ARVIOINTISUUNNITELMA

Arvioinnin otsikko: Metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoito: bevasitsumabin ja sen hoitovaihtoehtojen vertailu Laatinut: Pvm 11.11.2013 (luonnos) Nimi Peura Piia Enlund Hannes Jyrkkä Johanna Kastarinen Helena Kiviniemi Vesa Oravilahti Tuoma Hyväksynyt: Pvm 13.11.2013 Dnro: 3473/60.02.01/2013 Nimi Pertti Happonen Tiedoksi: Puheenjohtaja Heikki Joensuu, Suomen Onkologiayhdistys Puheenjohtaja Perttu Arkkila, Suomen Gastroenterologiayhdistys ry Puheenjohtaja Pauliina Salminen, Suomen Gastrokirurgit ry Pääsihteeri Sakari Karjalainen, Suomen Syöpäyhdistys ry Toiminnanjohtaja Seija Bucktman, Colores - Suomen Suolistosyöpäyhdistys ry Toiminnanjohtaja Leena Rosenberg-Ryhänen, Suomen Syöpäpotilaat ry Johtaja Nea Malila, Suomen Syöpärekisteri Erikoislääkäri Pia Österlund, HUS Osastonylilääkäri Raija Ristimäki, TYKS Erikoislääkäri Tapio Salminen, TAYS Erikoislääkäri Raija Kallio, OYS Ylilääkäri Kari Möykkynen, Etelä-Karjalan keskussairaala Ylilääkäri Ismo Jantunen, Keski-Suomen sairaanhoitopiiri Ylilääkäri Antti Jekunen, Vaasan keskussairaala Ylilääkäri Paul Nyandoto, Päijät-Hämeen keskussairaala Ylilääkäri Olli-Pekka Isokangas, Lapin sairaanhoitopiiri Johtaja Lauri Pelkonen, Lääkkeiden hintalautakunta Lääkkeiden HTA-neuvottelukunta Erityisasiantuntija Anu Sulamaa, Lääketeolllisuus ry Toiminnanjohtaja Heikki Bothas, Rinnakkaislääketeollisuus ry Ville Vihervaara, Roche Oy Elina Hannuksela, Roche Oy Susanne Bergius, Amgen Ab Johan Bremer, Merck Oy Liisa Hurme, Merck Oy 1 / 15

SISÄLLYSLUETTELO JOHDANTO... 3 1. ARVIOINNIN TOTEUTUS... 4 2. ARVIOINNIN TAVOITE... 5 3. ARVIOINTIRAPORTIN SISÄLTÖ... 6 4. MENETELMÄT... 9 5. ARVIOINTIRYHMÄN KOKOONPANO... 12 6. ARVIOINNIN AIKATAULU... 12 7. VIESTINTÄSUUNNITELMA... 13 8. SUUNNITELMA ARVIOINTIRAPORTIN PÄIVITYKSESTÄ... 13 LÄHTEET... 14 2 / 15

