Tulehduksellisten reumatautien uudet biologiset lääkkeet

Katsaus Marjatta Leirisalo-Repo Tulehduksellisten reumatautien uudet biologiset lääkkeet Biologiset lääkkeet ovat täsmälääkkeitä, joiden vaikutukset kohdistuvat tulehduksenvälittäjäaineisiin tai immuunijärjestelmän soluihin. Niitä käytetään tavanomaiseen hoitoon reagoimattomassa nivelreumassa (tuumorinekroositekijän (TNF) salpaajat, anakinra), selkärankareumassa ja nivelpsoriaasissa (TNF:n salpaajat). Rituksimabin ja abataseptin käyttöaiheena on TNF:n salpaajaan reagoimaton nivelreuma. Vaste biologisiin reumalääkkeisiin on hyvä noin 50 %:lla potilaista; 25 % ei saa näistäkään hoidoista selvää apua. Infektioalttius ja sydämen vajaatoiminta ovat vasta-aiheita. Varsinkin TNF:n salpaajaa käytettäessä infektiot erityisesti ylähengitystieinfektiot ja latentin tuberkuloosin aktivoituminen ovat jonkin verran lisääntyneet. Biologiset lääkkeet ovat kalliita, joten käytölle tulee olla perusteet. Ellei vastetta saada, lääkitys tulee keskeyttää. Hoitojen pitkäaikaisesta turvallisuudesta ei ole tarpeeksi tietoa. R eumatautien hoidossa on edetty huimin harppauksin viimeisten kymmenen vuoden aikana. Nivelreumapotilaiden vointia ovat parantaneet dramaattisesti reumalääkityksen varhainen aloitus, yhdistelmälääkkeiden rohkea käyttö ja biologisten lääkkeiden tulo vaikean taudin hoitoarsenaaliin. Ensimmäiset biologiset lääkkeet tulivat käyttöön 1999. Biologisia lääkkeitä käytetään myös selkärankareuman ja nivelpsoriaasin hoidossa. Hoito on melko hyvin siedetty, mutta allergiset reaktiot ja infektioriskit ovat jonkin verran lisääntyneet. Lääkkeet ovat huomattavan kalliita (keskimääräiset kustannukset noin 8 000 20000 /vuosi/potilas). Mahdollisia pitkäaikaishaittoja ei vielä tiedetä. Biologisten lääkkeiden käytöstä ja varotoimista sen yhteydessä on äskettäin ilmestynyt kotimainen katsaus (Karjalainen ym. 2005). Mitä biologiset reumalääkkeet ovat? Biologiset reumalääkkeet ovat biotekniikalla tuotettuja täsmälääkkeitä, jotka kohdentuvat tulehduksenvälittäjäaineisiin, sytokiineihin tai solujen pintarakenteisiin. Sytokiinit ovat tärkeitä tulehdusreaktiossa. Ne muodostavat monisäikeisen verkoston, jossa osa vahvistaa ja ylläpitää tulehdusta ja osa taas sammuttaa tulehdusta. Biologiset reumalääkkeet ovat joko monoklonaalisia vasta-aineita tai liukoisia reseptoreita, jotka kohdentuvat spesifisesti tuumorinekroositekijään (TNF), interleukiini 1:een (IL-1) tai immuunijärjestelmän soluihin (B-solut, T-solut) (taulukko 1). Biologiset lääkkeet ja niiden anto Lääkkeitä voidaan käyttää joko yksin tai yhdistettynä metotreksaattihoitoon. TNF:n salpaajista etanerseptin, infliksimabin ja adalimumabin sekä IL-1-antagonisti anakinran käyttöä ja annoksia on kuvattu aikaisemmin (Karjalainen ym. 2005). Juha Salosen ym. katsaus Uusiin reumalääkkeisiin liittyvät infektioriskit, s. 2470. Duodecim 2007;123:2459 67 2459

Taulukko 1. Reumatautien hoitoon käytössä olevia biologisia lääkkeitä. Lääke Rakenne Vaikutuskohta Annos Vaikutus Käyttöaiheet Infliksimabi Kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine TNF Ylläpitohoito 3 7,5 mg/ kg 8 viikon välein suoneen TNF:n vaikutuksen esto Nivelreuma, selkärankareuma, nivelpsoriaasi, psoriaasi, Crohnin tauti Adalimumabi Humaani monoklonaalinen vastaaine TNF 40 mg ihon alle joka toinen viikko TNF:n vaikutuksen esto Nivelreuma, nivelpsoriaasi, Crohnin tauti Etanersepti Liukoinen TNFreseptorifuusioproteiini TNF 50 mg viikossa ihon alle TNF:n vaikutuksen esto Nivelreuma, lastenreuma, selkärankareuma, nivelpsoriaasi, psoriaasi Anakinra Liukoinen IL-1-reseptoriantagonisti IL-1 100 mg ihon alle kerran päivässä Estää IL-1:n sitoutumisen kohdesoluun Nivelreuma Rituksimabi Kimeerinen CD20- vasta-aine CD20-antigeeni B-solun pinnalla 1 000 mg x 2 kahden viikon välein suoneen B-soludepleetio Nivelreuma, non-hodgkin-lymfooma Abatasepti CTLA-4-immunoglobuliinikompleksi Sitoutuu antigeenia esittelevän solun CD80 / CD86-rakenteeseen Neljän viikon välein T-soluaktivaation esto Nivelreuma TNF = tuumorinekroositekijä, IL = interleukiini Rituksimabi on monoklonaalinen kimeerinen vasta-aine, joka kohdistuu B-solujen CD20-pintarakenteisiin. Sitoutuminen