Erlotinibihoidon (Tarceva ) aiheuttamat ihoreaktiot ja niiden hoito Sampsa Kauppi Ihot el
Yleistä erlotinibilääkityksestä (Tarceva ) Epidermaalisen kasvutekijäreseptorin tyypin 1 (EGFR) tyrosiinikinaasin estäjä Käyttöindikaatiot: - Paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) - Metastasoitunut haimasyöpä (+gemsitabiini) Yleisimmät haittavaikutukset ihottumat (76%) ja ripuli (54%)
Erlotinibihoidon (Tarceva ) aikaiset ihoreaktiot Yleiset: Aknen kaltainen ihoreaktio Ihon kutina Ihon hiusverisuonimuutokset (=telangiektasia) Ihon kuivuminen (=kseroosi) Kynnenvieruksen tulehdus (=paronychia) Vaikutukset karvankasvuun (trichomegalia, alopecia) Harvinaiset Hyperpigmentaatio Pyogeeniset granuloomat
Iho-oireiden aikataulu Acneiform rash Pruritus Dry skin Fissures Paronychia 1 2 3 4 5 6 7 8 Time (weeks) Adapted from Van Cutsem E. Oncologist. 2006;11:1010-7
Aknen kaltainen (papulopustulaarinen) ihoreaktio Yleinen haittavaikutus, joka ilmenee jossain muodossa jopa 76 % potilaista Ilmaantuu yleensä 8-10 pvää hoidon aloituksesta - 2 pvää 6 vkoa hoidon aloituksen jälkeen Tyypilliset ihottuma-alueet hiuspohja, kasvot, kaula hartiat ja ylävartalo Muistuttaa kliinisesti aknea, mutta komedot ( mustapäät/valkopäät ) puuttuvat ja usein kutinaa Ei akne! Hoito erilainen kuin aknessa!
Kliininen kuva Akne Erlotinibihoidon aikainen aknen kaltainen reaktio
Patogeneesi ja histologiset löydökset Ihottuman tarkka mekanismi ei ole tiedossa EGFR ilmentyy normaalissa ihossa epidermiksen tyvisoluissa ja ihon apuelinten (karvafollikkelit, tali- ja hikirauhaset) epiteelisoluissa - EGFR signaalin estyessä solujen jakaantuminen ja migraatio vähenevät, erilaistuminen ja apoptoosi lisääntyvät Sytokiiniaktivaatio Kudosten tulehdusreaktio Histologisesti dermiksen follikulaarinen ja perifollikulaarinen neutrofiilivoittoinen tulehdusreaktio
Kliininen kuva -erikoisuuksia Tapausselostuksissa sädehoidettu ihoalue säästyi erlotinibihoitoon liittyvältä ihottumalta - Mekanismi?
Aknen kaltainen (papulopustulaarinen) ihoreaktio Hyödyt - Ihottuman ilmaantumisen ja vaikeusasteen sekä hoitovasteen ja elinajan välillä on positiivinen korrelaatio - Iho-oireet usein lieviä Haitat - Voi johtaa lääkityksen keskeyttämiseen tai annoslaskuun - Heikentää potilaiden elämänlaatua - Altistaa ihon (bakteeri) infektioille
Ihottuman ja elinaikahyödyn korrelaatio (BR.21) Aste 0; Elinajan mediaani 3.3 kk (n=86) Aste 1; Elinajan mediaani 7.1 kk (n=135) Aste 2; Elinajan mediaani 11.1 kk (n=223) Elossa olevien osuus (%) Ihottuma n aste HR 95% CI 2 vs. 0 0.29 (0.22 0.38) 1 vs. 0 0.41 (0.31 0.55) 2 vs. 1 0.70 (0.54 0.90) P- arvo < 0.001 < 0.001 0.005 Eloonjäämisaika (kk) Wacker et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3913-3921
Ihottuman ja elinaikahyödyn korrellaatio (PA.3) Elossa olevien osuus (%) 1 0.8 0.6 0.4 0.2 Ihottuman aste HR = 0.71 (P < 0.0001) 0 1 2 n 79 108 103 OS (kk) 5.29 5.75 10.51 12 kk eloonjääminen (%) 16 11 43 Aste 0 Aste 1 Aste 2 0 0 5 10 15 20 Eloonjäämisaika (kk) NCIC-CTG analysis Moore et al. JCO 2005;23(16s):1s (Abs. 1)
EGFR aiheuttaman aknen kaltaisen ihottuman luokittelu (NCI-CTCAE) Luokka 1: - Papulopustulaarinen ihottuma <10% ihon pinta-alasta - Ihottumalla ei vaikutusta päivittäisiin toimintoihin Luokka 2: - Papulopustulaarinen ihottuma 10-30% ihon pinta-alasta - Ihottumalla ei vaikutusta päivittäisiin toimintoihin mutta heikentää jo elämänlaatua Luokka 3: - Papulopustulaarinen ihottuma >30% ihon pinta-alasta - Merkittävä vaikutus päivittäisiin toimintoihin ja elämänlaatuun - Sekundaari-infektion riski merkittävä Luokka 4 - Vaikea i.v antibiootteja vaativa sekundaari-infektio papulopustulaarisen ihottuman pohjalta