JOHDANTO Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus (Fimea) on päättänyt arvioida bevasitsumabin hoidollista ja taloudellista arvoa metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa. Tässä suunnitelmassa kuvataan arvioinnin tavoite, sisältö ja arvioinnissa käytettävät menetelmät. Tämän arviointisuunnitelman luonnos julkaistiin Fimean verkkosivuilla julkisesti kommentoitavaksi marraskuussa 2013. Lisäksi Fimea lähetti tietopyynnön arvioinnin kannalta merkittäville sidosryhmille (kts. sivu 1). Tietopyyntöjen ja julkisen kommentoinnin avulla pyritään varmistamaan, että arviointi vastaa tarpeita ja siinä on huomioitu sidosryhmien kannalta oleelliset asiat. Miksi Fimea arvioi bevasitsumabia? Fimean tehtäviin kuuluu lääkkeiden hoidollisen ja taloudellisen arvon arviointi. Valitsemme arvioitavat lääkehoidot meille lähetetyistä aihe-ehdotuksista. Uusia aihe-ehdotuksia voi meille lähettää kuka tahansa osoitteessa www.ehdota-aihetta.fi. Lisätietoja Fimealle ehdotettujen arviointiaiheiden tärkeysjärjestykseen asettamisesta ja aiheiden valinnasta voi lukea Fimean suosituksesta lääkkeiden hoidollisen ja taloudellisen arvon arviointiin (http://www.fimea.fi/laaketieto/laakehoitojen_arviointi/hta/suositus). Bevasitsumabi edenneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa on yksi aihe-ehdotuksista, joita Fimean sai kevään ja kesän 2013 aikana. Mikä on bevasitsumabi? Bevasitsumabi on biologinen lääke, joka estää verisuonten kasvua syöpäkasvaimessa. Bevasitsumabi sitoutuu VEGF-kasuvutekijään (VEGF, vascular endotehelial growth factor) ja estää sen vaikutusta, jolloin kasvaimen kasvu hidastuu. Mihin bevasitsumabia käytetään? Bevasitsumabi on tarkoitettu metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoitoon yhdessä fluoropyrimidiinipohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa. Lisäksi bevasitsumabilla on muita käyttöaiheita. Suunnitteilla olevassa arvioinnissa käsitellään bevasitsumabin hoidollista ja taloudellista arvoa metastasoituneessa paksu- ja peräsuolisyövässä. Metastasoituneella paksu- ja peräsuolisyövällä tarkoitetaan niin sanottua Dukes D -luokan suolistosyöpää, jossa syöpä on levinnyt muualle elimistöön. Mitkä ovat bevasitsumabin hoitovaihtoehdot metastasoituneessa paksu- ja peräsuolisyövässä? Metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän ensilinjan hoitovaihtoehtoja ovat: Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiini-pohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa tai pelkkä solunsalpaajahoito. Solunsalpaajahoidossa käytetään yleensä fluorourasiilin lisäksi oksaliplatiinia tai irinotekaania. Potilaille, joiden kasvain sisältää villityypin (mutatoitumatonta) RAS-geeniä voidaan harkita joko bevasitsumabia yhdessä fluoropyrimidiini-pohjaisen solunsalpaajahoidon kanssa tai targetoitua hoitoa panitumumabilla tai setuksimabilla. Myös panitumumabia ja setuksimabia käytetään yhdessä solunsalpaajahoidon kanssa. 3 / 15

1. ARVIOINNIN TOTEUTUS Fimean nimeämä arviointiryhmä (kts. luku 5 arviointiryhmän kokoonpano) kokoaa ja kriittisesti arvioi näytön bevasitsumabin hoidollista ja taloudellisista vaikutuksista. Kootun näytön perusteella Fimean nimeämä Lääkkeiden HTA-neuvottelukunta (http://www.fimea.fi/laaketieto/laakehoitojen_arviointi/hta/neuvottelukunta) ottaa kantaa bevasitsumabin hoidolliseen ja taloudelliseen arvoon (kuvio 1). Kannanotto perustuu näyttöön bevasitsumabin kliinisestä vaikuttavuudesta, turvallisuudesta, kustannuksista ja kustannusvaikuttavuudesta. Kannanotossaan lääkkeiden HTA-neuvottelukunta voi huomioida myös muita seikkoja, jotka se katsoo lääkkeen käytön kannalta tärkeäksi. Kuvio 1. Lääkkeiden hoidollisen ja taloudellisen arvon arviointiprosessi. 4 / 15

2. ARVIOINNIN TAVOITE Arvioinnin ensisijainen tavoite on verrata bevasitsumabin vaikutuksia, turvallisuutta, kustannuksia ja kustannusvaikuttavuutta sen hoitovaihtoehtoihin metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden hoidossa. Arvioinnin yksityiskohtainen rajaus potilasryhmän, arvioitavan lääkehoidon ja sen hoitovaihtoehtojen sekä tulostapahtumien suhteen on raportoitu taulukossa 1. Taulukko 1. Arviointikohteen rajaus. Väestö Metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavat potilaat. Alaryhmäanalyysit: Ikä: <65, 65, 70 ECOG-suorituskykyluokka: 0-1 tai 2 (tai muu suorituskykyluokituksen vastaava jaottelu, esimerkiksi WHO:n PS-luokitus) Metastasoitunutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavat potilaat, joiden kasvain sisältää (i) villityypin (mutatoitumatonta) RAS-geeniä tai (ii) mutatoitunutta RAS-geeniä. Levinneisyys: (i) vain maksametastasointi, (ii) vain maksan ulkopuolinen metastasointi tai (iii) maksametastasointi ja maksan ulkopuolinen metastasointi. Arvioitava lääkehoito 1. Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon 1 kanssa metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän ensilinjan hoitona. 2. Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä sisältävän solunsalpaajahoidon 1 kanssa metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa potilailla, joilla vähintään yksi aikaisempi hoito on osoittautunut tehottomaksi (toisen linjan hoito, jne). Alaryhmäanalyysit: Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä ja oksaliplatiinia sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa. Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä ja irinotekaania sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa. Bevasitsumabi yhdessä fluoropyrimidiiniä ja irinotekaania sekä oksaliplatiinia sisältävän solunsalpaajahoidon kanssa. Bevasitsumabi yhdessä 5-fluorourasiilia tai kapesitabiinia sisältävän hoidon kanssa. Bevasitsumabin eri annokset: 5 mg/kg tai 10 mg/kg 2 viikon välein, 7,5 mg/kg tai 15 mg/kg 3 viikon välein. Vertailuhoidot 1. Solunsalpaajahoito 1 Alaryhmäanalyysit Setuksimabia tai panitumumabia sisältävä hoito potilailla, joiden kasvain sisältää villityypin mutatoitumatonta RAS-geeniä. Lopputulokset Kokonaiselinaika (OS) Etenemisvapaa elossaolo (PFS) Vasteosuus (response rate) Haitat Elämänlaatu Kustannukset ja kustannusvaikuttavuus RAS tarkoittaa geeniryhmää, johon kuuluvat KRAS- ja NRAS-geenit; ECOG: Eastern Cooperative Oncolgy Group; OS: Overall Survival; PFS: Progression Free Survival; PS: Performance status 1 5-fluorourasiilia/kapesitabiinia ja oksaliplatiinia tai irinotekaania sisältävä hoito tai pelkästään 5- fluorourasiilia/kapesitabiinia sisältävä hoito. 5 / 15