johtaa B-solujen häviämiseen verenkierrosta useiksi kuukausiksi. Rituksimabia annetaan hoitosarjana, 1 000 mg:n infuusiona kahden viikon välein. Vaste ilmaantuu hitaasti 3 4 kuukauden kuluessa. Jos potilaan oireet palaavat, hoito voidaan uusia samalla annoksella, yleensä aikaisintaan kuuden kuukauden kuluttua. Abatasepti on ihmisen sytotoksisen T-lymfosyyttiantigeeni 4:n (CTLA-4) solunulkoisen osan ja immunoglobuliini G:n Fc-osan välinen fuusioproteiini, joka sitoutuu antigeenia esittelevän solun CD80/CD86-pintarakenteisiin ja estää CD80/CD86- ja T-lymfosyytin CD28-rakenteiden välisen interaktion ja sen välittämän lymfosyytin aktivaation (Todd ym. 2007). Abatasepti on juuri tullut käyttöön myös Suomessa. Sitä annetaan 10 mg/kg neljän viikon välein suonensisäisenä infuusiona. Biologisen reumalääkityksen aloitus ja potilaiden seuranta kuuluvat reumatologille tai kokeneelle sisätautilääkärille. Ihon alle annetuista lääkkeistä tehdään erityis-b-lausunto (korvausryhmä 313) peruskorvattavuuden saamiseksi Kansaneläkelaitokselta. Korvaus myönnetään yleensä määräaikaiseksi, ja hoitovastetta tulee seurata. Infusoitavat lääkkeet (infliksimabi, rituksimabi ja abatasepti) annetaan sairaalassa, eikä potilaalle näin ollen tule lääkekustannuksia. Biologisten lääkkeiden käyttöaiheet nivelreumassa Nivelreuman hoidon kulmakivinä ovat tulehdusoireiden poistaminen tai lievittäminen ja moniammatillisen tiimin antama potilasohjaus. Viimeisten kymmenen vuoden aikana hoitotulokset ovat selkeästi parantuneet. Eniten tähän ovat vaikuttaneet reumalääkityksen varhainen aloitus ja yhdistelmälääkityksen käyttö. Metotreksaa 2460 M. Leirisalo-Repo

tin, sulfasalatsiinin, hydroksiklorokiinin ja pieniannoksisen (5 10 mg/vrk) prednisonin yhdistelmä on äskettäin sairastuneiden hoidossa kaksinkertaistanut oireettomien osuuden verrattuna monoterapiaan. Kuitenkin vain noin 40 50 % potilaista saavuttaa remission yhdistelmähoidolla (Möttönen ym. 1999, Leirisalo-Repo ym. 2006) ja noin 25 %:lla vaste jää huonoksi. Biologisia hoitoja harkitaan silloin, kun vaste tavanomaiseen reumalääkitykseen on huono tai epätyydyttävä. Kansainvälisen asiantuntijaryhmän konsensusraportissa (Furst ym. 2006) huono vaste metotreksaattiin ja aktiivinen tauti katsotaan riittäväksi perusteeksi biologiselle hoidolle. Meillä Suomessa, jossa yhdistelmähoidot ovat reumatologien käsissä osoittautuneet tehokkaammiksi kuin yksittäiset reumalääkkeet, vaaditaan, että potilas on käyttänyt metotreksaattia yhdistettynä muihin reumalääkkeisiin ja kortikosteroidia suun kautta (Nivelreuma: Käypä hoito suositus 2000). Potilaalla tulee olla aktiivinen tauti. Vaste biologisiin lääkkeisiin nivelreumassa Nivelreuman hoidon tehoa arvioidaan usein kansainvälisissä tutkimuksissa käyttäen ns. ACRvasteita. Arviointiin kuuluvat seuraavat muuttujat: arkojen ja turvonneiden nivelten lukumäärä, potilaan ilmoittava nivelkivun määrä (VAS-asteikolla 0 10 cm), potilaan ja lääkärin arvio potilaan taudin aktiivisuudesta (VAS), toimintakyky (HAQ) ja lasko tai CRP-arvo. Arkojen ja turvonneiden nivelten määrän sekä kolmen muun mittarin prosenttiset muutokset lasketaan. Biologisten lääkkeiden tehoja ei ole verrattu rinnakkain. Infliksimabista ja etanerseptista on eniten pitkäaikaistietoa. Ruotsalaisessa lääkerekisteritutkimuksessa infliksimabin ja etanerseptin välillä ei todettu olennaista tehoeroa. Noin 40 % potilaista sai hyvän vasteen (vähintään ACR50), kun vaste tavanomaiseen reumalääkitykseen tässä tapauksessa leflunomidiin oli selvästi heikompi (ACR50 alle 20 %:lla) (Geborek ym. 2002). Noin puolella infliksimabia ja kolmasosalla etanerseptia saaneista hoito keskeytyy kolmeen vuoteen mennessä. Yleisimpinä syinä ovat tehottomuus ja haittavaikutukset (Suarez-Almazor ym. 2007). Tulehduksellisten reumatautien uudet biologiset lääkkeet Tehovertailuja voidaan tehdä epäsuorasti tarkastelemalla eri lääketutkimuksia. Suurin osa tutkimuksista on tehty nivelreumaa vuosien ajan sairastaneilla potilailla. Useimmissa tutkimuksissa on jatkettu taustalääkityksenä metotreksaatin käyttöä ja sen rinnalle on lisätty biologinen tai lumehoito. Hyvän hoitovasteen (vähintään ACR50) TNF:n salpaajaan