Katsaus tieteessä Niina Matikainen LT, endokrinologian ja sisätautien erikoislääkäri HUS, Meilahden sairaala, endokrinologian klinikka niina.matikainen@hus.fi Hyperkolesterolemian uudet hoitovaihtoehdot Hyperkolesterolemian lääkehoidon kulmakivi on valtimotautiin liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta pienentävä statiini. Statiinihoidon teho on osoitettu lukuisissa kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa ja meta- analyyseissa kaikissa valtimotaudin riskiluokissa. Jos statiinien teho on riittämätön tai ilmenee haittavaikutuksia, harkitaan etsetimibiä, resiiniä tai fibraattia, joiden käytöstä valtimotaudin estoon monoterapiana tai statiinin yhdistettynä on vähäistä tutkimusnäyttöä. HDL-kolesterolipitoisuuden suurentamiseen perustuvat lääkehoitostrategiat ovat ainakin toistaiseksi osoittautuneet pettymyksiksi. Uutena markkinoilla ovat lomitapidi ja mipomerseeni, joiden käyttöaihe on homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia. Uusien hyperkolesterolemian lääkehoitojen vaikutusmekanismit täydentävät statiinien vaikutusta. Yhdistelmähoitojen LDL-kolesterolia ja apob-pitoisuutta alentava teho on jopa 50 60 %. Vertaisarvioitu VV Suurentunut plasman LDL-kolesterolipitoisuus on yksi voimakkaimmista valtimotaudin riskitekijöistä perimän, tupakoinnin, verenpainetaudin ja diabeteksen lisäksi (1). Valtimotaudin ehkäisyn ja hoidon lähtökohta on kokonaisriskin arvio, kuten tuoreissa kotimaisissa ja eurooppalaisissa hoitosuosituksissa on kuvattu (2,3). Hyperkolesterolemian hoito aloitetaan aina elämäntapamuutoksin. Spesifi lääkehoito on aiheellinen primaaripreventiossa riskiluokan mukaisesti. Sekundaaripreventiopotilaat kuuluvat automaattisesti korkeimman riskin luokkaan, jossa hyperkolesterolemian lääkehoito on suuren riskin vuoksi aiheellinen pääosin aina (2). Statiinien eli 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasin estäjien aikakaudella valtimotaudin riskiä on voitu merkittävästi pienentää sekä valtimoiltaan terveiden että valtimotauteja sairastavien joukossa. Koska statiinihoidon valtimotaudin sairastuvuutta ja kuolleisuutta vähentävä vaikutus on osoitettu lukuisissa kaksoissokkoutetuissa tutkimuksissa ja meta-analyyseissa, on tämä lääkeryhmä hoidon kulmakivi kaikissa valtimotaudin riskiluokissa. Vuosien aikana kertynyttä laajaa tutkimusnäyttöä statiinien hyödyistä on aiemmin perusteellisesti käsitelty tässä lehdessä (4) ja muualla (5). Osalla potilaista valtimotauti kuitenkin etenee tehokkaimmankin mahdollisen statiinihoidon aikana, tai ilmenee haittavaikutuksiin liittyviä hoito-ongelmia. Milloin statiini yksin ei riitä? Tehokkaasta statiinihoidosta huolimatta merkittävän valtimotautitapahtuman riski oli meta- analyysin perusteella viiden seurantavuoden aikana 22 % aiemmin valtimotautia sairastaneilla ja 10 % muilla tutkituilla (5). Tätä kutsutaan residuaali- eli jäännösriskiksi. Se on erityisen suuri korkeimmissa riskiluokissa, kuten val timotautia tai kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla, elinkomplikaation liittyessä diabetekseen sekä perinnöllisissä dyslipidemioissa. Nämä potilaat tulisi tunnistaa mahdollisimman varhain perusterveydenhuollossa. Familiaalisessa hyperkolesterolemiassa (FH) LDL-kolesteroli kohoaa syntymästä alkaen, joten pitkän altistusajan vuoksi valtimotaudin riski on erittäin suuri. Harvinainen homotsygoottinen FH on merkittävin valtimotaudin riskitekijä ja lyhentää nykyaikaisen hoidonkin kanssa eliniän ennustetta keskimäärin 33 vuoteen (6). Heterotsygoottinen FH on tuoreen tanskalaisen yli 63 000 henkeä käsittäneen väestötutkimuksen perusteella luultua yleisempi: esiintyvyydeksi todettiin 0,73 % ja valtimotaudin vetosuhteeksi (odds ratio) kolesterolilääkitystä käyttävilläkin 13,2 (luottamusväli 10,0 17,4) (7). Alidiagnostiikka ja -hoito, erityisesti lapsilla ja nuorilla, on todennäköistä myös Suomessa. Arviot potilaiden määrästä maassamme vaihtelevat 11 000:n ja 35 000:n välillä (3). Yleisesti käy- 303
