VALMISTEYHTEENVETO. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 35 mg laktoosimonohydraattia.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Bicalutamid ratiopharm 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Yksi tabletti sisältää 50 mg bikalutamidia. Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan: Yksi tabletti sisältää 35 mg laktoosimonohydraattia. Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta LÄÄKEMUOTO Tabletti, kalvopäällysteinen. Valkoinen tai melkein valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera kalvopäällysteinen tabletti, jonka yhdellä puolella on merkintä 93 ja toisella puolella on merkintä KLIINISET TIEDOT 4.1. Käyttöaiheet - Pitkälle edennyt eturauhassyöpä. Pitkälle edenneen eturauhassyövän hoito yhdessä lutropiinin vapauttajahormoni (LHRH)- analogihoidon tai kirurgisen kastraation kanssa. - Paikallisesti edennyt eturauhassyöpä Bikalutamidi (annos 150 mg/vrk) on tarkoitettu käytettäväksi yksin tai eturauhasen poistoleikkauksen tai sädehoidon liitännäishoitona potilailla joilla on paikallisesti edennyt eturauhassyöpä ja suuri sairauden etenemisen riski (ks. kohta 5.1) Annostus ja antotapa Aikuiset miehet, mukaan lukien iäkkäät Annostus: - Pitkälle edennyt eturauhassyöpä Yksi kalvopäällysteinen tabletti (50 mg) kerran vuorokaudessa. Bikalutamidihoito tulee aloittaa vähintään 3 vuorokautta ennen LHRH-analogihoidon aloittamista tai samanaikaisesti kirurgisen kastraation kanssa. - Paikallisesti edennyt eturauhassyöpä Kolme kalvopäällysteistä tablettia (150 mg) kerran vuorokaudessa. Bicalutamidia tulisi käyttää jatkuvasti vähintään kahden vuoden ajan tai taudin etenemiseen saakka. Munuaisten vajaatoiminta Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Bikalutamidin käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) ei ole kokemusta (ks. kohta 4.4).

2 Maksan vajaatoiminta Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen lievää maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Lääkeaine saattaa kumuloitua potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ks. 4.4.). Lapset ja nuoret Bikalutamidia ei pidä käyttää lapsilla eikä nuorilla. Antotapa Antoreitti: suun kautta Tabletit tulee niellä kokonaisena nesteen kera Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille. Bikalutamidia ei saa antaa naisille ja lapsille (ks. kohta 4.6). Bikalutamidia ei saa antaa samanaikaisesti terfenadiinin, astemitsolin eikä sisapiridin kanssa (ks. kohta 4.5) Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Bikalutamidi metaboloituu maksassa täysin. Käytettävissä olevan tiedon perusteella sen eliminaatio saattaa olla hitaampaa henkilöillä, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta ja tämä saattaa johtaa bikalutamidin lisääntyneeseen kumuloitumiseen. Tästä johtuen bikalutamidin käytössä on noudatettava varovaisuutta potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta. Säännöllistä maksan toiminnan seurantaa tulisi harkita mahdollisten maksamuutosten vuoksi. Tavallisesti muutoksia esiintyy etupäässä bikalutamidihoidon kuuden ensimmäisen kuukauden aikana. Bikalutamidin käytön yhteydessä on harvoin havaittu vakavia maksamuutoksia ja maksan vajaatoimintaa, ja myös kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu (ks. kohta 4.8). Bikalutamidihoito tulisi keskeyttää jos muutokset ovat vakavia. LHRH-agonisteja saavilla miehillä on havaittu glukoositoleranssin heikkenemistä. Tämä saattaa ilmetä diabeteksena tai glykeemisen tasapainon kadottamisena henkilöillä, joilla jo on diabetes. Veren glukoosiarvojen seurantaa tulisi siis harkita potilailla jotka saavat bikalutamidia yhdessä LHRH-agonistin kanssa. Bikalutamidin on osoitettu estävän sytokromi P450 (CYP 3A4) -entsyymiä, joten varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa bikalutamidia pääasiallisesti CYP3A4:n kautta metaboloituvien lääkeaineiden kanssa (ks. kohdat 4.3 ja 4.5). Androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa Potilailla, joilla on todettu QT-ajan pidentyminen tai sen riskitekijöitä, sekä potilailla jotka saavat samanaikaisesti QT-aikaa mahdollisesti pidentäviä lääkkeitä (katso kohta 4.5), lääkärien pitäisi