on saanut noin 40 50 % potilaista. Osuus on suurempi kuin metotreksaatti- ja Viimeisten kymmenen vuoden aikana hoitotulokset ovat selkeästi parantuneet lumehoitoryhmissä. Biologinen hoito tehoaa yleensä paremmin metotreksaatin kanssa (ACR50 noin 30 60 %:lla) kuin yksinään (ACR50 21 57 %:lla) (Gartlehner ym. 2006). Eri TNF:n salpaajien välillä ei ole suurta tehoeroa. Anakinra on jonkin verran tehottomampi (Gartlehner ym. 2006). Nivelvaurioiden eteneminen on hitaampaa kuin tavanomaista reumalääkitystä käytettäessä (Genovese ja Kremer 2004, Keystone ym. 2004, St.Clair ym. 2004). Hoidettaessa kroonista nivelreumaa sairastavia, joilla tauti on aktiivinen metotreksaattilääkityksestä huolimatta, rituksimabin teho kuuden kuukauden aikana (ACR50 33 34 %:lla) samoin kuin abataseptin teho (ACR50 20 40 %:lla) ovat olleet infliksimabin veroiset (Genovese ym. 2005, Emery ym. 2006, Kremer ym. 2006). Rituksimabin ja abataseptin teho ilmaantuu hitaammin kuin TNF:n salpaajien. Lisäksi vaste abataseptiin paranee jonkin verran vuoteen asti. Kliinisiä lääketutkimuksia biologisesta hoidosta varhaisessa nivelreumassa on vähän, ja ne kaikki on tehty TNF:n salpaajista. Niissä potilaat on satunnaistettu saamaan metotreksaattia tai etanerseptia (Bathon ym. 2000), metotreksaattia tai sen ja infliksin yhdistelmää (St.Clair ym. 2004) taikka metotreksaattia, adalimumabia tai näiden yhdistelmää (Breedveld ym. 2006). ACR50-vasteiden osuus on ollut metotreksaattia saaneilla 30 46 %, mutta biologisen yksittäishoidon ryhmissä se on ollut kauttaaltaan jonkin verran parempi, 40 62 % (Bathon ym. 2000, St.Clair ym. 2004). Metotreksaatin ja biologisen hoidon yhdistelmä te 2461

hoaa parhaiten. Tämä näkyy selkeästi PRE MIER-tutkimuksessa, jossa kuuden kuukauden ACR50-vaste saavutettiin metotreksaattiryhmässä 46 %:lla, adalimumabiryhmässä 41 %:lla ja yhdistelmähoidossa 63 %:lla (Breedveld ym. 2006). Lisäksi kaikissa tutkimuksissa osoitettiin, että nivelten vaurioituminen hidastui biologista hoitoa saavilla verrattuna pelkkään metotreksaattilääkitykseen. Biologisen ja metotreksaatin yhdistelmä on tässä suhteessa tehokas sekä varhaisessa (Breedveld ym. 2006) että kroonisessa nivelreumassa (Klareskog ym. 2004). Kliinisissä lääketutkimuksessa kerätty tieto koskee vain pientä osaa potilaista, eikä ole aina yleistettävissä. On mielenkiintoista tarkastella varhaisen nivelreuman hoitoa REKO-tutkimuksessa. Siinä tavanomaisten reumalääkkeiden yhdistelmää käytettäessä noin 75 % saavutti ACR50-vasteen yhden ja kahden vuoden kuluttua hoidon alusta. Myös yksittäishoidossa vasteen sai noin 55 58 % potilaista (Möttönen ym. 1999), siis selkeästi suurempi osa kuin biologisilla lääkkeillä tehdyissä tutkimuksissa. Mielenkiintoista tietoa saadaan myös eri maiden biologisista hoitorekistereistä, jotka kuvaavat paremmin kuin kliiniset lääketutkimukset tilannetta elävässä elämässä. Tietoa on pääasiassa TNF:n salpaajista, joilla hoidetuista noin 75 % käyttää lääkettä vielä vuoden kuluttua ja suunnilleen 50 % noin kolmen vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta (Pincus ym. 2006). Keskeyttämisen syinä ovat haittavaikutukset ja lääkkeen vajaa teho (Nordström ym. 2006). Kahden biologisen lääkkeen kombinaatio? Jos biologinen lääkehoito yhdistettynä esimerkiksi metotreksaattiin ei tehoa, olisi houkuttelevaa lisätä yhdistelmään toinen biologinen lääke. Etanerseptin ja anakinran yhdistelmä ei kuitenkaan osoittautunut yksittäishoitoa tehokkaammaksi Genovesen ym. (2004) tutkimuksessa ja infektiohaitat lisääntyivät. Vastaavanlainen tulos saatiin liittämällä abatasepti TNF:n salpaajaan tai anakinraan (Weinblatt ym. 2006, 2007). Kahta biologista lääkettä ei siis tule yhdistää. Voidaanko nivelreuma parantaa? Nivelreuma on krooninen sairaus, jossa immunologinen poikkeama ylläpitää tulehdusreaktiota. Tavanomaisella reumalääkityksellä päästään parhaimmillaan remissioon tiukasti arvioituna noin 50 %:ssa varhaisista nivelreumatapauksista (Möttönen ym. 1999, Leirisalo-Repo ym. 2006). Pysyvän remission saavuttaminen on kuitenkin harvinaista. REKO-tutkimuksessakin remissio säilyi kahden vuoden aikana vain 14 %:lla yhdistelmä- ja 3 %:lla yksittäishoidossa (Mäkinen ym. 2007). Tulokset ovat parhaat, jos hoito päästään aloittamaan varhain, 4 6 kuukauden kuluessa ensioireista (Möttönen ym. 2002). Olisi houkuttelevaa ajatella, että tulehduksen varhainen intensiivinen sammuttaminen voisi jopa pysäyttää taudin. BeSt-tutkimuksessa varhaista aktiivista nivelreumaa sairastavia satunnaistettiin 1) monoterapiaan, 2) portaittain lisättävään reumalääkitykseen, 3) yhdistelmähoitoon tai 4) saamaan infliksimabin ja metotreksaattiin yhdistelmää (Goekoop-Ruiterman ym. 2007). Jos potilaan taudin aktiivisuus oli heikko vähintään kuuden kuukauden ajan, lääkityksiä vähennettiin niin, että loy d i n a s i a t Biologiset reumalääkkeet ovat täsmälääkkeitä, joiden vaikutukset kohdistuvat tulehdusreaktioita käynnistäviin ja ylläpitäviin reaktioihin. Vasta-aiheita ovat aktiivinen infektio, sydämen vajaatoiminta (tuumorinekroositekijän salpaajat), raskaus ja imetys. Hoitovaste on hyvä noin puolella potilaista. Lääkkeet hidastavat myös tehokkaasti nivelvaurioiden kehittymistä nivelreumapotilailla. Erityisesti tuumorinekroositekijän salpaajien käyttöön liittyy infektioriskin kasvu. 2462 M. Leirisalo-Repo

pulta potilaalle jäi vain yksi peruslääkitys. Vuoden kuluttua 31 % ja kahden vuoden kuluttua 42 % potilaista oli kliinisessä remissiossa (disease activity score, DAS < 1,6), mikä on hyvin lähellä REKO-tutkimuksen remissio-osuutta. Tulokset olivat parhaat yhdistelmähoitoryhmissä (ryhmät 3 ja 4). Mielenkiintoista oli, että kahden vuoden lopulla ryhmän 4 (metotreksaatti + infliksimabi) potilaista 74 % oli ilman infliksimabia ja sairaus oli edelleen vain heikosti aktiivinen. Ryhmien 3 ja 4 potilaille kehittyi nivelvaurioita vähemmän kuin yksittäishoidoilla alkaneissa ryhmissä. BeSt-tutkimuksen tulokset voidaan tiivistää seuraavasti: Varhaista nivelreumaa sairastavilla potilailla tavanomaisten reumalääkkeiden yhdistelmä on yhtä tehokas kuin metotreksaatin ja infliksimabin yhdistelmä. Jos potilas on remissiossa vuoden kuluttua hoidon alusta, infliksimabin käyttö voidaan lopettaa ja hyvä hoitovaste yleensä säilyy. Alkuvaiheessa annettu intensiivinen hoito jarruttaa nivelvaurioiden kehittymistä. Tulokset puhuvat sen puolesta, että varhainen intensiivihoito voi korjata immunologisen poikkeavuuden ja sammuttaa tulehdusta pitkäaikaisesti. Tähän tulee nyt käynnissä oleva NEO-REKO-tutkimus antamaan myös vastauksen (Leirisalo-Repo ym. 2006). Selkärankareuman hoito Tulehduksellisten reumatautien uudet biologiset lääkkeet Selkärankareumassa käytetään tulehduskipulääkityksen lisäksi usein varsinaisia reumalääkkeitä. Meta-analyysissä sulfasalatsiini on osoittautunut melko tehottomaksi selkään rajoittuneessa taudissa; perifeeriseen artriittiin sillä on parempi teho (Chen ja Liu 2006). Metotreksaatti ja leflunomidi eivät ole tehokkaita (Zochling ym. 2006). Sulfasalatsiinia voidaan käyttää selkärankareuman kaikissa muodoissa, mutta jos potilaan vointi ei ole parantunut kolmen kuukauden hoidon jälkeen (esim. BASDAI on edelleen 4), voidaan harkita biologista lääkitystä (Karjalainen ym. 2005). Paikallisia kortikoidiruiskeita tulee ensin käyttää perifeerisen niveltulehduksen ja entesopatian hoidossa soveltuvin osin. Hoitavan lääkärin kliinisen arvion taudin aktiivisuudesta ja biologisten lääkkeiden käytön riskeistä tulee aina ohjata hoitoa. Kliininen arvio tehdään kahdesti vähintään kuukauden välein ennen hoitopäätöstä. Kaikki nykyään käytössä olevat TNF:n salpaajat ovat osoittautuneet tehokkaiksi. Vähintään 50 %:n paraneminen BASDAI-mittarilla arvioituna potilaan voinnissa saavutetaan noin 50 60 %:ssa tapauksista (Kavanaugh ym. 2006). Selkäkivun ja tulehdusoireiden vähenemisen lisäksi potilaan toimintakyky korjaantuu ja liikerajoitukset vähenevät. Magneettikuvausten perusteella myös selkärankatulehdus korjaantuu (Kavanaugh ym. 2006). Toistaiseksi ei Jos vastetta ei saada kolmen kuukauden aikana, ole näyttöä siitä, että selkärankareuman TNF:n salpaajan käyttö voidaan tehottomana lopettaa eteneminen hidastuisi. Metotreksaatin liittäminen TNF:n salpaajaan ei lisää vastetta, mutta vähentää autovasta-aineiden kehittymistä. Muiden biologisten lääkkeiden tehosta selkärankareumassa ei ole