Katsaus Kirjallisuutta 1 Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986;256:2823 8. 2 Matikainen N, Taskinen MR. Dyslipidemioiden uusi eurooppalainen hoitosuositus. Duodecim 2012;128:1651 62. 3 Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Dyslipidemiat. Käypä hoito -suositus. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2013. www.kaypahoito.fi 4 Kovanen PT, Palomäki A. Kolesterolitutkimuksen voittokulku 20 vuotta Nobelin palkinnosta. Suom Lääkäril 2005;60:5117 22. Taulukko 1. Familiaalisen hyperkolesterolemian (FH) heterotsygoottisen muodon kliiniset diagnostiset kriteerit (Dutch Lipid Clinic Network:n mukaan, mukailtu viitteestä 9). Sukuhistoriasta potilas voi saada korkeintaan kaksi pistettä. Kriteerejä voidaan käyttää geenidiagnostiikan tilalla tai sen jäädessä tutkitun suvussa negatiiviseksi. Ryhmä Kriteeri Pisteet Sukuhistoria (maksimipisteet 2) 1. asteen sukulaisella varhainen sepelvaltimotauti 1 ja/ tai LDL-kolesteroli > 95 persentiilissä 1. asteen sukulaisella LDL-kolesteroli > 95 persentiilissä ikä- ja sukupuolijakaumaan verrattuna 1. asteen sukulaisella jänneksantoomat ja/tai arcus lipoides Lapsella/lapsilla alle 18-vuotiaana LDL-kolesteroli > 95 persentiilissä ikä- ja sukupuolijakaumaan verrattuna Anamneesi Potilaalla varhainen sepelvaltimotauti 1 2 Potilaalla varhainen 1 aivo- tai ääreisvaltimotauti 1 Löydökset Jänneksantoomat 6 Arcus lipoides alle 45-vuotiaalla 4 LDL-kolesteroli > 8,5 mmol/l 8 6,5 8,4 mmol/l 5 5,0 6,4 mmol/l 3 4,0 4,9 mmol/l 1 Geenitutkimukset Osoitettu mutaatio LDL-reseptori-, apob- tai PCSK- 8 9-geenissä Tulkinta Varma FH Pisteet > 8 Todennäköinen FH Pisteet 6 8 Mahdollinen FH Pisteet 3 5 Epätodennäköinen FH Pisteet < 3 1 ApoB:apolipoproteiini B: Miehet < 55 vuotta, naiset < 60 vuotta. 1 1 2 2 tössä olevalla geenidiagnostiikalla (LDL-reseptori-, apob- ja PCSK-9-geenit) voidaan ulkomaisten tutkimusten perusteella paljastaa korkeintaan 20 40 % tautia sairastavista (7,8,9), mutta Suomessa LDL-reseptorigeenin tunnetut mutaatiot selittävät todennäköisesti tätä suuremman osuuden FH:sta (3). Merkittävä osa heterotsygoottisen FH:n diagnooseista tulisi tehdä kliinisin perustein (taulukko 1). Epäilyksen tulisi herätä, kun kokonaiskolesteroli ylittää tason 8 mmol/l aikuisilla ja 6 mmol/l lapsilla (7). On tärkeää seuloa kaikki ensimmäisen asteen sukulaiset systemaattisesti, jotta oireettomat FH:aa sairastavat saadaan seurannan ja hoidon piiriin. Valtimotaudin suuren riskin vuoksi hoito on aiheellinen jo lapsuudessa tai varhaisessa aikuisiässä FH:n vaikeusasteesta riippuen. Tavoitteena on pienentää FH:aa sairastavien LDLkolesterolipitoisuus 1,8 mmol/l:iin tai vähintään 50 % lähtötasoa pienemmäksi, koska nykyisillä lääkehoidolla ei ole läheskään aina mahdollista päästä ihanteelliselle tavoitetasolle (3). Tämä potilasryhmä tarvitseekin uusia hoitovaihtoehtoja statiinien, etsetimibin ja LDL-hiukkasten afereesin rinnalle. Statiinien käyttöä rajoittavat myös niiden tunnetut interaktiot muiden lääkeaineiden kanssa sekä haittavaikutukset. Osa epäilyistä, kuten syövän, depression tai haimatulehduksen riskin suureneminen, ei ole vahvistunut laajoissa tutkimuksissa (3,10). Neurologisten oireiden, kuten kognition heikentymisen, osalta on viitteitä sekä suojaavasta että haitallisesta vaikutuksesta (11), joten aiheesta tarvitaan