Ihottuman pinta-alan arviointi Potilaan kämmen vastaa 1 % ihon kokonaispinta-alasta Rule of 9 s - Pää 9% - Yläraaja 9% - Alaraaja 18 % - Vartalon etupuoli 18% - Vartallon takapuoli 18 %
Tarceva-annostelun muutokset Suositusannos on 150 mg (1 tbl)/pv. Kolme tablettivahvuutta: 150 mg, 100 mg ja 25 mg. BR.21-tutkimuksessa annosta pienennettiin ihottuman vuoksi 6 %:lla ja ripulin vuoksi 1 %:lla potilaista. Vain 1 % potilaista keskeytti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Mikäli potilaalla esiintyy asteen 3 haittavaikutuksia tai sietämätöntä asteen 2 ihottumaa: Annosalennus tarvittaessa 50 mg välein tai Lääkityksen tauotus ja aloitus uudelleen entisellä annoksella oireiden lievennyttyä. + 150 mg 100 mg 50 mg Tarceva valmisteyhteenveto Shepherd FA, ym. NEJM 353: 123-132 (2005)
Erlotinibihoidon tauotus/annosalennukset Lk 3-4 (NCI-CTCAE) ihottumissa tai subjektiivisesti sietämättömässä lk 2 ihottumassa erlotinibihoidon tilapäinen tauotus Kun ihottuma parantunut lk 2 lääkitystä jatketaan pienennetyllä 100 mg/vrk annoksella ja ihottuman pysyessä kontrollissa annos voidaan kokeilla nostaa takaisin suositusannokseen Jos ihottuma ei parane lk 2 annostelun tauotuksella tai palaa sietämättömänä pienennetyllä annoksella, niin erlotinibihoidon lopetus (harvoin tarpeen)
Lääkkeettömän hoidon periaatteet Perusvoiteiden käyttö ohjataan jo hoidon aloituksen yhteydessä Ihottuma tulee hoitaa aktiivisesti, jotta hoitoa ei tarvitse keskeyttää =Hoidon tehostus lääkkeillä heti ihottuman ilmaannuttua! Potilaille annetaan aurinkosuojausohjaus - Vaatetus, auringonsuojavoiteet, aika! Peittävää meikkiä saa käyttää
Lääkehoidon periaatteet: paikallishoito Hoidoista ei kunnon vertailevia tutkimuksia Topikaaliset antibiootit ja I ryhmän kortisonivoiteet useimmissa suosituksissa ensisijaishoito jo lievään lk 1 ihottumaan: - Klindamysiini, metronidatsoli (Dalacin, Rosazol ) - I-ryhmä hydrokortisoni 1-2,5% (Hydrocortison ) Keskivaikeaan lk 2 ihottumaan paikallisesti II-III ryhmän kortikosteroidivoiteet 1-2 viikon jaksoina: - II-ryhmä desonidi, hc-17-butyraatti (Apolar,Locoid ) - III-ryhmä beetametasoni (Bemetson ) - Kuurien välissä pyritään pitämään n. viikon tauot
Lääkehoidon periaatteet: systeemihoito Tetrasykliiniryhmän antibiootti kannattaa aloittaa viimeistään keskivaikeassa lk 2 ihottumassa - Pitkäkestoiset 2-12 vkon kuurit! - Tetrasykliini 500 mg x 1-2 (Oricyclin ), - Lymesykliini 300 mg x 1-2 (Tetralysal ) - Doksisykliini 100 mg x 1-2 (Doximycin ) Mikäli mukana kutinaa, niin antihistamiinit käyttöön Mikäli ihottumassa sekundaarisen bakteeri-infektion merkkejä, antibiootti bakteeriviljelyn perusteella - Yleensä aiheuttajana Staphylococcus aureus, jolloin ensisijaislääkkeinä kefalosporiinit - Yleistyneessä kuumeisessa ihoinfektiossa i.v antibiootit ja sairaalahoito
Potilastapaus: tetrasykliinihoito Tarceva 150 mg/vrk 2. linjan hoitona - Nopeasti hoidon aloituksen jälkeen vaikea-asteinen ihottuma - Hoidon tauotus 1.viikon jälkeen Aloitettiin tetrasykliini 500 mg x 2 p.o + paikallishoito 5 vrk hoidon aloituksesta ihottuma rauhoittui ja jäi vain lievä kasvojen ja selän ihottuma Tarceva hoito aloitettiin uudelleen annoksella 100 mg/vrk - Hoidon kesto 74 viikkoa - SD-vaste - Tetrasykliini jatkui koko Tarceva hoidon ajan Dermatologi Kristiina Airola, HYKS Iho- ja allergiasairaala
Entäs K-vitamiinivoide? Näyttö tehosta vaatimaton Turvallisuustutkimuksia lääkkeen imeytymisestä ei ole tehty Systeemivaikutukset? 21
Erlotinibihoidon aikaisen ihon kuivumisen hoito Perushoitona rasvaiset perusvoiteet yleensä iltaisin käytettynä - Esim: Ceralan plus cr, Ceralan cr, Apobase oily cr Päivävoiteeksi ja ihon pesuun saippuan tilalta kosteuttavat, nopeasti imeytyvät emulsiovoiteet/lotionit - Esim: Aqualan-L cr, Essex hydrogel lotion Kipeiden ihorikkojen hoitoon tarvittaessa: - Duoderm hydrokolloidilevyt, joiden alle Bemetson liuos - Pikaliima Käsien suojaus ihoa rasittavissa koti- ja työaskareissa Jos kutisevaa ihottumaa - III ryhmän kortisonivoide (Bemetson ungt) iltaisin 1-2 vkon kuureina