kontrolloituja tutkimuksia. Jos vastetta ei saada kolmen kuukauden aikana, TNF:n salpaajan käyttö voidaan tehottomana lopettaa. Nivelpsoriaasin hoito Nivelpsoriaasi voi ilmetä spondyloartopatiana, mono-, oligo- tai polyartriittina, entesiitteinä tai daktyliittinä. Hoidossa noudatetaan mukaillen nivelreuman ja selkärankareuman hoitolinjoja. Kontrolloituja tutkimuksia on kuitenkin vain vähän. Näyttöä ei ole mm. metotreksaatista, sulfasalatsiinista ja syklosporiinista, vaikka näitä käytetään runsaasti. Leflunomidi on osoittautunut kuitenkin tehokkaaksi sekä niveltulehdukseen että ihottumaan (Woolacott ym. 2006). Osalla potilaita vaste tavanomaisiin reumalääkkeisiin on huono, ja silloin joudutaan pohtimaan biologisia hoitoja. Tutkimustietoa niveltulehduksen osalta on vasta TNF:n salpaajista (Kavanaugh ym. 2006, Woolacott ym. 2006). Vasteet ovat yhtä hyviä kuin nivelreumassa ja selkärankareumassa. Perifeeristä niveltulehdusta sairastavilla TNF:n salpaaja hidastaa nivelten vaurioitumista. Hoidon aloitukselle ei ole erillisiä kriteereitä, joten käytännössä arvio tehdään nivel- ja selkäreuman 2463

kriteerien perusteella. TNF:n salpaajat auttavat myös psoriaasi-ihottumaan. Lastenreuman hoito Lastenreuma on heterogeeninen sairaus, ja hoitolinjat riippuvat taudin alaryhmästä ja aktiivisuudesta. Oligo- ja polyartikulaarisissa muodoissa käytetään pääasiassa metotreksaattia ja muita tavanomaisia reumalääkkeitä sekä erilaisia yhdistelmähoitoja. Jos potilaalla on hoitoon reagoimaton polyartriitti, biologiset hoidot ovat osoittautuneet tehokkaiksi (Ravelli ja Martini 2007). Etanersepti on ainoa virallisesti lastenreumaan hyväksytty TNF:n salpaaja, mutta myös infliksimabista ja adalimumabista on hyvää tutkimustietoa. Systeeminen lastenreuma (Stillin tauti) reagoi huonommin TNF:n salpaajaan kuin polyartriitti. Erinomaisia tuloksia on kuvattu saadun anakinralla ja monoklonaalisella interleukiini 6 reseptorin vasta-aineella (Ravelli ja Martini 2007). Biologisten lääkkeiden vasta-aiheet Biologisen hoidon aiheet ja vasta-aiheet ja varotoimenpiteet tulee selvittää huolellisesti. Hoitojen hyödyistä ja haitoista on aina neuvoteltava potilaan kanssa. Tärkein vasta-aihe on aktiivinen infektio (Salonen ym., tässä numerossa). Muita vasta-aiheita ovat raskaus ja imetys. Koska TNF:n salpaajan käytön yhteydessä on kuvattu esiintyneen yksittäisiä demyelinisoivia neurologisia tiloja, ei näiden lääkkeiden käyttöä tule aloittaa, jos potilaalla on jokin keskushermostosairaus, esimerkiksi MS tai näköhermotulehdus. Koska TNF:n salpaajan käyttöön on kuvattu liittyvän autovasta-aineiden jopa punahukan kehittymistä, myös muu autoimmuunisairaus on vasta-aihe. Koska TNF hillitsee koe-eläinmalleissa tuumorikasvua, TNF:n salpaajan käyttöä on pidetty vasta-aiheisena potilaille, jotka ovat sairastaneet aikaisemmin jonkin pahanlaatuisen taudin. Hoitoihin ei kuitenkaan ole liittynyt kiinteiden kasvainten lisääntymistä. Lymfoomapotilaille TNF:n salpaajan käyttöä ei tule aloittaa. Heille turvallinen vaihtoehto on rituksimabi. Erityisesti TNF:n salpaajan käyttöön liittyy sydämen vajaatoiminnan paheneminen, joten vajaatoimintapotilaalle nämä lääkkeet ovat vasta-aiheisia. Turvallisempia ovat rituksimabi ja abatasepti. Biologisten lääkkeiden haittavaikutukset Infektiot ovat lievästi lisääntyneet nivelreumapotilailla, ja TNF:n salpaajan käytön aikana suhteellinen riski on kaksinkertainen verrattuna muulla tavalla hoidettuihin potilaisiin (Desai ja Furst 2006). Biologisiin lääkkeisiin liittyviä haittoja on esitetty taulukossa 2. Infektioriskiä käsitellään tarkemmin muualla. Syöpäriski. Nivelreumapotilailla on lisääntynyt lymfoomariski. TNF:n salpaajaa saaneilla on kuvattu esiintyneen enemmän lymfoomia kuin normaaliväestöllä tai muilla nivelreumapotilailla (Desai ja Furst 2006). Tuloksia vääristää kuitenkin se, että TNF:n salpaajan käyttö on aloitettu juuri vaikeimmille ja siis suuremman lymfoomariskin potilaille. Toistaiseksi ei ole selkeää käsitystä siitä, lisäävätkö TNF:n salpaajat todella lymfoomariskiä. Tätä vaaraa ei ole liitetty muihin biologisiin hoitoihin, mutta hoidetut potilasmäärät ja seuranta-ajat ovat huomattavasti lyhyemmät. Kiinteiden