Kyseessä on lääkekohtainen arviointi, jossa arvioitavaa lääkehoitoa verrataan hoidollisesti tarkoituksenmukaisimpaan yhteen tai muutamaan hoitovaihtoehtoon määrätyssä käyttöaiheessa. laaja arviointi, jossa arvioidaan useampaa vaihtoehtoista hoitoa määrätyssä käyttöaiheessa tai yhtä lääkehoitoa useammassa käyttöaiheessa. 3. ARVIOINTIRAPORTIN SISÄLTÖ Bevasitsumabin hoidollisen ja taloudellisen arvon arvioinnissa huomioidaan taulukossa 2 nimetyt osa-alueet ja arviointikysymykset. Arvioinnin sisältö vastaa soveltuvin osin eurooppalaisen terveydenhuollon menetelmien arviointiverkoston (EUnetHTA) kehittämää arvioinnin ydinmallia (HTA Core Model) ( EUnetHTA 2013). Tarkempi kuvaus arviointikysymysten muodostamisesta on raportoitu liitteessä 1. Taulukko 2. Arvioinnissa huomioitavat osa-alueet ja arviointikysymykset. Osa-alue Arvioitavan lääkehoidon kuvaus Arviointikysymys Mitä ovat bevasitsumabi ja sen hoitovaihtoehdot (kts. taulukko 1)? Miksi bevasitsumabia ja sen hoitovaihtoehtoja käytetään paksusuolen tai peräsuolen metastasoituneen syövän hoidossa? Milloin bevasitsumabi ja sen hoitovaihtoehdot ovat saaneet myyntiluvan metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoitoon? Millä terveydenhuollon tasolla bevasitsumabia ja se hoitovaihtoehtoja käytetään? Terveysongelma ja hoitovaihtoehtojen käytön nykytilanne Mikä on metastasoinut paksu- ja peräsuolisyöpä? Mitä ovat paksu- ja peräsuolisyövän tunnetut riskitekijät? Millainen on metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän ennuste? Mitä oireita ja seurauksia metastasoinut paksu- ja peräsuolisyöpä aiheuttaa potilaille? Mitä seurauksia metastasoituneesta paksu- ja peräsuolisyövästä on yhteiskunnalle (esim. sairaudesta johtuva kuolleisuus ja menetetyt elinvuodet)? Kuinka moni sairastaa metastasoinutta paksu- ja peräsuolisyöpää Suomessa? Millaisia ovat metastasoinutta paksu- ja peräsuolisyöpää sairastavat potilaat Suomessa? Mitkä ovat metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän tämänhetkiset määrityskriteerit hoitosuositusten mukaan ja käytännössä? Miten metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoito tällä hetkellä toteutetaan hoitosuositusten mukaan ja käytännössä? Miten metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoito eroaa ensilinjassa ja potilailla, joilla vähintään yksi aikaisempi hoito on osoittautunut tehottomaksi (toisen linjan hoito, jne)? 6 / 15