lisätutkimuksia. Pääosa hoidon keskeytyksistä johtuu subjektiivisista lihashaitoista, joita kyselytutkimusten perusteella kokee 5 10 % potilaista (12). Osalle potilaista auttaa statiiniannoksen pienennys, jaksoittainen annostelu tai valmisteen vaihto toiseen, etenkin vesiliukoiseen statiiniin. Riskiryhmien kohdalla sitkeys kannattaa, koska retrospektiivisen, 1 600 potilasta käsittäneen rekisteritutkimuksen perusteella yli 70 % potilaista kykeni aloittamaan statiinin uudelleen ja jo 8 seurantavuoden aikana tämän ryhmän kuolleisuus oli lähes merkitsevästi (p = 0,08) pienempi kuin statiinin lopettaneiden keskuudessa (13). Neljännesvuosisadan aikana kertyneen käyttökokemuksen myötä on käynyt ilmi statiinien veren glukoosipitoisuutta suurentava vaikutus, joka on muiden tekijöiden, kuten metabolisen oireyhtymän, vuoksi voimakkain suurimmassa diabetesriskissä olevilla potilailla. Suurentunut riski sairastua diabetekseen ja valtimotautiin keskittyy tunnetusti samaan potilasjoukkoon, joten tämä ryhmä hyötyy pääsääntöisesti aina lipidilääkityksestä. Koska statiinivalmisteen teho on lähes suoraan verrannollinen sen diabetogeenisyyteen, statiinihoidossa on viime aikoina korostettu annoksen oikeaa valintaa, elämän tapahoidon tehostamista ja glykeemisen tasapainon seurantaa diabetesriskissä olevilla potilailla (14). Hoito pienimmällä tehokkaalla statiiniannoksella sekä statiinin ja toisen lipidilääkeryhmän yhdistelmällä tuntuvat myös järkeviltä vaihtoehdoilta, mutta riittävä päätetapahtumanäyttö hoitoyhdistelmistä puuttuu. 304
tieteessä 5 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L ym. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380:581 90. 6 Raal FJ, Pilcher GJ, Panz VR ym. Reduction in mortality in subjects with homozygous familial hypercholesterolemia associated with advances in lipid-lowering therapy. Circulation 2011;124:2202 7. 7 Benn M, Watts GF, Tybjaerg- Hansen A, Nordestgaard BG. Familial Hypercholesterolemia in the Danish General Population: Prevalence, Coronary Artery Disease, and Cholesterol-Lowering Medication. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3956 64. 8 Motazacker MM, Pirruccello J, Huijgen R ym. Advances in genetics show the need for extending screening strategies for autosomal dominant hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2012;33:1360 6. 9 Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE ym. for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart Journal 2013;doi:10.1093/eurheartj/eht273. 10 Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P ym. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis. JAMA 2012;308:804 11. 11 Strandberg T ja Strandberg A. Statiinihoito ja kognitio. Duodecim, 2013;129(7):713-8 12 Eckel RH. Approach to a patient who is intolerant of statin therapy. J Endocr Metab 2010;95:2015 22. 13 Mampuya WM, Frid D, Rocco M, Huang J, Brennan DM, Hazen SL, Cho L. Treatment strategies in patients with statin intolerance: The Cleveland Clinic experience. Am Heart J 2013;166:597 603. 14 Sattar N, Taskinen MR. Statins are diabetogenic myth or reality? Atheroscler Suppl 2012;13:1 10. 15 Hochholzer W, Giugliano RP. Does it make sense to combine statins with other lipid-altering agents following AIM-HIGH, SHARP and ACCORD? Curr Atheroscler Rep 2013;15:290 300. 16 Jun M, Foote C, Lv J ym. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375:1875 84. 17 Voight BF, Peloso GM, Orho- Melander M ym. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomisation study. Lancet 2012;380:572 80. 