syöpien osalta lisääntymistä ei ole kuvattu minkään biologisen hoidon yhteydessä. Sydämen vajaatoiminta. TNF-salpaajien käytön aikana on kuvattu sydämen vajaatoiminnan kehittymistä ja pahenemista. Muiden biologisten lääkkeiden osalta näyttö tällaisesta komplikaatiosta puuttuu. Hematologiset komplikaatiot. TNF:n salpaajien käytön aikana on esiintynyt erittäin harvinaisena leukopeniaa, pansytopeniaa ja jopa aplastista anemiaa. Verenkuvan seuranta hoidon alusta kuukauden ajan ja myöhemmin noin kolmen kuukauden välein kuuluu asiaan. Anakinralääkityksen yhteydessä on kuvattu esiintyneen myös leukopeniaa, ja hoidon aikana tulee verenkuvaa seurata kerran kuukaudessa ensimmäisen puolen vuoden aikana. Muiden biologisten hoitojen yhteydessä ei sytopenioita ole kuvattu. 2464 M. Leirisalo-Repo

Taulukko 2. Biologisiin lääkkeisiin liittyvät haitat. Lääkeryhmä Haittavaikutukset Kommentti TNF:n salpaajat Infektiot riskisuhde 1,16 2,16 ylähengitystieinfektiot opportunisti-infektiot tuberkuloosin reaktivaatio B-hepatiitin reaktivaatio pahanlaatuiset kasvaimet kiinteät ei lisääntyneet lymfooma riskisuhde 2,6 11,5 (verrattuna normaaliväestöön) riskisuhde 1,1 (verrattuna muihin nivelreumapotilaisiin) sydämen vajaatoiminta yksittäisiä tapauksia, ei ehkä lisääntynyt Hematologiset komplikaatiot aplastinen anemia, pansytopenia erittäin harvinaisia Vaskuliitti erittäin harvinaisia leukosytoklastinen keskushermostotromboflebiitti Glomerulonefriitti tapausselostuksia Diskoidi lupus erythematosus tapausselostus Neurologiset komplikaatiot kouristukset tapausselostuksia, yhteys epävarma demyelinisaatio tapausselostuksia, yhteys epävarma injektio/infuusiohaittavaikutukset lieviä 20 40 %:lla vakavia alle 1 %:lla immunogeenisuus autovasta-aineiden esiintyminen infliksimabi lisääntyy 2 5-kertaisesti etanersepti lisääntyy 2 5-kertaisesti adalimumabi lisääntyy 2-kertaisesti lääkelupus infliksimabi ja etanersepti: 0,2 % adalimumabi: ei raportoitu Anakinra infektiot vakavat riskisuhde 5,25 pahanlaatuiset kasvaimet eivät lisääntyneet Hematologiset komplikaatiot leukopeniaa 56 %:lla ruiskereaktiot Rituksimabi Infektiot vakavat riskisuhde 1,25 B-hepatiitin reaktivaatio riskisuhde 1,49 pahanlaatuiset kasvaimet eivät lisääntyneet infuusioon liittyvät haittavaikutukset riskisuhde 2,11 Abatasepti Infektiot eivät lisääntyneet pahanlaatuiset kasvaimet eivät lisääntyneet infuusioon liittyvät haittavaikutukset eivät lisääntyneet Demyelinisoivia sairauksia on kuvattu ilmenneen kaikkien TNF:n salpaajien käytön yhteydessä joko uutena oireena tai vanhan taudin aktivoitumisena. Tapaukset ovat äärimmäisen harvinaisia, ja saattaa olla, että niiden esiintyvyys on sama kuin taustaväestössä (Desai ja Furst 2006). Tällaisten oireiden ilmaantuessa TNF:n salpaajan käyttö tulee keskeyttää. Rituksimabihoitoon on liittynyt muutama hematologisen Tulehduksellisten reumatautien uudet biologiset lääkkeet taudin tapaus ja äskettäin kaksi SLE-tapausta, joissa potilailla on kehittyi etenevä multifokaalinen leukoenkefalopatia. Tautia on kuvattu esiintyneen immunosuppressoiduilla potilailla myös ilman rituksimabihoitoa, joten yhteys on vielä epävarma. Autoimmuuni-ilmiöt. TNF:n salpaajien käytön aikana on kuvattu ilmenneen psoriaasin puhkeamista ja hyvin harvinaisina ihovaskuliit 2465

tia, glomerulonefriittiä, keuhko- ja maksareaktioita. Löydökset korjaantuvat yleensä, kun lääkitys lopetetaan, eivätkä ne aina uusi, jos vaihdetaan TNF:n salpaajasta toiseen. TNF:n salpaajan käytön aikana potilaille voi kehittyä tuma-, DNA- ja fosfolipidivasta-aineita, mutta kliinisen autoimmuunitaudin kehittyminen on erittäin harvinaista. Autovasta-aineita ei tarvitse seurata hoidon aikana, ellei kliinisesti todeta autoimmuunitautiin viittaavaa. Potilaille voi kehittyä vasta-aineita myös biologista lääkettä kohtaan. Infliksimabivasta-aineet saattavat olla neutraloivia ja heikentää hoidon tehoa. Rituksimabilääkitykseen voi liittyä myös vastaaineiden kehittymistä, mutta se on harvinaisempaa kuin TNF:n salpaajia käytettäessä, eikä vasta-aineilla ilmeisesti ole merkitystä hoitovasteen tai haittatapahtumien kannalta. Biologisia lääkkeitä kohtaan kehittyviä vasta-aineita ei