3 arvioida hyöty-haittasuhde ottaen huomioon kääntyvien kärkien takykardian mahdollisuus ennen kuin Bicalutamid ratiopharm aloitetaan. Koska bikalutamidin käytöstä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavilla potilailla ei ole kokemusta, bikalutamidia saa antaa näille potilaille vain varovaisuutta noudattaen. Sydämen toimintaa on suotavaa seurata ajoittain, jos potilaalla on sydänsairaus. Hoidon keskeyttämistä tulisi harkita paikallisesti edennyttä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla joilla ilmenee yhtäaikaisesti objektiivista sairauden etenemistä ja PSA-arvojen kohoamista. Valmiste sisältää laktoosia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, saamelaisilla esiintyvä laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi imeytymishäiriö, ei tule käyttää tätä lääkettä Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Bikalutamidin ja LHRH-analogien välisestä farmakodynaamisesta tai farmakokineettisestä yhteisvaikutuksesta ei ole näyttöä. In vitro-tutkimuksissa on osoitettu, että R-bikalutamidi on CYP 3A4 inhibiittori. Sillä on myös vähäistä inhibitorista vaikutusta CYP 2C9, 2C19 ja 2D6 aktiivisuuteen. Vaikka kliinisissä tutkimuksissa, joissa antipyriiniä käytettiin sytokromi P450 (CYP) - aktiivisuudesta kertovana merkkiaineena ei löytynyt viitteitä lääkeaineinteraktion mahdollisuudesta bikalutamidilla, keskimääräinen midatsolaamialtistus (AUC) kasvoi enintään 80 %:lla 28 päivää kestäneen yhtäaikaisen bikalutamidin annon yhteydessä Tällainen muutos voi olla merkitsevä lääkkeillä joiden terapeuttinen indeksi on kapea. Siksi bikalutamidia ei saa käyttää yhtä aikaa terfenadiinin, astemitsolin eikä sisapridin kanssa (ks. kohta 4.3) ja varovaisuutta tulee noudattaa kun bikalutamidia käytetään samanaikaisesti tiettyjen lääkeaineiden, kuten siklosporiinin tai kalsiuminestäjien kanssa. Näiden lääkkeiden annoksen pienentäminen voi olla tarpeen, etenkin jos on näyttöä vaikutuksen voimistumisesta tai haittavaikutuksista. Siklosporiinin käytön yhteydessä on suositeltavaa seurata tarkasti lääkkeen pitoisuutta plasmassa ja potilaan kliinistä tilaa silloin, kun bikalutamidihoito aloitetaan tai lopetetaan. Varovaisuus on tarpeen, kun bikalutamidia määrätään muiden maksan hapettumisprosesseja estävien lääkkeiden, kuten simetidiinin tai ketokonatsolin, kanssa. Tämä voi teoriassa johtaa suurentuneisiin bikalutamidipitoisuuksiin plasmassa, mikä voi teoriassa lisätä haittavaikutuksia. In vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että bikalutamidi voi syrjäyttää kumariiniantikoagulantteihin kuuluvan varfariinin kohdista, joissa se sitoutuu proteiineihin. Siksi on suositeltavaa, että protrombiiniaikaa seurataan tarkasti, jos bikalutamidihoito aloitetaan kumariiniantikoagulantteja jo entuudestaan saaville potilaille. Koska androgeenideprivaatiohoito voi pidentää QT-aikaa, Bicalutamid ratiopharm-valmisteen samanaikaista käyttöä lääkkeiden kanssa, jotka pidentävät QT-aikaa tai voivat aiheuttaa kääntyvien kärkien takykardiaa, kuten luokan IA (esim. kinidiini, disopyramidi) tai luokan III (esim.

