Ruotsalaisen kostean nuuskan ja suusyövän yhteys. Systemaattinen kirjallisuuskatsaus

Ruotsalaisen kostean nuuskan ja suusyövän yhteys Systemaattinen kirjallisuuskatsaus Pauliina Nurmi Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/korva-, nenä-, kurkkutaudit Maaliskuu 2019

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta, Lääketieteen laitos Korva-, nenä-, kurkkutaudit NURMI SUVI PAULIINA: Nuuska ja suusyöpä. Systemaattinen kirjallisuuskatsaus. Opinnäytetutkielma, 55 sivua ja 3 liitettä (8 sivua) Tutkielman ohjaajat: Henry Blomster ja Elina Penttilä Maaliskuu 2019 Avainsanat: nuuska, tupakka, suusyöpä Suomalaisten nuorten keskuudessa nuuskaaminen on nouseva trendi. Päivittäinen nuuskaaminen on 13 18-vuotiaiden keskuudessa yhä suositumpaa, kun taas päivittäin tupakoivien määrä on tasaisessa laskussa. Nuorten nuuskan kokeileminen on myös vuosi vuodelta yleisempää erityisesti tyttöjen keskuudessa. Nuuskaaminen on haitallista muun muassa suun terveydelle, koska se aiheuttaa paikallisia limakalvovaurioita ja hampaan tukikudoksen sairauksia. Yksi nuuskaamisen pelätymmistä seurauksista on kuitenkin suusyöpä. Suusyövän viiden vuoden elossaoloennuste on n. 50 90 % riippuen kasvaimen koosta ja levinneisyydestä ja siksi syövän varhainen toteaminen on tärkeää. Tämän systemaattisen kirjallisuuskatsauksen tavoitteena oli selvittää, onko ruotsalaisen kostean nuuskan käytöllä ja suusyövän esiintymisellä yhteyttä. Lisäksi nuuskan karsinogeenisyyttä vertailtiin tupakointiin. Systemaattinen haku tehtiin PubMed, Scopus, ja EBSCO Dentistry-tietokannoista 1.1.2000 28.10.2016 julkaistuista ruotsalaista kosteaa nuuskaa käsittelevistä tieteellisistä tutkimusartikkeleista. Systemaattisen hakuprosessin tuloksena löytyi 684 artikkelia ja sisäänottokriteerit täytti kuusi alkuperäistutkimusta. Yksi tutkimus löytyi manuaalisesti. Vuoden 2018 alussa tehtiin ylimääräinen systemaattinen haku katsausartikkeleista samoilla hakusanoilla. Katsausartikkeleita löytyi kahdeksan katsausartikkelia. Hyväksytyistä tutkimuksista kaksi oli tapausselostuksia, yksi tapaus-verrokkitutkimus ja neljä kohorttia. Tapausselostuksissa oli toisessa yksi ja toisessa 16 potilasta, tapaus-verrokkitutkimuksessa 132 tapausta ja 320 verrokkia ja kohorteissa 1115 125 576 tutkittavaa. Kolme tutkimusta vertaili nuuskaamista ja tupakointia keskenään. Katsausartikkeleista viittä oli rahoittanut tupakkayhtiö. Tämän systemaattisen kirjallisuuskatsauksen mukaan ruotsalaisen kostean nuuskan ja suusyövän välinen syy-seuraussuhde on ristiriitainen. Nuuskaaminen suurentaa suusyövän riskiä osassa tutkimuksista ja osassa ei. Tupakoinnin todettiin nostavan suusyövän riskiä enemmän kuin nuuskaamisen. Kosteaa nuuskaa käsittelevien tutkimuksien menetelmissä oli kuitenkin ristiriitoja ja niiden tuloksista ei voida vetää kauaskantoisia johtopäätöksiä tai yleistyksiä. Aiheesta tulisi tämän vuoksi tehdä tuore laaja prospektiivinen kohorttitutkimus 1990-luvulla tai myöhemmin nuuskaamisen aloittaneista tutkittavista. Tutkimuksen täytyy ottaa huomioon alkoholinkäyttö ja tupakointi ja erotella tutkittavat vuorokaudessa käyttämiensä nuuskamäärien mukaan ryhmiin. Lisäksi tutkimuksen rahoitus ei saisi tulla tupakkayhtiöltä puolueettomuuden takaamiseksi.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine, Ear, nose and throat diseases NURMI SUVI PAULIINA.: Smokeless tobacco and oral cancer a systematic review Thesis, 55 pages and 3 attachments (8 p.) Supervisors: M. D PhD Henry Blomster, M. D PhD Elina Penttilä March 2019 Keywords: smokeless tobacco, snus, snuff, mouth cancer, mouth neoplasms, oral cancer Use of smokeless tobacco (snus) is a growing trend amongst the youth in Finland. Daily use of snus is on the rise amongst 13 18-year olds whereas the number of daily smokers of cigarettes is steadily declining. The experimental use of snus is also increasing yearly especially among girls. The use of smokeless tobacco is harmful to, for example, oral health because it causes local mucosa damage and periodontal diseases. However, one of the most feared outcomes of smokeless tobacco use is oral cancer. The five-year life expectancy of oral cancer is between 50 90 % depending on the size of the tumor and the presence of metastasis. This is the reason why the early detection of oral cancer is important. The objective of this systematic review of literature was to find out does Swedish moist snus cause oral cancer and to compare the carcinogenicity of snus to that of cigarettes. The systematic search was done from PubMed-, Scopus- and EBSCO Dentistry databases for studies about Swedish moist snus published between 1.1.2000 28.10.2016. The systematic search yielded 684 articles, of which six studies met the inclusion criteria. In addition, one study was found with manual research. At the start of 2018, an additional systematic search was made to find all the reviews and meta-analyses using the same key words. The additional search yielded eight review articles that met the inclusion criteria. Of the included seven studies one was a case study, one was a case-series study, one was a case-control study, one was a prospective cohort and three were retrospective cohorts. The case study had one patient and the case-series study had 16 patients. In the case-control study there were 132 cases and 320 controls. The cohorts had 1115 125 576 members. Three of the studies compared the use of snus and smoking. Of the eight review articles, a tobacco company sponsored five. The finding of this literature review is that the causal relationship between Swedish moist snus use and oral cancer is contradictory. Some studies report that snus increases the risk of oral cancer, while some studies report no risk-increasing effect. Smoking cigarettes was found to increase the risk of oral cancer more than the use of snus. However, the studies regarding Swedish moist snus utilized contradictory methods and far-reaching conclusions cannot be drawn based on their results. A new extensive prospective cohort study on the topic is required. The cohort study should include participants, who have started their snus use in the 1990 s or after. The study has to take into consideration the use of alcohol and smoking and to divide the participants into clear groups based on their daily amount of snus use. Fundamentally, the study should not be funded by tobacco companies in order to ensure impartiality.