rutiinimaisesti määritetä. Lääkkeen antoon liittyvät haittavaikutukset. TNF:n salpaajien käyttöön liittyy 20 40 %:lla potilaista ruiskereaktioita, jotka yleensä ovat lieviä ja ohimeneviä. Infliksimabi-infuusion yhteydessä noin 10 %:lle tulee yleensä lieviä infuusioreaktioita. Anafylaktinen reaktio on harvinainen: sitä esiintyy alle 1 %:lla. Oireita voidaan lievittää etukäteen antamalla esimerkiksi parasetamolia ja antihistamiinia. Anakinra aiheuttaa yleisesti ruiskutuskohtaan punoitusta ja kutinaa, jopa hankalan näköistä vaskuliittimaista reaktiota. Oireet yleensä lievenevät vähitellen, vaikka hoitoa jatketaan. Rituksimabi-infuusioon voi liittyä horkka-kuume-hypotensioreaktio, hengenahdistusta ja anafylaktinen reaktio. Näitä haittoja voidaan vähentää noudattamalla suositusta ehkäisystä (1 g parasetamolia, yksi antihistamiinitabletti, esim. 10 mg setiritsiiniä, ja 100 mg metyyliprednisolonia suoneen 30 minuuttia ennen rituksimabi-infuuusiota). Jos potilas käyttää verenpainelääkitystä, se kannattaa tauottaa infuusiopäivän aamulla. Lopuksi Biologiset lääkkeet ovat kovan kiinnostuksen ja kehityksen kohteina. Yhdysvalloissa on tätä nykyä kliinisessä käytössä 14 monoklonaalista lääkettä (syöpälääkkeet pois suljettuina) ja yli sataa monoklonaalista vasta-ainetta tutkitaan mahdollisina tulevina lääkkeinä. Lähellä kliinistä käyttöä ovat tosilitsumabi ja sertolitsumabi. Ensin mainittu on humanisoitu monoklonaalinen IL-6:n reseptorivasta-aine. Sitä käytetään Japanissa Castlemanin taudin hoidossa, ja se tehoaa myös aikuisten nivelreumaan (Siddiqui 2007). Meneillään on kansainvälinen laaja vaiheen III tutkimus. Sertolitsumabi (CDP870) on TNF:n vasta-aineen pegyloitu, pitkän puoliintumisajan omaava Fab-osa. Sitä on tutkittu Crohnin taudissa ja nivelreumassa, molemmissa hyvin tuloksin. Kirjallisuutta Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, ym. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586 93. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, ym. The PREMIER study: a multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54:26 37. Chen J, Liu C. Is sulfasalazine effective in ankylosing spondylitis? A systematic review of randomized controlled trials. J Rheumatol 2006;33:722 31. Desai SB, Furst DE. Problems encountered during anti-tumour necrosis factor therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:757 90. Emery P, Fleichmann R, Filipowicz-Sosnowska A, ym. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum 2006;54:1390 400. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, ym. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006. Ann Rheum Dis 2006;65 Suppl III:iii2 iii15. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, Thieda P, Lohr KN. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2006;33:2398 408. Geborek P, Crnkic M, Petersson IF, Saxne T. Etanercept, infliximab and leflunomide in established rheumatoid arthritis: clinical experience using a structured follow up programme in southern Sweden. Ann Rheum Dis 2002;61:793 8. Genovese MC, Kremer JM. Treatment of rheumatoid arthritis with etanercept. Rheum Dis Clin North Am 2004;30:311 28. Genovese MC, Cohen S, Moreland L, ym. Combination therapy with etanercept and anakinra in the treatment of patients with rheumatoid arthritis who have been treated unsuccessfully with methotrexate. Arthritis Rheum 2004;50:1412 9. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, ym. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor α inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114 23. Goekoop-Ruiterman YPM, de Vries-Bouwstra JK, Allart CF, ym. Comparison of treatment strategies in early rheumatoid artrhritis. A randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:406 15. Karjalainen A, Leirisalo-Repo M, Möttönen T. Milloin valitaan biologinen hoito reumasairauteen? Suom Lääkäril 2005;17:1925 30. 2466 M. Leirisalo-Repo