Erlotinibihoidon aikainen kynsivallitulehdus Ilmaantuu n. 16% potilaista Kehittyy vasta 1-2 kk hoidon aloituksesta LK1 LK2 LK3
Erlotinibihoidon aikaisen kynnenvierustulehduksen hoito Komplisoitumattoman paronychian hoitona III ryhmän kortikosteroidivoide yhdistettynä paikallisantibioottiin - Fucicort cr 2 x vrk 2 vkon kuureina Mikäli mukana pahempi märkäinen infektio, niin p.o antibiootti bakteeriviljelyn perusteella Paikallisantiseptit rauhoittavat tulehdusta - KMnO4-kylvetys 10-15 min päivässä 2-4 pvän ajan rauhoittaa hyvin infektion, mutta värjää kynnet ja kylvetysastian - Lapispenslaus 1% vähentää hypergranulaatiota ja rauhoittaa infektion Jos kynsivallin reunaan kehittyy pyogeeninen granulooma, niin hoitona kryo tai laser Jos vaiva pitkittyy, niin adapaleenigeeli(differin ) ja tetrasykliini
Entäs kirurgia? 25
Yhteenveto Sivuvaikutukset yhteneviä eri EGFR estäjillä Aknen kaltainen ihottuma yleisin haitta - Ihottuman ilmaantumisen/vaikeusasteen sekä hoitovasteen välillä positiivinen korrelaatio Muita yleisiä haittoja ihon kuivuminen ja kutina, ihorikot, kynsivallin tulehdukset, vaikutukset karvankasvuun EGFR estäjien ihohaitat ovat suurelta osin hoidettavissa Nykyiset hoitosuositukset perustuvat pääasiassa kliinisiin havaintoihin ja asiantuntijoiden mielipiteisiin Ennaltaehkäisevä hoito vaikuttaa lupaavalta*, mutta lisätutkimuksia tarvitaan * Mitchell E et al. J Clin Oncol 2009;27:abstract CRA4027
Lähteitä Cutaneous side effects in patients treated with erlotinib Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 56, Issue 2, Supplement 2, February 2007, Page AB52 An acneiform eruption due to erlotinib: Prognostic implications and management Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 54, Issue 2, February 2006, Pages 358-360: Susan Journagan, Joseph Obadiah Dermatologic side effects associated with the epidermal growth factor receptor inhibitors Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 55, Issue 4, October 2006, Pages 657-670; Agero et al Chemotherapeutic agents and the skin: An update Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 58, Issue 4, April 2008, Pages 545-570; Heidary et al Randomized Double-Blind Trial of Prophylactic Oral Minocycline and Topical Tazarotene for Cetuximab-Associated Acne- Like Eruption Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 34 (December 1), 2007: pp. 5390-5396; Scope et al Folliculitis-perifolliculitis related to erlotinib therapy spares previously irradiated skin Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 60, Issue 1, January 2009, Pages 154-157; Acharya et al Description and management of cutaneous side effects during cetuximab or erlotinib treatments: A prospective study of 30 patients Journal of the American Academy of Dermatology, Volume 55, Issue 3, September 2006, Pages 429-437; Roé et al Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjistä johtuva ihottuma Duodecim 5/08; Kristiina Alanko Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res. 2007 Jul 1;13(13):3913-21; Wacker et al Expert consensus on the management of erlotinib-associated cutaneous toxicity in the u.k. Oncologist. 2009 Aug;14(8):840-7; Thatcher N, Nicolson M, Groves RW, Steele J, Eaby B, Dunlop J, McPhelim J, Nijjar R, Ukachukwu I; U.K. Erlotinib Skin Toxicity Management Consensus Group. Management of Skin Toxicities of Anti-EGFR Agents in Patients with Pancreatic Cancer and Other GI Tumors by Using