ETURAUHASSYÖVÄN LÄÄKEHOIDOT Meri Utriainen HYKS Syöpäkeskus 9.5.2014
Eturauhassyövän lääkehoito Yleistä eturauhassyövän yleisyydestä Milloin ja mitä lääkkeitä eturauhassyövässä käytetään? Hormonaalisten lääkkeiden vaikutusmekanismit Uudet hormonaaliset lääkehoitovaihtoehdot Kastraatioresistentin, edenneen eturauhassyövän eihormonaaliset hoitovaihtoehdot Kastraatioresistentin, edenneen eturauhassyövän muuttuva hoitoalgoritmi
Miesten uusien syöpätapausten määrä Suomessa vuonna 2009/2012 31.0% 11.2% v. 2012 4604 uutta tapausta v. 2012 855 PCa-kuolemaa (13.7% miesten syöpäkuolemista) Syöpä Suomessa 2011, Suomen syöpärekisteri ja vuoden 2012 päivitetty tilasto
Miesten syöpäkuolleisuus 2012 Syöpäkuolemien määrä Keuhkot 1427 22,9 Eturauhanen 855 13,7 Paksu- ja peräsuoli 617 9,9 Haima 496 8,0 Osuus syöpäkuolemista (%) Suomen syöpärekisteri, 29.4.2014 päivitetty tilasto
Eturauhassyövän lääkehoito Paikallinen tauti Liitännäishormonihoito sädehoidon yhteydessä: LHRH-analogit Antiandrogeenit Paikallisesti uusiutuneen taudin hoito: LHRH-analogit Antiandrogeenit Edennyt tauti Kastraatioherkkä tautivaihe LHRH-analogit (tai kirurginen kastraatio) Antiandrogeenit (ei yksin, vain kastraatiohoitoon yhdistettynä) Kastraatioriippumaton tautivaihe Solunsalpaajahoito Hormonaalinen hoito Radionuklidihoito Luustotapahtumia estävä hoito
Androgeenit ja edennyt eturauhassyöpä Testesteronitason lasku kastraatiolla tai estrogeeni-injektioilla lievittää eturauhassyövän oireita Charles Brenton Huggins (1901-1997) Lääketieteen ja fysiologian Nobelin palkinto 1966
Hypothalamus Lisämunuainen Aivolisäke Kives Androgeenit AR= androgeenireseptori Androgeenien muodostuminen: -80-90% kiveksissä -10-20% lisämunuaisissa Eturauhassolu Tuma Schweizer MT and Antonorakis ES, Ther Adv Urol 2012
Hypothalamus Lisämunuainen Testosteroni synteesin estäjät Orkiektomia Aivolisäke Kives Androgeenit Antiandrogeenit LHRHagonistit ja antagonistit AR= androgeenireseptori ANDROGEENIVAIKUTUKSEN ESTO: Perinteiset keinot Eturauhassolu Tuma Mukailtu lähteestä Schweizer MT and Antonorakis ES, Ther Adv Urol 2012
LHRH-analogit: testosteronitaso laskee LHRH-agonistit Alussa testosteronitaso ohimenevästi nousee (flare) ja potilaan oireet voivat vaikeutua Metastaattisessa taudissa suositellaan antiandrogeenin liittämistä hoidon alkuun (aloitetaan noin 1 viikko ennen ensimmäistä LHRHagonistipistosta, kesto 1 kk) Kivekset surkastuvat vähitellen LHRH-antagonistit Testosteronitaso laskee suoraan Ei tarvetta antiandrogeenihoidolle aloituksen yhteydessä Kivekset surkastuvat vähitellen
LHRH-analogit LHRH-agonistit 1 Anto 1 kk 3 kk 6 kk 12 kk Gosereliini Zoladex 3.6/10.8 mg impl x x Leuproreliini Eligard 7.5/22.5/45 mg s.c. x x x Enanton 3.75/11.25/30 mg s.c. x x x Procren 3.75/11.25/30 mg s.c. x x x Busereliini Suprefact 11.25 mg impl x Triptoreliini Pamorelin 11.25 mg i.m. x Histreliini Vantas 50 mg Impl x LHRH-antagonistit Anto 1 kk 3 kk 6 kk 12 kk Degareliksi Firmagon 120/80 mg 2 s.c. x 1 aloitetaan suoraan ylläpitovahvuudella 2 aloitus 240 mg, ylläpitoannos 80 mg