Kavanaugh A, Tutuncu Z, Catalan-Sanchez C. Update on anti-tumor necrosis factor therapy in the spondyloarthropathies including psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2006;18:347 53. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, ym. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a fully human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004;50:1400 11. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, ym. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: doubleblind randomised controlled trial. Lancet 2004;363:675 81. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, ym. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis. A randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:865 76. Leirisalo-Repo M, Möttönen T, Hannonen P, ym. Does addition of infliximab to triple DMARD plus prednisolone therapy increase rate of remissions in patients with early, active rheumatoid arthritis? A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54 Suppl:S543. Mäkinen H, Kautiainen H, Hannonen P, ym. Sustained remission and reduced radiographic progression with combination disease modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007;34:316 21. Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, ym. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. Lancet 1999;353:1568 73. Möttönen T, Hannonen P, Korpela M, ym. Delay to institution of therapy and induction of remission using single-drug or combination disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:894 8. Nordström DC, Konttinen L, Korpela M, ym. Classic disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) in combination with infliximab. The Finnish experience. Rheumatol Int 2006;26:741 8. Pincus T, Yazici Y, van Vollenhoven R. Why are only 50 % of courses of anti-tumor necrosis factor agents continued for only 2 years in some settings? Need for longterm observations in standard care to complement clinical trials. J Rheumatol 2006,33:2372 5. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007;369:767 78. Siddiqui MAS. The efficacy and tolerability of newer biologics in rheumatoid arthritis: best current evidence. Curr Opin Rheumatol 2007;19:308 13. St.Clair EW, van der Heijde DMFM, Smolen JS, ym. Combination of infliximab with methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2004;50:3432 43. Suarez-Almazor M, Ortiz Z, Lopez-Olivo M, ym. Infliximab and etanercept in rheumatoid arthritis: systematic review of long-term clinical effectiveness, safety, and cost-effectiveness [Technology Report no 85]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2007. Nivelreuma [verkkoversio]. Käypä hoito -suositus. Suomen Reumatologisen yhdistyksen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2003 [päivitetty 26.4.2003]. www.kaupahoito.fi Todd DJ, Costenbader KH, Weinblatt ME. Abatacept in the treatment of rheumatoid arthritis. Int J Clin Pract 2007;61:494 500. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs. A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54:2807 16. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, ym. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2007;66:228 34. Woolacott NF, Khadjesari ZCS, Bruce IN, Riemsma RP. Etanercept and infliximab for the treatment of psoriatic arthritis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol 2006;24:587 93. Zochling J, van der Heijde D, Dougados M, Braun J. Current evidence for the management of ankylosing spondylitis: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:423 32. MARJATTA LEIRISALO-REPO, professori, ylilääkäri marjatta.leirisalo-repo@hus.fi HYKS:n reumatologian klinikka PL 263, 00029 HUS Sidonnaisuudet Kutsuttuna luennoitsijana eri lääkealan yritysten järjestämissä koulutustilaisuuksissa (Roche, Abbott, Schering-Plough, Wyeth). Osallistunut ulkomaiseen kongressiin työnantajan määräämänä ja lääkeyrityksen kustantamana (Abbott, Roche, Schering-Plough, Novartis). Osallistunut lääketehtaan järjestämien koulutustilaisuuksien suunnitteluun (Abbot, Roche, Wyeth, Schering-Plough). Toiminut lääketehtaiden asiantuntijapaneelissa (Abbott, Roche, Bristol-Myers-Squibb). Saanut konsultaatiokorvausta (Centocor). Toiminut lääketeollisuuden sponsoroimissa kliinisissä lääketutkimuksissa joko kotimaisena päätutkijana tai tutkijana (Wyeth, Abbott, Roche, Centocor, UCB, Novartis). Tulehduksellisten reumatautien uudet biologiset lääkkeet 2467