Osa-alue Arviointikysymys Kuinka paljon bevasitsumabia ja sen hoitovaihtoehtoja käytetään metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän hoidossa? Onko metastasoituneen paksu- tai peräsuolisyövän lääkehoidossa alueellisia eroja Suomessa? Kliininen vaikuttavuus Mikä on bevasitsumabi-hoidon vaikutus seuraaviin lopputuloksiin paksusuolen ja peräsuolen metastasoituneen syövän hoidossa hoitovaihtoehtoihin verrattuna? Kokonaiselinaika (OS, overall survival) Etenemisvapaa elossaolo (PFS, progression free survival) Vasteosuus (response rate) Terveyteen liittyvään elämänlaatuun Sairaalahoidon tarve Kokevatko metastasoitunutta paksu tai peräsuolisyöpää sairastavat potilaat hyötyvänsä bevasitsumabista? Mihin tutkimuksiin arvio bevasitsumabin kliinisestä vaikuttavuudesta perustuu? Onko meneillään tämän arvioinnin kannalta merkityksellisiä tutkimuksia, joiden tuloksia on vielä julkaisematta? Millainen on arviointiin mukaan otettujen tutkimusten validiteetti? Millainen on arviointiin mukaan otettujen tutkimusten sovellettavuus suomalaiseen terveydenhuollon arkeen? Millainen on arviointiin mukaan otettujen tutkimusten näytönaste? Turvallisuus Minkälaisia haittoja bevasitsumabin käyttö voi aiheuttaa potilaille? Mikä on haittojen ilmaantuvuus, vakavuus ja kesto? Ovatko bevasitsumabin haitat riippuvaisia käytetystä annoksesta? Mikä on bevasitsumabin haittojen alkamisajankohta? Ovatko tietyt potilasryhmät (esimerkiksi iäkkäät potilaat) muita alttiimpia bevasitsumabin haitoille? Liittyykö bevasitsumabin käyttöön erityispiirteitä, jotka voivat vaikuttaa lääkitysturvallisuuteen? Onko bevasitsumabilla todettu haitallisia yhteisvaikutuksia? Millainen on bevasitsumabin turvallisuus verrattuna sen hoitovaihtoehtoihin? Kustannukset ja taloudellinen arviointi Onko bevasitsumabin kustannusvaikuttavuutta paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa arvioitu aiemmin? 7 / 15

Osa-alue Arviointikysymys Mitä terveydenhuollon voimavarojen käyttöä liittyy bevasitsumabiin ja sen vaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut kustannukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Mitä ovat bevasitsumabin ja sen vaihtoehtojen odotetut terveysvaikutukset metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Mikä on bevasitsumabin inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER) verrattuna sen hoitovaihtoehtoihin metastasoituneen paksu- ja peräsuolisyövän hoidossa? Mitä epävarmuuden lähteitä taloudelliseen arviointiin sisältyy? Onko bevasitsumabin kustannusvaikuttavuus erilainen eri potilasryhmissä? Eettinen arviointi Liittyykö metastasoituineen paksu- ja peräsuolisyövän hoitovaihtoehtojen käyttöön eettisiä näkökohtia, jotka tulisi huomioida bevasitsumabin hoidollisen ja taloudellisen arvon arvioinnissa? Liittyykö metastasoituineen paksu- ja peräsuolisyövän hoitovaihtoehtojen vertailuun eettisiä näkökohtia, jotka tulisi huomioida bevasitsumabin hoidollisen ja taloudellisen arvon arvioinnissa? Mitkä hoidon päämäärät ja tulosmuuttujat ovat tärkeimpiä metastasoituneen paksuja peräsuolisyövän hoidossa ja miten niitä tulisi arvioida? Organisatoriset tekijät Liittyykö metastasoituineen paksu- ja peräsuolisyövän hoitovaihtoehtojen käyttöön organisatorisia näkökohtia, jotka tulisi huomioida bevasitsumabin hoidollisen ja taloudellisen arvon arvioinnissa? Liittyykö metastasoituineen paksu- ja peräsuolisyövän hoitovaihtoehtojen vertailuun muita organisatorisia näkökohtia, jotka tulisi huomioida bevasitsumabin hoidollisen ja taloudellisen arvon arvioinnissa? Sosiaaliset tekijät Liittyykö metastasoituineen paksu- ja peräsuolisyövän hoitovaihtoehtojen käyttöön sosiaalisia näkökohtia, jotka tulisi huomioida bevasitsumabin hoidollisen ja taloudellisen arvon arvioinnissa? Juridiset tekijät Liittyykö metastasoituineen paksu- ja peräsuolisyövän hoitovaihtoehtojen vertailuun juridisia näkökohtia, jotka tulisi huomioida bevasitsumabin hoidollisen ja taloudellisen arvon arvioinnissa? Potilas-näkökulma Millaisia ovat potilaiden odotukset ja kokemukset metastasoituneesen paksu- ja peräsuolisyöpään tarkoitettujen lääkehoitojen hyödyistä ja haitoista? Potilasnäkökulma huomioidaan myös erityisesti eettinen arviointi -osa-alueessa. Millaista lääkeinformaatiota bevasitsumabia tai sen hoitovaihtoehtoja käyttävät potilaat tai heidän läheisensä tarvitsevat? 8 / 15