4 amiodaroni, sotaloli, dofetilidi, ibutilidi) rytmihäiriölääkkeet, metadoni, moksifloksasiini, antipsykootit, jne., pitäisi tarkoin arvioida (katso kohta 4.4) Hedelmällisyys, raskaus ja imetys Raskaus Bikalutamidi on vasta-aiheista naisille eikä sitä saa antaa raskaana oleville eikä imettäville naisille. Hedelmällisyys Eläinkokeissa on havaittu urosten hedelmällisyyden palautuvaa heikkenemistä (ks. kohta 5.3). Alentuneen hedelmällisyyden tai hedelmättömyyden jakso on odotettavissa myös ihmisellä Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn On epätodennäköistä että bikalutamidi heikentää potilaiden kykyä ajaa autolla tai käyttää koneita. On kuitenkin syytä huomata, että satunnaista huimausta tai uneliaisuutta saattaa esiintyä. Jos näitä oireita ilmenee, potilaan tulee olla varovainen Haittavaikutukset Tässä kappaleessa haittavaikutukset on määritelty seuraavalla tavalla: Hyvin yleiset ( 1/10), yleiset ( 1/100 < 1/10), melko harvinaiset ( 1/1,000, < 1/100), harvinaiset ( 1/10,000, < 1/1,000), hyvin harvinaiset (< 1/10,000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Taulukko 1: Haittavaikutusten esiintyvyys Kohde-elin Esiintyvyys Bicalutamidi 150 mg/vrk (monoterapia) Bicalutamidi 50 mg/vrk (+ LHRH-analogi) Veri ja imukudos Hyvin Anemia Yleinen Anemia Immuunijärjestelmä Melko harvinainen Yliherkkyys, angioödeema ja urtikaria Yliherkkyys, angioödeema ja urtikaria Aineenvaihdunta ja ravitsemus Yleinen anoreksia, diabetes mellitus, ruokahaluttomuus Anoreksia, diabetes mellitus, ruokahaluttomuus Melko Hyperglykemia Hyperglykemia harvinainen Psyykkiset häiriöt Yleinen Sukupuolisen halukkuuden heikkeneminen, masennus Sukupuolisen halukkuuden heikkeneminen, masennus Hermosto Hyvin huimaus Yleinen Huimaus, uneliaisuus Uneliaisuus Sydän Yleinen Sydäninfarkti (kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu) g, sydämen vajaatoiminta g Tuntematon QT-ajan pidentyminen (katso kohdat 4.4 ja 4.5) QT-ajan pidentyminen (katso kohdat 4.4 ja 4.5)

5 Verisuonisto Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina Ruoansulatuselimistö Hyvin Yleinen Melko harvinainen Hyvin Yleinen Kuumat aallot Hengenahdistus, interstitiaalinen keuhkosairaus e (kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu) Vatsakipu, ummetus, ripuli, ruoansulatushäiriöt, ilmavaivat, pahoinvointi Kuumat aallot Harvinainen Oksentelu Oksentelu Maksa ja sappi Yleinen Maksatoksisuus, ikterus, kohonneet transaminaasiarvot a Iho ja ihonalainen kudos Harvinainen Hyvin Yleinen Maksan vajaatoiminta b (kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu) Ihottuma Hiustenlähtö, hirsutismi/hiusten uudelleenkasvu, kuiva iho d, kutina, hikoilu Tuki- ja liikuntaelimistöön liittyvä kipu Hengenahdistus, interstitiaalinen keuhkosairaus e (kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu) Vatsakipu, ummetus, pahoinvointi Ripuli, ruoansulatushäiriöt, ilmavaivat Maksatoksisuus, ikterus, kohonneet transaminaasiarvot a Maksan vajaatoiminta b (kuolemaan johtaneita tapauksia on raportoitu) Hiustenlähtö, hirsutismi/hiusten uudelleenkasvu, kuiva iho, kutina, ihottuma, hikoilu Tuki- ja liikuntaelimistöön liittyvä kipu Hematuria Luusto, lihakset ja Yleinen sidekudos Munuaiset ja Hyvin virtsatiet Yleinen Hematuria Sukupuolielimet ja Hyvin Gynekomastia ja Gynekomastia ja rinnat rintakudoksen arkuus c rintakudoksen arkuus d Yleinen Erektiohäiriö Erektiohäiriö Yleisoireet ja Hyvin Voimattomuus Voimattomuus, turvotus antopaikassa todettavat haitat Yleinen Rintakipu, turvotus Rintakipu Tutkimukset Yleinen Painon nousu Painon nousu a Maksamuutokset ovat harvoin vaikeita, ja ne olivat yleensä ohimeneviä ja palautuivat tai lievittyivät, kun hoitoa jatkettiin tai kun se lopetettiin. b Ilmennyt haittavaikutuksena markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa. Esiintymistiheys on määritetty 150 mg:n Early prostate cancer (EPC) -tutkimuksen avoimen vaiheen bikalutamidihaaran potilaiden maksan vajaatoiminnan esiintyvyyden perusteella. c Suurimmalla osalla potilaista, jotka saavat 150 mg bikalutamidia monoterapiana, esiintyy gynekomastiaa ja/tai rintakipua. Tutkimuksissa näiden oireiden todettiin olevan vakavia enintään 5 % potilaista. Gynekomastia ei välttämättä parannu itsestään hoidon lopettamisen jälkeen erityisesti jos hoito on jatkunut pitkään.