18 Sjouke B, Balak DM, Beuers U, Ratziu V, Stroes ES. Is mipomersen ready for clinical implementation? A transatlantic dilemma. Curr Opin Lipidol 2013;24:301 6. Mitä lääkevaihtoehtoja on statiinin rinnalle tai tilalle? Hyperkolesterolemian lääkkeet voidaan jakaa kahteen pääryhmään: apob-pitoisten partikkelien (LDL, VLDL, kylomikronit) eli aterogeenisten lipidipartikkelien ja LDL-kolesterolin pitoisuutta pienentäviin (kuva 1) sekä HDL-kolesterolipitoisuutta nostaviin eli LDL-kolesterolin takaisinkuljetusta tehostaviin lääkkeisiin. Viimeaikaiset suuret päätetapahtumatutkimukset feno fibraatilla (FIELD ja ACCORD) sekä niasiinilla (AIM-HIGH ja HPS2-THRIVE) osoittavat, että residuaaliriskin pienentymisestä statiinihoidetuilla potilailla on vaikea saada tutkimusnäyttöä ja harvinaisetkin lääkehaitat ylittävät herkästi kombinaatiohoidon hyödyt (15). Dyslipidemioiden Käypä hoito -suosituksen mukaan statiiniin yhdistetään ensisijaisesti etsetimibi, resiini tai fibraatti, joista kaikista on osittaista näyttöä valtimotaudin estossa. Pääosin apob-pitoisuutta laskevat fibraatit ovat kliinisessä käytössä ja niitä suositaan toisen linjan lääkkeinä erityisesti kun seerumin triglyseridipitoisuus on suuri (> 2,3 mmol/l) ja HDL-kolesterolipitoisuus on pieni (< 0,9 mmol/l) tai monoterapiana vaikeassa puhtaassa hypertriglyseridemiassa (16). Resiinit sitovat suolistossa kolesterolia estäen sen enterohepaattista kiertoa. Ne ovat suurina annoksina huonosti siedettyjä vatsaoireiden vuoksi, eikä mahdollisesti paremmin siedetty kolesevelaami ole tällä hetkellä Kela-kor vauksen piirissä. Etsetimibi estää enterosyytin kolesteroliabsorptiota ja täydentää muiden dys lipidemian lääkehoitojen vaikutusta, mutta on muistettava, ettei etsetimibimonoterapian vaikutusta päätetapahtumiin ole tutkittu. Tutkimus päätetapahtumien estymisestä etsetimibillä statiinihoidon lisänä on parhaillaan meneillään (clinicaltrials.gov/show/nct 00202878). Ravintolisiin kuuluvien kalaöljyjen hyöty statiiniin yhdistettynä on kyseenalainen, eikä stanolitai sterolituotteista myöskään ole päätetapahtumatutkimuksia yhdistelmähoidossa. HDL-kolesterolipitoisuuden suurentamiseen perustuva lääkehoitostrategia on osoittautunut suureksi pettymykseksi. Vaikka niasiinin ja laropiprantin yhdistelmä suurentaa HDL-kolesterolipitoisuutta, lääkeyhdistelmä ei vähennä päätetapahtumia tai paranna ennustetta statiinihoidetuilla potilailla. HPS2-THRIVE-tutkimuksessa niasiinin ja laropiprantin yhdistelmään liitettiin haittavaikutusten lisääntyminen, joten toistaiseksi lääkeyhdistelmä on vedetty markkinoilta (10). Uusista lääkkeistä TP (cholesteryl ester transfer protein) -estäjät eivät ainakaan toistaiseksi ole vähentäneet päätetapahtumia HDL-kolesterolipitoisuuden kasvusta huolimatta (15). Tämän lääkeryhmän valmisteista anasetrapibilla (clinicaltrials.gov/ show/nct01252953) ja evasetrapibilla (clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01687998?term=eva cetrapib&rank=13) päätetapahtumatutkimukset ovat meneillään. Euroopan kardiologiseuran kokouksessa syyskuussa 2013 julkaistun ASSURE-tutkimuksen perusteella myöskään HDL-prekursoriproteiini apoa1:n synteesin lisääminen ei nosta HDL-kolesterolia tai vaikuta ateroskleroosin asteeseen suuren riskin potilailla. Yksi selitteistä sydäninfarktilta suojaavaa vaikutusta ei voitu liittää suureen HDL-kolesterolipitoisuuteen myöskään tuoreen, HDL:n geneettisiä polymorfismeja analysoineen tutkimuksen perusteella, vaikka LDL:n pitoisuutta säätelevillä geneettisillä polymorfismeilla yhteys oli selvä (17). Statiineja täydentäville tai korvaaville hyperkolesterolemian lääkehoidolle on siis tilaus (taulukko 2). Uusina lääkkeinä kliiniseen käyttöön ovat tulleet resiineihin kuuluva kolesterolin enterohepaattista kiertoa vähentävä