4. MENETELMÄT Arvioinnissa käytetään terveydenhuollon menetelmien arvioinnin (HTA) lähestymistapoja. Tyypillisiä arvioinnin työkaluja ovat järjestelmälliset kirjallisuuskatsaukset, näytön synteesi (tavanomaiset metaanalyysit ja verkostometa-analyysit) ja kustannusvaikuttavuusanalyysit. Suunnitelma eri osa-alueissa käytettävistä menetelmistä on kuvattu lyhyesti luvuissa 4.1 4.9. 4.1 Arvioitavan lääkehoidon kuvaus Osa-alueessa hyödynnetään valmisteyhteenvedossa raportoituja tietoja. Muita tiedon lähteitä, kuten asiantuntija-arvioita, hyödynnetään soveltuvin osin. 4.2 Terveysongelma ja hoitovaihtoehtojen käytön nykytilanne Osa-alueessa hyödynnetään kirjallisuutta, hoitosuosituksia ja rekisteritietoja (esimerkiksi Suomen syöpärekisteri ja Fimean tukkumyyntitilasto). Arviointiryhmä selvittää, onko arviointikysymyksiin vastaamisessa mahdollista hyödyntää erikoissairaanhoidon potilastietojärjestelmiin kerättyjä tietoja. Lisäksi arviointiryhmä selvittää kyselyn tai haastattelun avulla suomalaisia paksu- ja peräsuolisyövän hoitokäytäntöjä. Kysely kohdennetaan erityisesti yliopisto- ja keskussairaaloiden ylilääkäreille tai vastuulääkäreille. 4.3 Kliininen vaikuttavuus Bevasitsumabista on julkaistu useita arviointiraportteja (esim. NICE 2013, NICE 2010, NICE 2007) ja kirjallisuuskatsauksia (esim. Dai 2013, Ly 2013, Macedo 2012, Vale 2012, Galfrascol 2011, Loupakis 2010, Ni 2010, Welch 2010, Cao 2009, Wagner 2009). Näiden katsausten tuloksia hyödynnetään arvioinnissa mahdollisuuksien mukaan. Kliinisen vaikuttavuuden arviointi perustuu ensisijaisesti satunnaistettujen kokeiden (faasin II ja III tutkimusten) tuloksiin. Arviointiin otetaan mukaan tutkimukset taulukossa 1 määriteltyjen kriteerien mukaisesti. Kirjallisuushaku, artikkelien valinta ja tiedon poiminta toteutetaan alla kuvatun prosessin mukaisesti. 1. Arviointiryhmä tekee kirjallisuushaun, jonka tavoitteena on tunnistaa aiemmin julkaistut arviointiraportit ja kirjallisuuskatsaukset. 2. Arviointiraporteista ja katsauksista tunnistetaan ne alkuperäistutkimukset, jotka täyttävät tämän arvioinnin mukaanottokriteerit (taulukko 1). 3. Tarvittaessa arviointiryhmä päivittää julkaistujen arviointiraporttien ja katsausten kirjallisuushakuja. 4. Alkuperäistutkimuksista poimitaan ne tiedot, jotka vastaavat taulukossa 2 määriteltyihin kysymyksiin. Lisäksi alkuperäistutkimuksista poimitaan kuvailevia tietoja tutkimuksen toteutuksesta ja tutkimusväestöstä. Kirjallisuushaussa, jonka tavoitteena on tunnistaa aiemmin julkaistut arviointiraportit ja kirjallisuuskatsaukset, huomioidaan seuraavat tietokannat: Medline ja Pre-Medline Embase Scopus Cochrane Central Register for Controlled Trials (CENTRAL) Muut tietokannat: Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) ja EUnetHTA:n POP-database. 9 / 15