Antiandrogeenit Antiandrogeenit Anto Bikalutamidi Bicalutamid 50/150 mg p.o. Bicalutamide 50/150 mg Bicavan 50/150 mg Casodex 50/150 mg p.o. p.o. p.o. Flutamidi Profamid 150 mg p.o. Syproteroni Androcur 50 mg p.o. Käyttö yksinään: -ainoastaan sädehoidetun eturauhassyövän liitännäishoito (bikalutamidi-annos 150 mg/vrk) Käyttö yhdessä LHRH-analogin kanssa: -edenneen eturauhassyövän ns. totaali androgeeni blokadi (bikalutamidi-annos 50 mg/vrk)
LHRH-analogien ja antiandrogeenien KELAkorvattavuus Lääkärin laatima B-todistus KELA:n korvauskoodi 116 Kaikki LHRH-analogit ja antiandrogeenit ovat erityiskorvattavia Potilas maksaa 3 omavastuuosuuden
Perinteisten hormonihoitojen haittavaikutukset LHRH-analogihoito Hikoilu, kuumat aallot, punoitus kasvoissa Impotenssi Lihasmassan väheneminen Osteoporoosi Anemia Painon ja rasvan lisääntyminen Metabolinen oireyhtymä Antiandrogeenihoito Gynekomastia Rintojen arkuus
Hypothalamus Lisämunuainen Testosteroni synteesin estäjät Orkiektomia Aivolisäke Kives Metastaattisessa eturauhassyövässä Androgeenit perinteisen hormonaalisen hoidon (kastraatio tai totaali androgeeniblokadi) vaste kestää keskimäärin 2-3 vuotta. Antiandrogeenit LHRHagonistit ja antagonisit AR= androgeenireseptori ANDROGEENIVAIKUTUKSEN ESTO: Perinteiset keinot Eturauhassolu Tuma Mukailtu lähteestä Schweizer MT and Antonorakis ES, Ther Adv Urol 2012
Kastraatioresistentti eturauhassyöpä (CRPC): määritelmä 1. S-Testo kastraatiotasolla (<1.7 nmol/l) 2. Kolme peräkkäistä PSA-arvon nousua 1 viikon välein ja kahdessa PSA-nousu yli 50% nadir-tason yläpuolelle 3. Antiandrogeenin (AA) lopetuksesta kulunut 4-6 viikkoa (flutamidi 4 vk, bikalutamidi 6 vk) 4. PSA-progressio huolimatta muista hormonaalisista manipulaatioista (joko kohta 3 tai 4) European Association of Urology, Mottet N et al, Eur Urol 59:572-583, 2011
Levinneen eturauhassyövän hoito Kastraatioriippuvainen vaihe Hoitovastuu urologilla (tai perusterveydenhuollossa) Kastraatioriippumaton vaihe Hoitovastuu onkologilla tai urologilla
Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi Vaikutumekanismi Dosetakseli Taxotere SOLUNSALPAAJA Kabatsitakseli Jevtana SOLUNSALPAAJA Denosumabi Xgeva LUUSTOLÄÄKE Abirateroni Zytiga HORMONAALINEN LÄÄKE Entsalutamidi Xtandi HORMONAALINEN LÄÄKE Sipuleucel-T Provenge IMMUNOTERAPIA Ra-223-dikloridi Xofigo RADIONUKLIDI
Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/2004 10/2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)
Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/2004 10/2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)
Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/2004 10/2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)
Hypothalamus Lisämunuainen Testosteroni synteesin estäjät Orkiektomia Aivolisäke Kives Androgeenit Antiandrogeenit LHRHagonistit ja antagonistit AR= androgeenireseptori ANDROGEENIVAIKUTUKSEN ESTO: Perinteiset keinot ANDROGEENIVAIKUTUKSEN ESTO: Uudet keinot AR-estäjät Eturauhassolu Tuma Mukailtu lähteestä Schweizer MT and Antonorakis ES, Ther Adv Urol 2012
Abirateroni (Zytiga ) Entsalutamidi (Xtandi ) Uudet hormonilääkkeet Kastraatiohoidon (LHRH-analogi) tulee jatkua myös näiden hoitojen aikana Faasi III tutkimukset: Dosetakselihoidon jälkeen etenevä tauti Dosetakselihoitoja edeltävästi etenevä tauti Käyttömahdollisuus toistaiseksi vain dosetakselihoitojen jälkeen etenevässä taudissa