4 Määritelmät Ei koskaan nuuskannut/tupakoinut henkilö ei ole koskaan elämänsä aikana käyttänyt mainittua tupakkatuotetta. Entinen nuuskaaja/tupakoija on henkilö, joka on joskus tupakoinut/nuuskannut elämänsä aikana, mutta tutkimushetkellä ei käytä mainittua tupakkatuotetta. Kohortti on määritelty ryhmä, jota seurataan. Ryhmä voidaan valita joko satunnaisotannalla, tai ottamalla valikoituja altistuneita yksilöitä, jolloin tarvitaan verrokit altistumattomista. Levyepiteelikarsinooma on levyepiteelistä lähtöisin oleva pahanlaatuinen kasvain. Nuuska on savuton tupakkatuote, jonka nikotiini imeytyy verenkiertoon suun limakalvojen kautta. Pohjoismaissa käytetään valtaosin Ruotsissa valmistettua kosteaa nuuskaa. OR eli Odds Ratio eli vetosuhde kuvaa tapausten altistumistiheyttä suhteessa verrokkien altistumistiheyteen ja se saadaan tapaus-verrokkitutkimuksesta. Parodontaalisairaus on hampaan viereisen kiinnityskudoksen (ikenen, parodontaaliligamentin, juurisementin tai alveoliluun) sairaus. Prospektiivinen kohortti on seurantatutkimus, eli tietyltä ryhmältä kerätään lähtötiedot ja heitä seurataan ajassa eteenpäin. Retrospektiivisessa kohortissa määritellään ryhmä menneisyydestä, ja sitä seurataan rekisterien ja tietolähteiden avulla taannehtivasti. Riskitekijä lisää sairauden todennäköisyyttä sellaisilla henkilöillä, joilla riskitekijä on. Todennäköisyyttä verrataan aina yksilöihin, joilta riskitekijä puuttuu. RR eli Risk Ratio eli riskisuhde kuvaa altistuneiden sairastavuutta suhteessa verrokkien sairastavuuteen, ja se saadaan kohorttitutkimuksesta.