kolesevelaami, geeniterapialääke alipogeenitiparvoveekki perinnöllisen lipoproteiinilipaasin puutteen hoitoon sekä LDL-kolesterolin ja apobpitoisten lipidipartikkelien pitoisuutta pienentävät lomitapidi ja mipomerseeni. Vielä tutkimusvaiheessa olevista lääkkeistä pisimmällä ovat LDL-reseptorin toimintaa parantavat PCSK-9 (Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin tyyppi 9) -estäjät, joita odotetaan lähi aikoina markkinoille. LDL-kolesterolipitoisuutta pienentävät uudet lääkkeet ApoB:n synteesin esto Mipomerseeni on maksassa apob:n mrna:n translaatiota ja siten VLDL-partikkkelien muodostusta estävä antisense-oligonukleotidi, joka pienentää plasman VLDL-, LDL- ja apob-pitoisutta (kuva 1). Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA hyväksyi mipomerseenin harvinaislääkkeenä homotsygoottisen familiaalisen hyperkolesterolemian hoitoon, mutta Euroopan lääketurvallisuusvirasto EMA päätyi alkuvuodesta 2013 kielteiseen kantaan. Homotsygootti- 305
Katsaus Kuva 1. Maksan ja suoliston kolesterolin () ja apob-pitoisten lipoproteiinipartikkelien aineenvaihdunta sekä hyperkolesterolemian lääkehoitojen vaikutusmekanismit. Verenkiertoon erittyvät apob-pitoiset lipoproteiinipartikkelit syntyvät maksassa (VLDL) ja suoliston enterosyytissä (kylomikronit). Verenkierrossa niistä muodostuu lopulta LDL-partikkeleita. LDL-partikkelit poistuvat maksaan LDL-reseptorin välityksellä. Kun LDL-partikkeli on hajotettu maksasolun lysosomissa, voidaan kolesteroliesterejä () poistaa elimistöstä sapen välityksellä suolistoon. Enterohepatiittinen kierto kuitenkin palauttaa suurimman osan kolesteroliestereistä takaisin lipoproteiineihin. Markkinoilla olevista valmisteista statiinit estävät maksan kolesterolin synteesiä 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyymi A-reduktaasin välityksellä (1). Kolesterolin imeytymisen estäjät vähentävät sekä ravinnon, suolesta irtoavien solujen että enterohepaattisen kierron kolesterolin imeytymisestä suolistosta. Resiinit (2) sitovat suolen sisällä kolesterolia ja etsetimibi (3) estää kolestesterolin kulkeutumisen enterosyyttiin sitoutumalla Niemann Pick C1 Like 1 (NPC1L1) -kuljettajaproteiiniin. Uusista valmisteista on kuvattu PCSK-9-estäjien (4), MTP-estäjien (5) ja apolipoproteiini B:n (apob) synteesin estäjien (6) vaikutus. Plasman LDL-kolesterolin pitoisuus on käänteisesti verrannollinen toimintakykyisten LDL-reseptorien määrään hepatosyytin solukalvolla. Mitä enemmän PCSK-9-proteiineja sitoutuu LDL-reseptoriin, sen suurempi osuus reseptoreista ohjautuu hävitettäväksi lysosomeissa. Tällöin LDL-kolesterolipitoisuus veressä kasvaa. PCSK-9-estäjät sitovat PCSK-9-proteiineja ja vähentävät PCSK-9:n interaktiota LDL-reseptorin kanssa, jolloin aiempaa suurempi osuus ldl-reseptoreista kierrätetään takaisin solukalvolle poistamaan LDL-kolesterolipartikkeleita verenkierrosta. ApoB:n synteesin ja MTP:n estäjät vähentävät lipidipartikkelien muodostumista maksassa ja MTP-estäjät myös suolistossa. VLDL:n synteesin väheneminen lomitapidin tai mipomerseenin vaikutuksesta pienentää LDL-partikkelien, LDL-kolesterolin ja triglyseridien pitoisuuksia plasmassa. VLDL:n erittyminen maksasta VLDL:n modifikaatio LDL:ksi 4. PCSK-9:n estäjät ApoB ja VLDL -synteesi LDL-reseptorin hajotus lysosomissa 6. Mipomerseeni: ApoB-syteesin esto = LDL-reseptori 5. Lomitapidi: MTP-esto = PCSK-9-proteiini = PCSK-9-estäjä 1. Statiinit: Kolesterolisynteesin esto = resiinit 5. Lomitapidi: MTP-esto 3. Etsetimibi: NPC1L1 SUOLI 2. Resiinit Kylomikronien erittyminen enterosyyteistä Ravinnon ja enterohepaattisen kierron kolesteroli 306