Sekä seuraavat muut tiedonlähteet: kirjallisuushaussa tunnistettujen katsausten kirjallisuusluettelot Euroopan lääkeviraston julkiset arviointiraportit (EPAR) myyntiluvan haltijan toimittamat tiedot: yhteydenotot alan asiantuntijoihin: kongressijulkaisut ja abstraktit: muu: Muiden arviointiviranomaisten (esim. Nice, CVZ, CADTH) verkkosivut Mahdollisen päivittävän kirjallisuushaun suunnittelussa hyödynnetään jo julkaistujen arviointiraporttien ja kirjallisuuskatsausten hakustrategioita. Lisäksi tunnistetaan mahdollisesti julkaisematta jääneitä tutkimuksia seuraavista tietokannoista: Current Controlled Trials Clinical Trials EU clinical trials register ENCePP Alkuperäistutkimusten valinnan ja tiedon poiminnan tekee kaksi arvioijaa itsenäisesti. Tilanteissa, joissa kahden arvioijan mielipide tutkimusten valinnasta tai poimittavista tiedoista eroaa, konsultoidaan kolmatta arvioijaa. (PP, HK, JJ) 4.3.1 Näytön synteesi Kliinisen vaikuttavuuden arviointi perustuu ensisijaisesti sellaiseen tutkimusnäyttöön, jossa arvioinnin kohteena olevia hoitovaihtoehtoja on verrattu suoraan toisiinsa. Näytön synteesissä hyödynnetään mahdollisuuksien mukaan jo julkaistujen meta-analyysien tuloksia. 4.3.2 Validiteetti Validiteetin arvioinnilla tarkoitetaan systemaattisten virheiden (harhan) lähteiden ja niiden olemassaolon arviointia yksittäisissä tutkimuksissa. Tavoitteena on arvioida, kuinka hyvin yksittäinen tutkimus mittaa sitä asiaa, jota sen tulisi mitata. Arviointiryhmä käy läpi alkuperäistutkimukset noudattaen Cochranen Risk of bias -lähestymistapaa (Higgins 2011). 4.3.3 Sovellettavuus Sovellettavuudella tarkoitetaan sitä, kuinka uskottavasti tutkimuksissa havaitut tulokset kuvaavat odotettuja vaikutuksia, kun hoitoa käytetään arvioinnin kohdeväestölle tyypillisissä kliinisissä olosuhteissa. Sovellettavuuden arvioinnissa noudatetaan Atkinsin ja kumppaneiden toimintatapaa (Atkins 2011). Arviointiryhmä arvioi jokaisen alkuperäistutkimuksen sovellettavuuden erikseen. 4.3.4 Näytön aste Tässä yhteydessä näytön asteella tarkoitetaan sitä, kuinka uskottavana arviointiryhmä pitää tutkimusnäyttöön perustuvia arvioita bevasitsumabin vaikutuksista. Näytön asteen arvioinnissa käytetään GRADElähestymistapaa (Guyatt 2010). 4.4 Turvallisuus Turvallisuusarviointi perustuu valmisteyhteenvedon, Euroopan lääkeviraston julkisen arviointiraportin (EPAR) sekä kliininen vaikuttavuus osa-alueessa tunnistettujen kirjallisuuskatsausten tuloksiin. 10 / 15

4.5 Taloudellinen arviointi Arviointiryhmä tekee katsauksen aiemmin julkaistuihin taloudellisiin arviointeihin. Katsauksen keskeinen tavoite on tunnistaa taloudellisiin arviointeihin liittyvät oletukset, epävarmuuden lähteet ja taloudellisen arvioinnin validiutta uhkaavat tekijät. Lisäksi Fimea pyytää myyntiluvan haltijaa toimittamaan taloudellisen arvioinnin materiaalia. Jos myyntiluvan haltija tai tämän edustaja haluaa toimittaa taloudellisen arvioinnin, arviointiryhmä voi tehdä sille kriittisen arvioinnin. Jos myyntiluvan haltija ei toimita taloudellista arviointia, arviointiryhmä selvittää mahdollisuuden kotoistaa toisen maan arviointiviranomaisen tekemä taloudellinen arviointi. 4.6 Eettinen arviointi Eettisten kysymysten käsittely perustuu ensisijaisesti kirjallisuuteen. Eettisten näkökohtien käsittelyssä keskitytään lääkehoitojen valintaan ja saatavuuteen liittyviin teemoihin. 4.7 Organisatoriset tekijät Osa-alueen arviointikysymyksiin vastaamisessa hyödynnetään asiantuntija-arvioita (lääkäri, hoitaja, sairaalaapteekki). 4.8 Sosiaaliset tekijät Osa-alueessa keskitytään niihin toimintakyvyn alueisiin (esimerkiksi työssäkäyntiin hoitojen aikana), joita ei huomioida kliininen vaikuttavuus -osa-alueessa. 4.9 Juridiset tekijät Juridisten näkökohtien käsitellyssä arviointiryhmä keskittyy niihin teemoihin, jotka liittyvät yksinomaan bevasitsumabin arviointiin metastasoitunutta paksu- tai peräsuolisyöpää sairastavien potilaiden hoidossa. Juridiset tekijät voivat liittyä esimerkiksi hankintalainsäädäntöön. 4.10 Potilasnäkökulma Potilasnäkökulman selvittäminen perustuu ensisijaisesti kirjallisuuteen. Julkisen kommentoinnin yhteydessä toivotaan erityisesti potilasjärjestöjen kommentteja potilasnäkökulmaan liittyviin asioihin. Arviointiryhmä kirjoittaa valmistuvasta arviointiraportista yleis- tai selkokielisen potilastiivistelmän. Potilasjärjestöjä pyydetään tuossa vaiheessa arvioimaan, sisältääkö tiivistelmä potilaiden kannalta tärkeitä asioita. Lisäksi Fimea pyytää Lääkeinformaatioverkoston Lääkeinformaatiota lääkkeiden käyttäjille - työryhmää kommentoimaan tiivistelmän käytettävyyttä ja tarkoituksenmukaisuutta. 11 / 15