5 Suusyöpä käsittää huulten, kielen ja suuontelon limakalvojen pahanlaatuiset kasvaimet. Näistä 90 % on levyepiteelisyöpiä. Tapausselostus on yksityiskohtainen kertomus potilaasta, jolla on epätavallinen tauti tai komplikaatio, epätavallinen yhdistelmä tauteja tai epätavallinen taudin syy tai lopputulema. Tapaus-verrokkitutkimuksessa valitaan ryhmä altistuneita yksilöitä (esim. tupakoijia) ja valitaan heille verrokit. Näitä kahta ryhmää vertaillaan keskenään, ja tulokseksi saadaan arvio suhteellisesta riskistä. Tapausselostussarja on kokoelma potilaita, joita yhdistää jokin tauti tai erityispiirre. Tällä yhdistävällä tekijällä yritetään selittää tietyn taudin/hoidon/diagnostisen menetelmän kliinistä, patofysiologista tai kirurgista näkökohtaa.

6 Sisällys 1 JOHDANTO... 7 2 TAUSTA... 8 2.1 Suusyöpä... 8 2.1.1 Riskitekijät... 9 2.2 Nuuska... 10 2.2.1 Nuuskan aineosat ja valmistus...11 2.2.2 Muut nuuskat: Kuiva nuuska, betel, gutka, paan, toombak...13 2.2.3 Nuuskan vaikutukset kehoon...15 2.2.3 Nuuskaaminen ja tupakointi Suomessa ja Ruotsissa... 16 3. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET... 20 4. TUTKIMUSAINEISTO- JA MENETELMÄ... 20 4.1 Systemaattinen kirjallisuuskatsaus menetelmänä... 20 4.2 Tutkimuksen kulku ja aineisto... 21 4.3 Tiedonhakuprosessi... 22 5 TULOKSET... 26 5.1 Alkuperäisartikkelit... 26 5.2 Katsausartikkelit ja meta-analyysit... 34 6 POHDINTA... 37 7 JOHTOPÄÄTÖKSET... 44 LÄHTEET... 45 Systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen valitut alkuperäisartikkelit... 45 Systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen valitut katsausartikkelit... 45 Kirjallisuusluettelo... 46 LIITTEET Liite 1. Vertailu Suomen ja Ruotsin suun ja nielun syöpien ilmaantuvuuksista. Liite 2. Ensimmäinen tiedonhaku Liite 3. Katsaustiedonhaku