tieteessä Taulukko 2. Vanhat ja uudet lipidilääkkeet. Ryhmä Vaikuttava aine Käyttö Vaikutus lipideihin Käytössä olevat valmisteet Statiinit Atorvastatiini, fluvastatiini, lovastatiini, pravastatiini, simvastatiini, rosuvastatiini Hyperkolesterolemian perushoito, valtimotaudin ennusteen parantaminen LDL 10 46 %, HDL +5 10 % Kolesterolin imeytymisen estäjät Etsetimibi Yhdistettynä statiiniin tai monoterapia jos statiini ei sovi LDL 18 %, HDL +10 % Uudet valmisteet Resiinit Niasiini Fibraatit TP-estäjät Kolestyramiini, kolestipoli, kolesevelaami Niasiini, niasiini + laropiprantti Fenofibraatti, betsafibraatti, gemfibrotsiili Anasetrapibi, dalsetrapibi, evasetrapibi, torsetrapibi Yhdistettynä statiiniin tai jos statiini tai etsetimibi ei sovi LDL 10 25%, HDL ±0 % Valmisteita ei saatavilla HDL +20 30 % Ensisijainen vaikeassa hypertriglyseridemiassa, muuten statiiniin yhdistettynä Valmisteita ei saatavilla, tutkimukset käynnissä anastrapibilla ja evasetrapibilla Geeniterapia Alipogeenitiparvoveekki (Glybera) 1 Perinnöllinen lipoproteiinilipaasin puutos MTP-estäjät Lomitapidi (Lojuxta) 1 Homotsygoottinen FH muun hoidon lisänä ApoB:n synteesin estäjät Mipomerseeni (Kynamro) 1 PCSK-9-estäjät AMG145 (evolokumabi) 2, SAR236553/ REGN727 (alirokumabi) 2, useita valmisteita faasi I II Homotsygoottinen FH muun hoidon lisänä Tutkimuksia suuren riskin potilailla, statiini-intoleranteilla ja FH:ssa LDL 20 %, HDL + 0 15 % LDL ±0 %, HDL +40 % Vaikean hypertriglyseridemian hoito LDL 40 %, laskee apob-, VLDL- ja kylomikronipitoisuutta LDL 25 50 %, laskee: apob-, VLDL- ja Lp(a)-pitoisuutta LDL 30 60 %, laskee apob- ja Lp(a)-pitoisuutta 1 EMA:n hyväksyntä. 2 Faasi III. FH: familiaalinen hyperlipidemia. ApoB: apolipoproteiini B. Lp(a): lipoproteiini (a). sessa FH:ssa on mahdoton saavuttaa hoitotavoitetta nykyhoidoilla, mutta tässä erittäin suuren valtimotautivaaran potilasjoukossa LDL-kolesterolipitoisuus pienentyy mipomerseenihoidolla statiinin lisänä 25 40 % eli keskimäärin 2,9 mmol/l (18). Mikäli tähän LDL-kolesterolin laskuun liittyisi samantasoinen ennustevaikutus kuin on todettu statiineilla (5), olisi mipomerseenillä teoriassa mahdollista pienentää homotsygoottiseen FH:aan liittyvää valtimotaudin riskiä 30 50 %. Vaikka mipomerseeni tehoaa myös tavanomaiseen hyperkolesterolemiaan, rajoittavat sen käyttöä gastrointestinaaliset haitat, erityisesti maksaentsyymien pitoisuuden suurentuminen ja maksan rasvoittuminen. Tämä haittavaikutus johtuu triglyseridien kertymästä, kun VLDL-partikkelien synteesi ja eritys maksasta estetään. On vielä avoin kysymys, onko rasvamaksan tyyppi vaarattomampi kuin metaboliseen oireyhtymään liittyvä alkoholista riippumaton rasvamaksa. Tämän vuoksi FDA edellyttääkin mipomerseenin käytössä tarkkaa haittojen seurantaa. Mipomerseenin puoliintumisaika on 30 vrk, joten sitä annostellaan 200 mg viikon välein ihonalaisena pistoksena. Lievät pistosreaktiot ovat tavallisia, mutta lääkityksen lopettamiseen johtavia ihoreaktioita tavataan 3 7 %:lla hoidetuista potilaista. Lisäksi flunssan kaltaisia oireita esiintyy selvästi lumetta enemmän. Interaktioita muiden lääkkeiden kanssa ei ole tunnistettu (18). MTP:n esto Mikrosomaalinen kuljettajaproteiini (microsomal transfer protein, MTP) on keskeinen apob:tä sisältävien lipoproteiinipartikkelien muodostumiseen hepatosyyteissä ja entero- 307