5. ARVIOINTIRYHMÄN KOKOONPANO Arvioinnin toteuttaa Fimean kokoama arviointiryhmä (taulukko 3). Arviointiryhmä koostuu arvioinnista vastaavasta henkilöstä (koordinaattori), arvioijista ja asiantuntijoista. Taulukko 3. Arviointiryhmän kokoonpano. Tehtävä Henkilö / Taho Vastuu Arviointikoordinaattori Piia Rannanheimo arviointiryhmän johtaminen projektin etenemisestä huolehtiminen arviointiin liittyvien tietopyyntöjen koordinointi yhteydenpito lääkkeiden HTA-neuvottelukuntaan arviointiin liittyvä viestintä Arvioijat Hannes Enlund Johanna Jyrkkä Helena Kastarinen Vesa Kiviniemi Jaana Kuoppala Tuomas Oravilahti Piia Rannanheimo esiselvityksen ja arviointisuunnitelman tuottaminen arvioinnin toteutus ja arviointiraportin kirjoittaminen arvioinnin tiivistelmän luonnostelu neuvottelukunnalle Asiantuntijat Vesa Kataja / KYS Olli Tenhunen / Fimea ja OYS arvioinnin kliinisinä asiantuntijoina toimiminen arviointisuunnitelman ja arviointiraportin luonnosten kommentoiminen 6. ARVIOINNIN AIKATAULU Arvioinnin aikataulu määrittyy sen mukaan, hyödynnetäänkö arvioinnissa erikoissairaanhoidon potilastietojärjestelmiin kerättyjä tietoja sekä myyntiluvan haltijan toimittamaa taloudellisen arvioinnin materiaalia. Arvioinnin oletetaan valmistuvan syksyllä 2014. Taulukko 5. Arvioinnin aikataulu. Ajankohta t 1 (11 / 2013) t 2 (06 / 2013) t 3 (syksy / 2014) t 4 (kk / vuosi) t 5 (kk / vuosi) Toimenpide arviointisuunnitelman luonnoksen julkaiseminen ja tietopyyntöjen lähettäminen arviointiraportin luonnoksen julkaiseminen kommenteille neuvottelukunta kokoontuu ja ottaa kantaa hoidolliseen ja taloudelliseen arvoon lopullisen arviointiraportin julkaiseminen ja arvioinnin tiivistelmän julkaiseminen Suomen Lääkärilehdessä potilaille suunnattujen tiivistelmien ja muun mahdollisen koulutusmateriaalin julkaiseminen 12 / 15

7. VIESTINTÄSUUNNITELMA Arvioinnin kuluessa Fimean verkkosivuilla julkaistaan seuraavat dokumentit: luonnos arviointisuunnitelmasta luonnos arviointiraportista, joka on avoin julkiselle kommentoinnille lopullinen arviointiraportti, joka julkaistaan verkkojulkaisuna Fimea kehittää, arvioi ja informoi - julkaisusarjassa. Lisäksi julkaistaan arvioinnin tiivistelmä, joka sisältää Fimean neuvottelukunnan tekemän kannanoton bevasitsumabin hoidollisesta ja taloudellisesta arvosta. Tiivistelmä julkaistaan Suomen Lääkärilehdessä. Lisäksi Fimean verkkosivuilla julkaistaan potilaille suunnatut tiivistelmät mahdollista koulutusmateriaalia, esim. diaesitys. 8. SUUNNITELMA ARVIOINTIRAPORTIN PÄIVITYKSESTÄ Arviointiraportin päivityksen ajankohtaa ei ole määritelty. Lääkkeiden HTA-neuvottelukunta ottaa kantaa päivityksen tarpeeseen kannanoton yhteydessä. ARVIOINTISUUNNITELMAN MUUTOSHISTORIA Versio Pvm. Tekijä Muutokset Luonnos 11.11.2013 Arviointiryhmä Versio 1.0 04.02.2014 Piia Peura Muutos: RAS-statuksen perusteella kohdentuvat hoitovaihtoehdot käsitellään alaryhmäanalyyseinä (s. 5) Lisäys: Sosiaaliset tekijät osa-alue (s. 8) Lisäys: kliinisen vaikuttavuuden arviointi perustuu myös faasin II satunnaistettuihin kokeisiin (s. 9) Täsmennys: arvioinnin aikataulu (s. 12) 13 / 15