7 1 JOHDANTO Suusyöpä oli Suomessa 12. yleisin syöpä miehillä ja 18. yleisin syöpä naisilla vuonna 2015 (Suomen Syöpärekisteri 2015). Viiden vuoden elossaoloennuste on huonoimmillaan 50 % (Atula ja Mäkitie 2016), joten kasvaimen varhainen havaitseminen on tärkeää. Huulisyöpää lukuun ottamatta kaikkien muiden suusyöpien ilmaantuvuus lisääntyy vuosi vuodelta (Engholm ym. 2016). Ruotsalainen nuuska linkitetään monilla valistussivustoilla suusyöpään (Nuuska n.d, Nuuska on syöpä 2017) ja suusyöpävaara on useimmiten nuorille tehtävän nuuskavalistuksen kärki. Päivittäinen tupakointi vähenee suomalaisten nuorten keskuudessa. Sen sijaan päivittäinen nuuskaaminen on kasvava trendi erityisesti ammatillisessa oppilaitoksessa ja tyttöjen keskuudessa. Ammatillisissa oppilaitoksissa 16,7 % pojista nuuskaavat päivittäin (Kouluterveyskysely 2017). Nuuskan kokeileminen on myös hyvin tavallista. 18-vuotiaista pojista lähes 50 % ja tytöistä lähes 30 % ovat kokeilleet nuuskaa joskus (Kinnunen ym. 2015). Nuuskaamisella on monia terveydelle haitallisia vaikutuksia, esimerkiksi paikalliset limakalvovauriot ja hampaan tukikudoksen sairaudet (Wickholm ym. 2004). Nuuskaaminen nostaa verenpainetta ja kiihdyttää sykettä (Benowitz 1988) ja raskaana ollessa nuuskaaminen myös suurentaa ennenaikaisen synnytyksen riskiä (Norwegian Institute of Public Health 2014) ja vähentää sikiön syntymäpainoa (England ym. 2003). Tämän systemaattisen katsauksen tavoitteena on selvittää, onko ruotsalaisella kostealla nuuskalla yhteyttä lisääntyneeseen suusyöpäilmaantuvuuteen. Nuuskan riskisuhteita verrataan myös tupakan riskisuhteisiin, jos niitä on tutkittu yhdessä. Tutkimuksessa keskitytään ruotsalaiseen nuuskaan, koska suomalaiset käyttävät sitä lähes yksinomaan ja muiden maiden nuuskien valmistusmenetelmä eroaa ruotsalaisesta (Foulds ym. 2003). Tuoreita systemaattisia katsauksia aiheesta on tehty, mutta suurin osa niistä on saanut rahoitusta tupakkayhtiöltä (Weitkunat ym. 2007, Lee ja Hamling 2009, Colilla 2010, Lee 2011, Lee 2013). Lisäksi kaikki katsauksista ottavat analyysiin mukaan yli 20 vuotta vanhoja tutkimuksia. Tämä systemaattinen kirjallisuuskatsaus näyttäisi olevan ensimmäinen, joka ottaa huomioon vain tuoreinta tutkimustietoa ja ei ole tupakkayhtiön rahoittama.

8 2 TAUSTA 2.1 Suusyöpä Termi suusyöpä tarkoittaa limakalvojen pahanlaatuisia kasvaimia huulissa, kielessä ja suuontelossa (Grénman 2011) Näistä 90 % on levyepiteelisyöpiä. Suomessa suuontelon syöpä on pään ja kaulan alueen yleisin syöpä. Suusyövät on ensiarvoisen tärkeää todeta varhaisessa vaiheessa (Grénman 2011), koska viiden vuoden elossaoloennuste on n. 50 90 % riippuen kasvaimen koosta ja invaasioasteesta (Atula ja Mäkitie 2016). Alkuoireet ovat mahdollisesti vähäisiä, ja etäpesäke kaulalla saattaa olla ensioire (Grénman 2011). Suusyöpä voi kehittyä suoraan normaalista limakalvokudoksesta tai esiasteen kautta. Tunnetuimmat suusyövän esiasteet ovat limakalvon leukoplakia ja erytroplakia (Müller 2007). Leukoplakiat ovat valkeita tarkkarajaisia muutoksia, jotka malignisoituvat harvoin eivätkä irtoa raaputtamalla. Erytroplakia taas on punertava muutos, jolla on lähes 90 %:n malignisoitumisriski. Usein muutokset poistetaan kirurgisesti (Salo ja Siponen 2016). Suusyövän ilmaantuvuus vaihtelee paljon maiden välillä, mutta suurinta se on kehittyvissä maissa (Scully ym. 2000). WHO:n syöpärekisteri käsittelee huulten ja suuontelon syövät kokonaisuutena. Vuonna 2012 huulten ja suuontelon syövät olivat maailman viidenneksitoista yleisin syöpä, ja miehillä yhdenneksitoista yleisin (Ferlay ym. 2012). Suomessa suusyövän ilmaantuvuus mukailee maailman tilastoja. Suomen Syöpärekisterin mukaan huuli-, kieli-, nielu- ja muut suusyövät (ICD 00 14) ovat rekisterin 41:sta syövästä 18. yleisin syöpä naisilla ja 12. yleisin syöpä miehillä vuonna 2015 (Suomen Syöpärekisteri 2015). Suomessa ja Ruotsissa suun ja nielun alueen syöpien ilmaantuvuus on hyvin samankaltainen, mikä nähdään liitteen 1 Nordcan-tilastoista, jotka on tiivistetty taulukkoon 1. Nordcan-projekti kokoaa yhteen kaikkien Pohjoismaiden syöpärekisterit. Vuosina 2010 2014 maailman standardiväestön mukaan ikävakioitu ilmaantuvuus oli suun ja nielun syöville Suomessa 7,7 miehille ja 4,0 naisille, ja Ruotsissa vastaavasti 7,5 ja 4,5. Näihin syöpiin kuuluvat ICD-10 koodit C00 14. Koodien syöpäalueet ovat huuli, suuontelo, suunielu, sylkirauhaset, nenänielu, alanielu ja määrittelemätön nielu. Näistä alueista otettiin lähempään tarkasteluun suunielu ja suuontelo. Suunielun syöville ilmaantuvuus oli Suomessa 2,3 miehille ja 0,8 naisille, kun taas Ruotsissa vastaava ilmaantuvuus oli 3,1 ja 1,1. Suuontelon syöpien ilmaantuvuus