Abirateroni dosetakselin jälkeen: COU-AA-301-tutkimus Elossaolo-osuus (%) Mediaani elinaika: 15.8 vs 11.2 kk (+4.6 kk) HR=0.74, p<0.0001 de Bono JS et al, NEJM 2011 and Scher HI et al, ASCO 2012 (#LBA4517) kk
Entsalutamidi dosetakselin jälkeen: AFFIRM-tutkimus Elossaolo-osuus (%) Mediaani elossaoloaika 18.4 vs 13.6 kk (+4.8 kk) HR=0.63, p<0.001 kk Scher HI et al, NEJM 2012
Abirateroni ennen dosetakselia: radiologinen progressiovapaa aika Rathkopf DE et al, Eur Urol 2014
Rathkopf DE et al, Eur Urol 2014 Abitarateroni ennen dosetakselia: overall survival
Enzalutamide prolonged radiographic progression-free survival 100 HR=0.186 (95% CI: 0.15 0.23); p<0.0001 80 rpfs (%) 60 40 Enzalutamide 20 Placebo 0 0 3 6 9 12 15 18 21 Months Enzalutamide, n Placebo, n 832 514 256 128 34 5 1 0 801 305 79 20 5 0 0 0 Estimated median rpfs, months (95% CI): Enzalutamide: NYR (13.8, NYR); Placebo: 3.9 (3.7, 5.4) NYR = Not Yet Reached CI=confidence interval; HR=hazard ratio; rpfs=radiographic progression-free survival. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation. 27
Enzalutamide reduced the risk of death by 29% 100 HR=0.706 (95% CI: 0.60 0.84); p<0.0001 Survival (%) 80 60 40 Placebo Enzalutamide 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Months Enzalutamide, n Placebo, n 872 863 850 824 797 745 566 395 244 128 33 2 0 845 835 781 744 701 644 484 328 213 102 27 2 0 Estimated median OS, months (95% CI): Enzalutamide: 32.4 (30.1, NYR); Placebo: 30.2 (28.0, NYR) NYR = Not Yet Reached CI=confidence interval; HR=hazard ratio. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation. 28
Abirateroni (Zytiga ) Entsalutamidi (Xtandi ) Uudet hormonilääkkeet Kastraatiohoidon (LHRH-analogi) tulee jatkua myös näiden hoitojen aikana Faasi III tutkimukset: Dosetakselihoidon jälkeen etenevä tauti Dosetakselihoitoja edeltävästi etenevä tauti Käyttömahdollisuus toistaiseksi vain dosetakselihoitojen jälkeen etenevässä taudissa
Enzalutamide delayed median time to chemotherapy by 17 months 100 HR=0.35 (95% CI: 0.30 0.40); p<0.0001 Cytotoxic chemotherapy free (%) 80 60 40 20 Enzalutamide: 28.0 months +17.2 kk Placebo: 10.8 months 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Months Enzalutamide, n 872 854 799 751 665 575 388 252 158 78 21 2 0 Placebo, n 845 734 518 415 324 257 165 103 64 25 9 0 0 CI=confidence interval; HR=hazard ratio. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation. 30
Abirateroni (Zytiga ) Entsalutamidi (Xtandi ) Uudet hormonilääkkeet Käyttömahdollisuus toistaiseksi vain dosetakselihoitojen jälkeen etenevässä taudissa Käyttö varhaisemmassa kastraatioresistentissä tautivaiheessa: Viivästyttää sytostaattihoidon aloitusta huomattavasti Abirateroni vs placebo: 26.5 vs 16.8 (+9.7 kk) Entsalutamidi vs placebo: 28.0 vs 10.8 kk (+17.2 kk) Vähentää sytostaattihoitojen tarvetta myöhemmässä tautivaiheessa
Uudet hormonilääkkeet: abirateroni (Zytiga ) Estää kivesten ulkopuolista testosteronin muodostumista Otetaan tyhjään mahaan Vähintään 1 h ennen ruokailua tai 2 h ruokailun jälkeen Ottaminen aterian yhteydessä vahvistaa lääkkeen vaikutusta 4x250 mg tabl kerran päivässä (1000 mg/vrk) Prednisoni/prednisoloni 10 mg/vrk liitettävä hoitoon
