IgE-välitteinen välitön allerginen reaktio tai anafylaktinen reaktio Vapautuvan histamiinin aiheuttamat oireet: Turvotus (angioneuroottinen turvotus) Verenpaineen lasku Keuhkoputkien supistuminen Nokkosihottuma eli urtikaria Kutina Välitön allerginen, anafylaktinen reaktio 1. Herkistymisvaihe 2. Välitön yliherkkyysreaktio, 15-20 min Y B-soluissa muodostuu IgE vasta-ainetta allergeenia vastaan Y IgE Y Y Allergeeni Syöttösolu aktivoituu Histamiinin varastorakkulat Histamiini, Serotoniini, Proteaaseja 3. Viivästynyt yliherkkyysreaktio, 4-8 t Muut välittäjäaineet tulevat mukaan -Arakidonihapon johdannaiset (PGD2, leukotrieenit), PAF -Sytokiinit, kemokiinit 1
H1 H2 Histamiinireseptorit (GPCR) Pääasiallinen sijainti Tärkeimmät vasteet Sileälihas Endoteelisolut Aivot, neuronit Mahan parietaalisolut Sileälihas Sileän lihaksen supistus (keuhkoputket) Vaskulaaripermeabiliteetin lisääntyminen, NO synteesin lisääntyminen* Eosinofiilien ja neutrofiilien kemotaksis Eksitatorinen vaikutus hermosoluissa, univalverytmin säätely, ruokahalun vähentäminen Mahahapon erityksen lisääntyminen Relaksaatio (verisuonet)* Toiminnan esto H3 Aivot, ääreishermosto Presynaptinen histamiinin vapautumisen säätely H4 Hematopoieettiset solut Kemotaksis *Vasodilataatio: arteriolien sileän lihaksen lama (H2), NO vapautuminen (H1) Käänteisagonismi Histamiinireseptorit ovat konstitutiivisesti Käänteisagonistit estävät basaalia aktiivisuutta Oikea termi: käänteisagonisti tai antihistamiini Ei antagonisti Simons FE et al 2011, Clinical Rev Allergy and Immunology H1-Antihistamiinit Antihistamiinit (H1-käänteisagonistit) Estävät allergisen nuhan ja silmän sidekalvon tulehduksen (konjunktiviitti) oireita Estävät akuutin nokkosihottuman (urtikaria) oireita ja kutinaa Hyttysenpistojen oireisiin Simons FE et al 2011, Clinical Rev Allergy and Immunology Eivät ole tehokkaita anafylaktisen sokin hoidossa (adrenaliini!) astman hoidossa pitkittyneissä urtikarioissa atooppisissa ekseemoissa Väsyttämättömät antihistamiinit Akrivastiini, ebastiini, feksofenadiini, (des)loratadiini, setiritsiini Paikallisesti (nenäsumute, silmätipat): levokabastiini, atselastiini Ei iholle (allergisoivia) Eivät pääse aivoihin (vesiliukoisia, P-glykoproteiinin substraatteja) Sedatiivisuudessa eroja ebastiini, feksofenadiini, (des)loratadiini vähiten T1/2- ja vaikutusajoissa eroja, aktiivisia metaboliitteja Osa metaboloituu cyp3a4 kautta (ebastiini, loratadiini) Rytmihäiriöriski antihistamiineilla Markkinoilta poistetut terfenadiini ja astemistoli aiheuttivat hengenvaarallisia rytmihäiriöitä cyp3a4:n substraatteja Herg-kaliumkanavan salpaajia Mekanismi: Sydämen K-kanavien salpaus, QT-ajan pidentyminen, kääntyvien kärkien takykardia Uudet turvallisempia, mutta riski olemassa kaikilla antihistamiineilla 2