6 d EPC-tutkimuksissa käytetyn koodaustavan vuoksi haittavaikutus ihon kuivuus koodattiin COSTART-termillä ihottuma. Erillistä esiintyvyyttä ei sen vuoksi voida määrittää 150 mg:n bikalutamidiannokselle, vaan oletetaan, että esiintyvyys on sama kuin 50 mg:n annoksella. e Ilmennyt haittavaikutuksena markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa. Esiintymistiheys on määritetty 150 mg:n EPC-tutkimuksen satunnaistetun hoitojakson interstitiellin keuhkosairauden esiintyvyyden perusteella. f Samanaikainen kastraatio voi vähentää näitä. g Havaittu eturauhassyövän hoitoon käytettävien LHRH-agonistien ja antiandrogeenien farmakoepidemiologisessa tutkimuksessa. Riski näytti olevan suurempi, kun 50 mg bikalutamidia käytettiin yhdessä LHRH-agonistien kanssa, mutta riskin kasvu ei ollut ilmeistä, kun 150 mg bikalutamidia käytettiin monoterapiana eturauhassyövän hoidossa. Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty-haitta tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista. Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimea Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri PL 55 FI Fimea 4.9. Yliannostus Yliannostuksesta ei ole kokemusta ihmisillä. Erityistä vasta-ainetta ei ole; hoidon tulee olla oireenmukaista. Dialyysistä ei välttämättä ole apua, koska bikalutamidi sitoutuu suuressa määrin proteiineihin eikä siirry muuttumattomana virtsaan. Yleinen oireenmukainen hoito, johon kuuluu vitaalitoimintojen tiheä seuranta, on tarpeen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1. Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Hormoniantagonistit ja vastaavat valmisteet, Antiandrogeenit. ATC koodi: L02BB03 Bikalutamidi on ei-steroidinen antiandrogeeni, eikä sillä ole muuta endokriinistä aktiivisuutta. Se sitoutuu androgeenireseptoreihin aktivoimatta geeniekspressiota, ja estää näin androgeenistimulaatiota. Androgeenistimulaation esto johtaa eturauhaskasvainten pienenemiseen. Bikalutamidihoidon lopettaminen voi joillakin potilailla johtaa antiandrogen withdrawal -ilmiöön. Bikalutamidi on rasemaatti, jonka antiandrogeeninen aktiivisuus on pääosin R-enantiomeerin aiheuttama.

7 150 mg bikalutamidi-valmistetta tutkittiin sellaisten potilaiden hoidossa, joilla oli paikallinen (T1-T2, N0 tai NX, M0) tai paikallisesti levinnyt (T3-T4, N, M0; T1-T2, N+, M0) eimetastasoitunut eturauhassyöpä kolmen plasebokontrolloidun kaksoissokkotutkimuksen yhdistetyssä analyysissa. Tutkimuksiin osallistui kaiken kaikkiaan potilasta, joille bikalutamidia annosteltiin ensivaiheen hormonaalisena hoitona tai eturauhasen poistoleikkauksen tai sädehoidon liitännäishoitona (ensisijaisesti ulkoinen sädehoito). Kun seuranta oli kestänyt keskimäärin 7,4 vuotta, sairaus oli objektiivisesti katsottuna lähtenyt etenemään 27,4 %:lla bikalutamidia ja 30,7 %:lla plaseboa käyttäneellä potilaalla. Objektiivinen sairauden etenemisen riskin aleneminen havaittiin useimmissa potilasryhmissä, mutta se oli selkein potilailla, joilla oli suurin sairauden etenemisen riski. Sen vuoksi lääkärit saattavat päätyä ratkaisuun, että optimaalinen hoitostrategia potilailla, joilla on pieni sairauden etenemisen riski - erityisesti koskien eturauhasen poistoleikkauksen jälkeisestä liitännäishoitoa - saattaa olla hormonaalisen hoidon lykkääminen siihen asti, kunnes potilaalle ilmaantuu merkkejä sairauden etenemisestä. Yleiseen eloonjäämiseen liittyviä eroja ei havaittu keskimäärin 7,4 vuoden seurannan