Uudet hormonilääkkeet: abirateroni (Zytiga ) Myyntilupa Dosetakselihoidon jälkeen etenevä tauti Ennen dosetakselihoitoa etenevä kastraatiohoidon aikana etenevä tauti Korvattavuus 3890 /30vrk (noin 130 /vrk) 1.9.2012 alkaen rajoitetusti peruskorvattava lääkärin B- lausunnolla (korvauskoodi 352) dosetakselihoidon jälkeisessä tilanteessa Vuotuinen lääkekulukatto 610 Ei vielä korvattavuutta ennen dosetakselihoitoa etenevässä taudissa
Haittavaikutukset: Uudet hormonilääkkeet: abirateroni (Zytiga ) Yleisesti erittäin hyvin siedetty lääke Raajojen turvotus, hypokalemia, verenpaineen nousu, virtsatieinfektio Hoidon seuranta: ASAT, ALAT ennen hoidon aloittamista ja 2 viikon välein 3 kk ajan, sitten kuukausittain Jos ALAT, ASAT > x 5 viitealueen yläraja, hoito on keskeytettävä Kalium, RR ja nesteen kertymistä elimistöön kuukausittain Huom. sydämen vajaatoimintapotilaat ja hypertensiopotilaat Zytiga, valmisteyhteenveto
Uudet hormonilääkkeet: entsalutamidi (Xtandi ) Estää testosteronin vaikutusta syöpäsoluissa (androgeenireseptorin estäjä, antiandrogeeni ) 4x40 mg kaps kerran päivässä (160 mg/vrk) Kortisonihoitoa ei välttämättä tarvita
Myyntilupa Uudet hormonilääkkeet: entsalutamidi (Xtandi ) Dosetakselihoidon jälkeen etenevä tauti Korvattavuus 3767,12 /112 kaps (noin 134 /vrk) 1.4.2014 alkaen rajoitetusti peruskorvattava lääkärin B- lausunnolla (korvauskoodi 352) dosetakselihoidon jälkeisessä tilanteessa Vuotuinen lääkekulukatto 610
Haittavaikutukset: Uudet hormonilääkkeet: entsalutamidi (Xtandi ) Yleisesti erittäin hyvin siedetty lääke Kuumat aallot ja päänsärky yleisimpiä Varovaisuutta noudatettava, jos kohonnut epileptisen kohtauksen riski Esiintynyt epileptisiä kohtauksia aiemmin Piilevä aivovamma, aivohalvaus, aivokasvain tai aivojen etäpesäkkeet, alkoholismi Hoidon seuranta: Ei erityisohjeita Xtandi, valmisteyhteenveto
Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/2004 10/2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)
Kabatsitakseli (Jevtana ) Uusi tubuliinia sitova taksaanijohdos Anti-tuumoriaktiviteettia myös paklitakseli- ja doketakseliresistenteissä solumalleissa Parempi penetraatio veri-aivoesteen yli (vähäinen merkitys eturauhassyövässä?) Euroopanmarjakuusi (Taxus baccata)
Kabatsitakseli dosetakselin jälkeen: TROPIC-tutkimus Elossaolo-osuus (%) Mediaani elossaoloaika 15.1 vs 12.7 kk (+2.4 kk) de Bono JS et al, Lancet 2010 kk
Kabatsitakseli: käyttö ja kokemuksia Sivuvaikutusprofiili on verraten suotuisa ei aiheuta hiustenlähtöä, kynsitoksisuutta yllättävän vähän neuropatiaa neutropeenisia infektioita (8 vs 1 %, CBZ vs M) voidaan estää alennetulla annoksella (20 mg/m 2 ) ja valkosolukasvutekijöillä Tutkimuskäytössä 1. linjan kemoterapiana (FIRSTANA trial, n=1170) kliininen käyttö meetingpäätöksen perusteella
Uudet lääkehoidot metastaattiseen kastraatioresistenttiin eturauhassyöpään Geneerinen nimi Kauppanimi FDA (US) hyväksyntä EMEA (EC) myyntilupa Dosetakseli Taxotere 5/2004 10/2004 Kabatsitakseli Jevtana 6/2010 1/2011 (3/2011) Denosumabi Xgeva 10/2010 5/2011 (7/2011) Abirateroni Zytiga 4/2011 7/2011 (9/2011) Entsalutamidi Xtandi 8/2012 4/2013 (6/2013) Sipuleucel-T Provenge 4/2010 7/2013 (9/2013) Ra-223-dikloridi Xofigo 5/2013 9/2013 (11/2013)