Raskauden aikainen käyttö? Vanhoja epäilty teratogeenisiksi Atselastiini, hydroksitsiini, fexofenadiini teratogeenisia eläinkokeissa Kaikkien antihistamiinien käyttöä harkittava, hyödyt ja riskit, vaihtoehdot (paikallishoito) Osalla uusista epäilty olevan haittoja (esim. loratadiini), joita ei ole varmistettu myöhemmissä tutkimuksissa Vanhan polven antihistamiinit Hydroksitsiini, syklitsiini, meklotsiini, sinnaritsiini Väsyttäviä (kolmiolääkkeitä) Käytetään kutinaa lievittämään Matkapahoinvointiin (syklitsiini, meklotsiini) Poistavat huimausta (syklitsiini) Voimakkaat antikolinergiset vaikutukset Muut haitat: ruokahalun lisääntyminen ja painon nousu (H1-salpaus) GI-ärsytys rytmihäiriöriski Nuhalääkkeet Nuha (nenän tukkoisuus, eritteiden vuotaminen) Allerginen nuha (atooppinen, IgE vasta-aineita) Ei-allerginen nuha (ei IgE vasta-aineita, usein sinuiittejä, polyyppejä) Vasomotorinen nuha (herkkä nenä) Pitkittynyt infektionuha Nenän tukkoisuutta lievittävät paikallisesti käytettävät lääkeaineet: Alfa1-agonistit Kortikosteroidit Antihistamiinit Natriumkromoglikaatti Antikolinergi (ipratropiumbromidi) Vaikutus allergisen nuhan oireisiin Kutina Eritys Tukkoisuus Aivastelu Antihistamiinit, p.o. +++ ++ + ++ Kromoglikaatti, paik. + + + + Glukokortikoidit, paik. ++ +++ +++ +++ Vasokonstriktori,paik. - - +++ - Leukotrieenireseptorin salpaajat,p.o. - + ++ - Antikolinergit, paik. - ++ - - Mukaillen Taulukko 31-6. Farmakologia ja toksikologia, Koulu, Mervaala, Tuomisto 2012 Allergisen nuhan hoito Paikalliset tukkoisuutta vähentävät Dekongestantit, paikalliset vasokonstriktorit Oksimetatsoliini, ksylometatsoliini Adrenergisen alfa1-reseptorin agonisteja Supistavat nenän limakalvon ja silmien sidekalvon ja luomien verisuonia. Käyttö: lyhytaikaisesti nenän tukkoisuuteen Ei yli 10 vrk Rinne 47/SLL 2004 Haitat: limakalvojen kuivuminen, vaurioituminen Riippuvuus, lääkeainenuha ( -reseptorien väheneminen) 3
Yhdistelmävalmisteet nenän tukkoisuuteen (p.o.) Sympatomimeetti + antihistamiini Pseudoefedriini + desloratadiini tai setiritsiini tai akrivastiini Fenyylipropanoliamiini + sinnaritsiini Käyttö: allergiset nenän ja sivuonteloiden limakalvojen turvotukset Vasta-aiheet: verenpainetauti, MAO-inhibiittorit Haitat: väsyttäviä riippuen antihistamiinista sympatomimeettien haitat mahdollisia (virtsaamisvaikeudet prostata hypertrofiapotilailla) Paikalliset glukokortikoidit Beklometasoni, budesonidi, flutikasoni, mometasoni, triamsinoloni Käyttö: allerginen nuha, vasomotorinen nuha, nenäpolyyppien hoito Täysi teho esille 1-2 vko, vaikutus myös kestää lopettamisen jälkeen, mahdollistaa jaksottaisen käytön Haitat: Limakalvojen kuntoa seurattava pitkäaikaiskäytössä Paikalliset infektiot Systeemihaitat mahdollisia Yskä Yskärefleksi on suojamekanismi Yskän syy selvitettävä Akuutti yskä (< 3 viikkoa) flunssa, keuhkokuume Krooninen yskä (> 3 viikkoa) tupakoitsijoilla krooninen keuhkoputken tulehdus liman valuminen nieluun nuhan tai posikiont.tulehduksen yhteydessä keuhkoahtaumatauti astma mahahapon refluksi sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriö, keuhkoembolia, syöpä ACE-estäjät (-priilit), myös