katsaus 19 Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H ym. Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet 2013;381:40 6. 20 Cuchel M, Rader DJ. Microsomal transfer protein inhibition in humans. Curr Opin Lipidol 2013; 24: 246 50. 21 Abifadel M, Varret M, Rabes JP ym. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003;34:154 6. 22 Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354:1264 72. 23 Lamon-Fava S. Statins and lipid metabolism: an update. Curr Opin Lipidol 2013;24:221 6. 24 Farnier M. PCSK9 inhibitors. Curr Opin Lipidol 2013;24:251 8. 25 Makinen PI, Yla-Herttuala S. Therapeutic gene targeting approaches for the treatment of dyslipidemias and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2013;24:116 22. 26 DeGorter MK, Tirona RG, Schwarz UI ym. Clinical and Pharmacogenetic Predictors of Circulating Atorvastatin and Rosuvastatin Concentration in Routine Clinical Care. Circulation: Cardiovasc Gen 2013;6:400 8. sidonnaisuudet Kirjoittaja on ilmoittanut sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Konsultointipalkkiot (Novo Nordisk, Sanofi-Aventis, Orion), luentopalkkiot (Boehring Ingelheim, Novartis, Novo Nordisk, MSD). syyteissä osallistuva proteiini (kuva 1). MTP:n geneettinen puutos johtaa abetalipoproteinemiaan, harvinaiseen sairauteen, jossa ei synny LDL-, VLDL- tai kylomikronipartikkeleita lainkaan. Tätä taustaa vasten kehitetty MTP:n pienimolekulaarinen estäjä lomitapidi on päässyt kliiniseen käyttöön sekä Euroopassa että Amerikassa. Kyseessä on suun kautta otettava valmiste, jolla LDL-kolesterolipitoisuus laskee noin 40 50%, kun lääke yhdistetään muuhun hyperkolesterolemian hoitoon (19,20). Hyvästä tehosta huolimatta valmisteen käyttöaiheena on mipomerseenin tavoin toistaiseksi vain homotsygoottisen FH:n hoito muun lipidilääkityksen ja/tai LDL-afereesin lisäksi. Hoito aloitetaan annoksella 5 mg kerran päivässä ja annosta voidaan nostaa tarvittaessa 60 mg:aan asti. Mipomerseenin lailla myös lomitapidin haittoihin kuuluu maksaentsyymien pitoisuuden suurentuminen ja maksan rasvoittuminen VLDL-partikkelien tuotannon estyessä. Maksan rasvapitoisuus nousi keskimäärin 8 % 26 viikon lomitapidihoidon aikana (19). Myös muita gastrointestinaalisia haittoja voi esiintyä. Lääke metaboloituu CYP3A4-järjestelmän kautta, joten lääkeaineinteraktiot muiden tätä reittiä käyttävien lääkkeiden kanssa ovat mahdollisia ja esimerkiksi simvastatiinin annos tulisi puolittaa (20). PCSK-9-esto PCSK-9-proteiini saa aikaan konformaatiomuutoksen sitoutuessaan LDL-reseptoriin, jonka normaali kierto takaisin maksasolun pinnalle estyy, ja LDL-partikkelien poistuminen verenkierrosta heikkenee. PCSK-9-entsyymi tunnistettiin tärkeäksi LDL-kolesterolipitoisuuden ja valtimotaudin riskin säätelijäksi kymmenisen vuotta sitten, jolloin kuvattiin aktivoivan mutaation aiheuttama familiaalinen hyperkolesterolemia ranskalaisessa perheessä (21). Vastaavasti PCSK-9-geenin inaktivoivat mutaatiot pienentävät LDL-kolesterolipitoisuutta jopa 40 % ja vähentävät merkittävästi valtimotaudin vaaraa, jonka suhteellinen riski pienenee parhaimmillaan 88 % (22). Kausaalista suhdetta PCSK-9- aktiivisuuden ja valtimotaudin välillä vahvistaa todettu annos-vastesuhde. Tämä mielenkiintoinen biologinen perusta on innoittanut kehittämään PCSK-9-proteiinia vastaan pienimolekylaarisia estäjiä, geeninluennan hiljentäjiä ja monoklonaalisia vasta- aineita, joista viimeksi mainittuja odotetaan lähi aikoina kliiniseen käyttöön. PCSK-9-proteiinin toiminnan estyessä LDL-reseptorin uudelleenkierto internalisaation jälkeen takaisin maksan solukalvolle lisääntyy ja LDL-kolesterolin poiskuljetus maksaan tehostuu (kuva 1). Teoriassa näillä valmisteilla on additiivinen vaikutus statiinien kanssa, koska hydroksimetyyliglutaryyli-3-entsyymin esto kompensatorisesti aktivoi PCSK-9-proteiinin ilmentymistä ja heikentää statiinien kolesterolitasoa laskevaa vaikutusta (23). LDL-kolesterolipitoisuus pienentyy merkittävästi (35 67 %) sekä monoterapiassa että statiinihoitoon yhdistettynä