Radium-223 Maa-alkalimetalli Kalsimimeetti, luuhakuinen -säteilijä, 28 MeV (93.5%, <4%, <2% tai rtg) t ½ = 11.4 vrk Kantama < 100 m (2 10 solua) DNA-tuhovaikutus huomattavasti rajumpi kuin beta- tai gammasäteilyllä 20 Ca Sr 38 56 Ba Ra 88 McDevitt MR et al, Eur J Nucl Med 25:1341-51, 1998
Parker C, LBA4512, ASCO 2012
Ensisijainen päätemuuttuja: keskimääräinen elossaoloaika +3.6 kk Parker C et al, NEJM 369; 213-223, 2013 (Jul 2013)
Toissijainen päätemuuttuja: aika ensimmäiseen oireiseen luustotapahtumaan (kipusädehoito, selkäydinkompressio, patologinen luunmurtuma tai leikkaushoidon tarve) +5.8 kk Parker C et al, NEJM 369; 213-223, 2013 (Jul 2013)
Vakavat haittavaikutukset olivat harvinaisempia aktiivilääkehoitoryhmässä: gradus 3-4: 56 vs 62% SAE 47 vs 61% Lievä hematologinen toksisuus oli hivenen yleisempää aktiivilääkehoitoryhmässä (kaikki gradukset) anemia 31 vs 31% trombosytopenia 12 vs 6%, neutropenia 5 vs 1% kuumeinen neutropenia (<1%:lla molemmissa hoitoryhmissä)
Ra-223- hoidon toteutus Hidas laskimonsisäinen infuusio (>1 min) isotooppiyksikössä Hoito toistetaan 4 vk:n välein yhteensä 6 kertaa Hoito annostellaan painon mukaan 50 kbq/kg
1. linja Mediaani OS Erotus HR p Dosetakseli Elinaikaa pidentävät mcrpc-hoidot (vs mitoksantroni) Abirateroni (vs placebo) Entsalutamidi (vs placebo) Sipuleucel-T (vs placebo) Ra-23-dikloridi (vs placebo) 19.2 vs 16.3 kk 2.9 kk 0.79 p=0.004 35.3 vs 30.1 kk 5.2 kk 0.79 NS 32.4 vs 30.2 kk 2.2 kk 0.70 p<0.0001 25.8 vs 21.7 kk 4.1 kk 0.78 p=0.03 14.9 vs 11.3 kk 3.6 kk 0.70 p<0.0001 2. linja Mediaani OS Erotus HR p Kabatsitakseli (vs mitoksantroni) Abirateroni (vs placebo) Entsalutamidi (vs placebo) Ra-223-dikloridi (vs placebo) 15.1 vs 12.7 kk 2.4 kk 0.70 p<0.0001 15.8 vs 11.2 kk 4.6 kk 0.74 p<0.0001 18.4 vs 13.6 kk 4.8 kk 0.63 p<0.001 14.9 vs 11.3 kk 3.6 kk 0.70 p<0.0001
Metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoalgoritmi 2013 Solunsalpaajahoitokuntoinen potilas Kastraatio/LHRH-analogi, totaali androgeeniblokadi Dosetakseli (solunsalpaaja) Abirateroni (hormonaalinen), kabatsitakseli (solunsalpaaja) Kabatsitakseli (solunsalpaaja), abirateroni (hormonaalinen) Oireenmukainen hoito Ei-solunsalpaajahoitokuntoinen potilas Kastraatio/LHRH-analogi, totaali androgeeniblokadi Dosetakseli (solunsalpaaja) Abirateroni (hormonaalinen), kabatsitakseli (solunsalpaaja) Kabatsitakseli (solunsalpaaja), abirateroni (hormonaalinen)
Metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoalgoritmi 2014 Kastraatio/LHRH-analogi, totaali androgeeniblokadi Dosetakseli (solunsalpaaja) Abirateroni / entsalutamidi, kabatsitakseli (solunsalpaaja) Kabatsitakseli (solunsalpaaja), abirateroni / entsalutamidi Ra-223-dikloridi Oireenmukainen hoito
Metastaattisen kastraatioresistentin eturauhassyövän hoitoalgoritmi 2015? Kastraatio/LHRH-analogi, totaali androgeeniblokadi Abirateroni / entsalutamidi Dosetakseli (solunsalpaaja) Abirateroni / entsalutamidi, kabatsitakseli (solunsalpaaja) Kabatsitakseli (solunsalpaaja), abirateroni / entsalutamidi Ra-223-dikloridi Oireenmukainen hoito