kohdalla, kuolleisuus oli 22,9 % (riskisuhde [HR] = 0,99; 95 % luottamusväli [CI] 0, ). Tietyt suuntaukset olivat kuitenkin ilmeisiä alustavissa alaryhmäanalyyseissa. Seuraaviin taulukoihin on koottu sairauden etenemisvapaata ja yleistä eloonjäämistä koskevat tiedot potilaista, joilla oli paikallisesti levinnyt sairaus: Taulukko 2 Sairaudesta vapaa eloonjääminen paikallisesti levinneessä eturauhassyövässä (hoitojen mukaiset alaryhmät) Analysoidut potilaat Tapahtumat (%) bikalutamidiryhmässä Tapahtumat (%) plaseboryhmässä HR (95 % CI) Aktiivinen seuranta 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 0,73) Sädehoito 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 0,78) Eturauhasen poistoleikkaus 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 0,91) Taulukko 3 Yleinen eloonjääminen paikallisesti levinneessä eturauhasyövässä (hoitojen mukaiset alaryhmät) Analysoidut potilaat Kuolemat (%) bikalutamidiryhmässä Kuolemat (%) plaseboryhmässä HR (95 % CI) Aktiivinen seuranta 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 1,01) Sädehoito 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 0,95) Eturauhasen poistoleikkaus 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 1,39) Potilailla, joilla oli paikallinen sairaus ja jotka käyttivät bikalutamidi-monoterapiaa, ei havaittu merkitsevää eroa sairauden etenemisvapaassa eloonjäämisessä. Em. potilailla havaittiin myös eloonjäämisen vähenemiseen viittaava suuntaus plaseboryhmän potilaisiin verrattuna (HR=1,16; 95 % CI 0,99 1,37). Tämän vuoksi bikalutamidin hyöty-riski-profiilia ei tällä potilasryhmällä voida pitää suotuisana.

8 Bikalutamidin 150 mg:n annoksen tehokkuus paikallisesti edenneen ei-metastasoituneen prostatakarsinooman hoidossa potilailla, joita oli hoidettu hormoneilla, arvioitiin erikseen kahden tutkimuksen meta-analyysin avulla. Näihin tutkimuksiin osallistui 480 potilasta, joilla oli eimetastasoitunut prostatakarsinooma (M0) ja joita ei ollut hoidettu aikaisemmin. Bikalutamidi 150 mg -hoidon ja kastraatiolla hoidetun ryhmän välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa mitattaessa eloonjäämistä (riskisuhde = 1,05 (luottamusväli = 0,81 1,36), p = 0,669) tai aikaa taudin etenemiseen (riskisuhde = 1,20 (luottamusväli 0,96 1,51), p = 0,107). Elämänlaatua arvioitaessa havaittiin bikalutamidin 150 mg:n annoksen olevan yleisesti parempi kuin kastraatio; seksuaalinen halukkuus (p = 0,029) ja fyysinen suorituskyky (p = 0,046) todettiin merkitsevästi paremmiksi niissä alaryhmissä, joista nämä tiedot saatiin. Yhdistetty analyysi kahdesta kliinisestä tutkimuksesta, johon osallistui 805 metastaattista prostatakarsinoomaa sairastavaa potilasta, jotka eivät olleet saaneet aikaisempaa hoitoa ja joiden odotettu kuolleisuus oli 43 %, osoitti bikalutamidi 150 mg -hoidon olevan eloonjäämisen suhteen tehottomampi kuin kastraatio (riskisuhde = 1,30 [luottamusväli 1,04 1,65]). Arvioitu ero on 42 päivää ja keskimääräinen eloonjääminen 2 vuotta Farmakokinetiikka Bikalutamidi imeytyy hyvin peroraalisen annostelun jälkeen. Ruualla ei ole todettu olevan kliinisesti merkittävää vaikutusta biologiseen hyötyosuuteen. S-enantiomeeri poistuu elimistöstä nopeammin kuin R-enantiomeeri, jonka puoliintumisaika plasmassa on noin 1 viikko. Pitkäaikaishoidossa bikalutamidin R-enantiomeerin huippupitoisuudet plasmassa ovat noin kymmenkertaisia verrattuna vastaavin arvoihin 50 mg kerta-annoksen jälkeen. Bikalutamidiannoksen ollessa 