ilman suuria vaikutuksia HDL-kolesterolipitoisuuteen. Valmisteen vaikutusta on tutkittu heterotsygoottisessa FH:ssa, statiineista haittoja saaneilla korkean riskin potilailla sekä hyperkolesterolemian hoidossa (24). Tulevaisuudennäkymiä Yksijuosteisten RNA:n tai DNA:n luennan estäjien, lomitapidin ja monoklonaalisten vastaaineiden, kuten PCSK-9-estäjien etuja ovat pitkä puoliintumisaika sekä lääkeaineinteraktioiden ja aktiivisten aineenvaihduntatuotteiden puuttuminen. Toisaalta uudet lääkkeet vaativat jatkuvaa tutkimusta sekä mahdollisten haittojen ja päätetapahtumanäytön seurantaa. Geeniterapiavalmisteiden aikakausi alkoi, kun EMA hyväksyi kliiniseen käyttöön ensimmäisen adeno virusvektoriin liitetyn LPL-geenin harvinaisen perinnöllisen lipoproteiinilipaasin puutteen hoitoon (25). Farmakogenetiikka etsii uusia lähestymistapoja siirtyä vakioannoksesta yksilöllisesti suunniteltuun lääkehoitoon. Esimerkiksi statiinien metaboliaa säätelevien yleisten geenivarianttien vaikutuksesta atorvastatiinin ja rosuvastatiinin plasmapitoisuuksissa voidaan todeta jopa 70-kertaisia eroja, jotka osin selittävät lihashaittoja (26). Tällä hetkellä kliinisessä työssä on jo mahdollisista määrittää statiinien lihashaittoihin yhdistyvän SLCO1B1-geenin variantteja, ja uusia farmakogenetiikkaan vaikuttavia geenejä löydetään kaiken aikaa. Lopuksi Uusien hyperkolesterolemialääkkeiden kehitykselle on tarve, koska vaikeaa hyperlipidemiaa sairastavat tai statiineista haittoja saavat potilaat eivät läheskään aina saavuta LDL-kolesterolin 308
tieteessä HDL-kolesterolin lisäämiseen perustuva hoidostrategia on osoittautunut pettymykseksi. tavoitetta nykyhoidoin. Koska uusien lipidilääkkeiden vaikutus sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen on vielä selvittämättä, näyttöön pohjaava hyperkolesterolemian hoito nojaa edelleen elämäntapamuutoksiin ja lääkehoidon osalta tutkimusnäytön perusteella statiineihin. Ellei tavoitetta saavuteta statiinihoidolla, yhdistelmä etsetimibin, resiinien tai fibraattien kanssa on toissijainen vaihtoehto. Uusien valmisteiden, mipomerseenin ja lomitapidin, toivotaan merkittävästi vähentävän homotsygoottiseen FH:aan liittyvää varhaista kuolleisuutta jo lähitulevaisuudessa. Vasta aika näyttää, ovatko uusien lääkehoitojen turvallisuus ja hinta tasapainossa valtimotaudilta suojaavan tehon kanssa kaikissa potilasryhmissä. n English summary www.laakarilehti.fi > in english Novel treatments for hypercholesterolaemia 309
english summary Niina Matikainen M.D., Ph.D., Specialist in Endocrinology and Internal Medicine HUS Endocrinology Clinic, Meilahti Hospital E-mail: niina.matikainen@hus.fi Novel treatments for hypercholesterolaemia The ultimate goal of treatment of hypercholesterolaemia is to reduce cardiovascular morbidity and mortality. Statins have been thoroughly studied and remain the mainstay of treatment. Some patient groups, such as those with familial hypercholesterolaemia or multiple cardiovascular risk factors, and statin intolerant subjects, are in need of further treatment options. Novel therapies include inhibitors of VLDL particle assembly. Mipomersen inhibits the production of apob and lomitapide the incorporation of triglycerides in the VLDL particles in the liver. Both of these agents are currently indicated in homozygous familial hypercholesterolaemia and may result in lipid accumulation in the liver. Inhibitors of PCSK-9 are a promising add-on therapy to statins that are expected on the market soon. End-point studies as add-on treatments to statins are needed both for current dyslipidaemia therapies (fibrates, resins, ezetimibe) and for novel treatments. 309a