beetasalpaajat Yskänlääkkeet Kliininen näyttö yskänlääkkeiden tehosta useimmiten heikkoa tai puuttuu A) Antitussiivit Hillitsevät yskänärsytystä Käyttö kun yskästä ei ole hyötyä B) Protussiivit Tarkoituksena edistää liman poistamista keuhkoista Ekspektorantit lisäävät liman erittymistä Mukolyytit vähentävät liman viskositeettia ja helpottavat sen kulkeutumista Yskänhillitsijät (antitussiivit) Tärkein vaikutusmekanismi on ydinjatkoksessa sijaitsevan yskäkeskuksen lamaaminen Kodeiini Heikko opioidi Muuttaa yskän luonnetta niin että subjektiivisesti vähemmän häiritsevää Vaikutus pienemmillä annoksilla kuin analgeettinen vaikutus Haitat (opioidien haitat): ummetus, pahoinvointi, sedaatio, hengityslama suurilla annoksilla, sappirakon ja teiden supistustilat, lamaa värekarvatoimintaa Väärinkäyttö ja riippuvuus Yskänhillitsijät (antitussiivit) Dekstrometorfaani Opioidijohdos, mutta ei lasketa ns. euforisoiviin analgeetteihin, eikä käytetä kipulääkkeenä Ei aiheuta analgesiaa, euforiaa, hengityslamaa Ei lamaa värekarvatoimintaa kuten opioidit Joissain tutkimuksia objektiivinen yskiminen väheni 19-36 % vrt. lumelääkkeeseen Haitat: lievä sedaatio, pahoinvointi, huimaus, suuret annokset CNS stimulaatio Interaktiot: serotoniinisydrooman riski CYP2D6-estäjät ja serotonergiset aineet (bupropioni, fluoksetiini, paroksetiini, moklobemidi) 4
Ekspektorantit ja mukolyytit Mukolyyttien sulfhydryyliryhmät pilkkovat liman sisältämien glykoproteiinien, musiinien, disulfidisidoksia Käyttö 7-10 vrk kuureina Näyttö tehosta ristiriitaista Käyttö kroonisessa bronkiitissa, keuhkoahtaumataudissa Jonkin verran hyötyä astman ja keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheissa Käyttöä ei suositella rutiininomaisesti astmassa tai keuhkoahtaumataudissa Haitat: liiallinen limanerityksen lisääntyminen, mahavaivat, pahoinvointi Ekspektorantit ja mukolyytit N-asetyylikysteiini mukolyyttinen voi vähentää kroonisessa bronkiitissa liman määrää ja viskositeettia helpottaen yskimistä haitat: mahavaivat, pahoinvointi, ripuli Karbosisteiini, erdosteiini mukolyyttisiä haitat: mahavaivat, pahoinvointi Bromiheksiini lisää liman erittymistä ja vesipitoisuutta mukolyyttinen haitat: pahoinvointi, liiallinen liman erittyminen Muita yskänlääkkeiden sisältämiä lääkeaineita Efedriini (+ dekstrometorfaani) Epäsuora ja suora sympatomimeetti Bronkodilataatio (beeta-2 vaikutus) Haitat: verenpaineen kohoaminen, sydämen stimulaatio, vapina, CNS stimulaatio Salbutamoli (+ dekstrometorfaani) Beeta2-agonisti Difenhydramiini (+ efedriini + kodeiini) Väsyttävä antihistamiini Muita yskänlääkkeiden sisältämiä lääkeaineita Useiden yskänlääkkeiden sisältämien lääkeaineiden hyödyllisyyttä ei ole osoitettu Perinteisesti käytettyjä aineita Antitussiivit : folkodiini, guaifenesiini, noskapiini Mukolyytit : guaifenesiini, antimonisuolat, ipekakuana Tehokkaampaa ja turvallisempaa yskän hoitoa: riittävä nesteiden juonti, vesihöyryn hengittäminen Haitat vs. hyödyt? 5