LÄHTEET Atkins D, Chang S, Gartlehner G, Buckley DI, Whitlock EP, Berliner E, ym. Assessing the Applicability of Studies When Comparing Medical Interventions. Agency for Healthcare Research and Quality. [Päivitetty tammikuussa 2011]. Methods Guide for Comparative Effectiveness Reviews. AHRQ Publication No. 11- EHC019-EF. http://effectivehealthcare.ahrq.gov/. Cao Y, Tan A, Gao F, Liu L, Liao C, Mo Z. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing chemotherapy plus bevacizumab with chemotherapy alone in metastatic colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2009 Jun;24(6):677-685. Dai F, Shu L, Bian Y, Wang Z, Yang Z, Chu W, et al. Safety of Bevacizumab in Treating Metastatic Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis of All Randomized Clinical Trials. Clin Drug Investig 2013; 33(11):779-88. EUnetHTA. HTA Core Model. http://www.eunethta.eu/hta-core-model Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, et al. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis 2011; 43(4):286-294. Guyatt G, Oxman AD, Akl E, Kunz R, Vist G, Brozek J, ym. GRADE guidelines 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2010;64:383-394 Higgins JPT, Green S, Toim. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [Päivitetty Maaliskuussa 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. www.cochrane-handbook.org. Laki Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskuksesta (593/2009). Loupakis F, Bria E, Vaccaro V, Cuppone F, Milella M, Carlini P, et al. Magnitude of benefit of the addition of bevacizumab to first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer: meta-analysis of randomized clinical trials. J Exp Clin Cancer Res 2010 May 26;29:58 Ly C, Wu S, Zheng D, Wu Y, Yao D, Yu X. The efficacy of additional bevacizumab to cytotoxic chemotherapy regimens for the treatment of colorectal cancer: an updated meta-analysis for randomized trials. Cancer Biother Radiopharm 2013 Sep;28(7):501-509. Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus. Fimean suositus lääkkeiden hoidollisen ja taloudellisen arvon arvioinnista. 2012.www.fimea.fi. Macedo LT, da Costa Lima AB, Sasse AD. Addition of bevacizumab to first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis, with emphasis on chemotherapy subgroups. BMC Cancer 2012;12:89. Ni TG, Guan QL, Wang N, Gao C, Zhou X, Yang HT. Bevacizumab plus chemotherapy as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: a systematic review of the efficacy and safety. Tumor 2010; 30(3): 232-238. Tappenden P, Jones R, Paisley S, Carroll C. Systematic review and economic evaluation of bevacizumab and cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer Health Technol Assess 2007;11(12):1-128. NICE TA118 (Partially updated by TA242). Bevacizumab and cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer (21.1.2007) NICE TA212. Bevacizumab in combination with oxaliplatin and either fluorouracil plus folinic acid or capecitabine for the treatment of metastatic colorectal cancer (15.12.2010) NICE TA242. Cetuximab, bevacizumab and panitumumab for the treatment of metastatic colorectal cancer after first-line chemotherapy: Cetuximab (monotherapy or combination chemotherapy), bevacizumab (in 14 / 15

combination with non-oxaliplatin chemotherapy) and panitumumab (monotherapy) for the treatment of metastatic colorectal cancer after first-line chemotherapy (review of technology appraisal 150 and part review of technology appraisal guidance 118) (25.1.2013) Vale CL, Tierney JF, Fisher D, Adams RA, Kaplan R, Maughan TS, et al. Does anti-egfr therapy improve outcome in advanced colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 2012; 38(6):618-625. Wagner AD, Arnold D, Grothey AA, Haerting J, Unverzagt S. Anti-angiogenic therapies for metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2009 Jul 8;(3):CD005392. doi(3):cd005392. Welch S, Spithoff K, Rumble RB, Maroun J, Gastrointestinal Cancer Disease Site Group. Bevacizumab Combined with Chemotherapy for Patients With Advanced Colorectal Cancer: A systematic Review. Ann Oncol 2010;21(6):1152-1162. 15 / 15