50 mg vuorokaudessa saadaan R-enantiomeerin vakaan tilan plasmapitoisuudeksi noin 9 μg/ml ja tasapainotila saavutetaan pitkästä puoliintumisajasta johtuen noin 1 kuukauden hoidon jälkeen. Bikalutamidiannoksen ollessa 150 mg vuorokaudessa saadaan R-enantiomeerin vakaan tilan pitoisuudeksi 22 μg/ml ja tasapainotila saavutetaan pitkästä puoliintumisajasta johtuen noin 1 kuukauden hoidon jälkeen. Ikä, munuaisten vajaatoiminta tai lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta eivät vaikuta R- enantiomeerin farmakokinetiikkaan. On osoitettu, että R-enantiomeerin eliminaatio plasmasta on hitaampaa potilailla, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta. Bikalutamidi sitoutuu valtaosin plasman proteiineihin (rasemaatti 96 %, R-enantiomeeri yli 99 %) ja metaboloituu suurelta osin oksidaation ja glukuronidaation kautta. Metaboliitit poistuvat munuaisten kautta ja sapen mukana suunnilleen yhtä suuressa määrin. Kliinisessä tutkimuksessa R-enantiomeerin keskipitoisuus bikalutamidi 150 mg -hoitoa saavien miesten siemennesteessä oli 4,9 mikrog/ml. Naispuoliseen kumppaniin yhdynnän aikana mahdollisesti siirtyvän bikalutamidin määrä on vähäinen ja vastaa suunnilleen annosta 0,3

9 mikrog/kg. Tämä määrä on pienempi kuin koe-eläinten poikasilla havaittuihin muutoksiin tarvittava määrä Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Bikalutamidi on voimakas antiandrogeeni ja mixed function oksidaasientsyymin indusoija koeeläimillä. Kohde elinten muutokset, mukaan lukien kasvainten induktio (Leydigin solut, kilpirauhanen, maksa ja kasvainten muodostuminen tai syöpä; urospuolisten poikasten sukupuolisen eriytymisen häiriöt; hedelmällisyyden palautuva heikkeneminen uroksilla) liittyy tähän aktiivisuuteen. Entsyymi-induktiota ei ole havaittu ihmisellä eikä näillä löydöksillä uskota olevan merkitystä eturauhassyöpää sairastavien potilaiden hoidossa. Genotoksisuustutkimuksissa bikalutamidilla ei havaittu olevan mutageenisia vaikutuksia. Millään eläintutkimuksissa havaituilla haittavaikutuksilla ei katsota olevan merkitystä pitkälle edennyttä eturauhasyöpää sairastavien potilaiden hoidon kannalta. Siementiehyiden surkastuminen on antiandrogeenien ennustettava luokkavaikutus ja on havaittu kaikilla tutkituilla eläinlajeilla. Rotilla toistuvan annostelun toksisuustutkimuksessa kivesten surkastuman täydelliseen palautumiseen kului 24 viikkoa 12 kuukauden annostelun jälkeen, vaikka toiminnallinen palautuminen lisääntymistutkimuksissa havaittiin jo 7 viikkoa 11 viikon annostelujakson jälkeen. Alentuneen hedelmällisyyden tai hedelmättömyyden jakso on oletettavissa myös ihmisellä. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1. Apuaineet Tablettiydin: Laktoosimonohydraatti Selluloosa, mikrokiteinen Povidoni (K30) Kroskarmelloosinatrium Piidioksidi, kolloidinen, vedetön Magnesiumstearaatti Natriumlauryylisulfaatti Kalvopäällyste: Hypromelloosi Polydekstroosi Makrogoli 4000 Titaanidioksidi (E171) 6.2. Yhteensopimattomuudet Ei oleellinen Kestoaika 3 vuotta 6.4. Säilytys

10 Pidä läpipanopakkaus ulkopakkauksessa. Herkkä valolle Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 20, 28, 30, 30x1, 60, 90, 98, 100 ja 100x1 tablettia. Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä Erityiset varotoimet hävittämiselle Ei erityisvaatimuksia. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse Ulm Saksa 8. MYYNTILUVAN NUMERO MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