9 oli Suomessa 3,1 miehille ja 2,0 naisille, ja Ruotsissa vastaavasti 2,3 ja 1,8 (Engholm ym. 2016). Taulukko 1. Maailman standardiväestön mukaan ikävakioitu suun alueen syöpien ilmaantuvuus ja kuolleisuus 1:100 000. Suu ja nielu: ilmaantuvuus Suu ja nielu: kuolleisuus Suunielu: ilmaantuvuus Suunielu: kuolleisuus Suuontelo: ilmaantuvuus Suuontelo: kuolleisuus Suomi Miehet: 7,7 Naiset: 4,0 Miehet: 2,5 Naiset: 1,0 Miehet: 2,3 Naiset: 0,8 Miehet:0,8 Naiset: 0,1 Miehet: 3,1 Naiset: 2,0 Miehet: 1,0 Naiset: 0,6 Ruotsi Miehet: 7,5 Naiset: 4,5 Miehet: 1,9 Naiset: 0,9 Miehet: 3,1 Naiset: 1,1 Miehet:0,7 Naiset: 0,3 Miehet: 2,3 Naiset: 1,8 Miehet: 0,6 Naiset: 0,4 Lähde: Engholm ym. 2016 Liitteen 1 kuvista nähdään, että ilmaantuvuus on suunielun syöpiä lukuun ottamatta pysytellyt samoissa lukemissa 1980-luvulta lähtien. Suunielun syöpien standardiväestön mukaan ikävakioitu ilmaantuvuus oli Suomessa 1980-luvulla 0,6 miehille ja 0,1 naisille, Ruotsissa 0,8 miehille ja 0,3 naisille. 2.1.1 Riskitekijät Suusyövän tärkeimpiin riskitekijöihin kuuluvat alkoholinkäyttö, tupakointi ja ihmisen papilloomavirusinfektio (Suusyöpä: Käypä hoito -suositus, 2012). Kaksikymmentä askivuotta nostaa suuontelon ja kurkunpään syövän riskin 6 8-kertaiseksi ja runsas alkoholinkäyttö n. 9-kertaiseksi. (Grénman 2011). Suusyövän riski tasaantuu tupakoinnin lopettamisen jälkeen ei-tupakoivien tasolle hitaasti: yhden tutkimuksen mukaan noin kymmenen vuotta (De Stefani ym. 1998) ja toisen mukaan 20 vuotta lopettamisen jälkeen (Marron ym. 2010). Tupakoinnin, runsaan alkoholinkäytön ja huonon suuhygienian yhdistelmä lisää suun mikrobien tuottamaa asetaldehydia, joka on alkoholin ensimmäinen hajoamistuote ja karsinogeeni (Suusyöpä: Käypä hoito -suositus, 2012). Lisäksi riskitekijöiksi luokitellaan huono sosioekonominen asema ja etnisyys (Newell 2001, Petersen 2008). Suomen syöpäyhdistysten Hyvä elämä ilman syöpää (Nuuska on syöpä 2017) ja Hengitysliitto ry:n Stumppi-verkkosivusto (Nuuska n.d) kertovat nuuskan aiheuttavan suusyöpää.

10 Myös suusyövän Käypä Hoito -suosituksessa mainitaan nuuska suusyövän vaaratekijänä. Näytön aste on luokkaa B, ja näyttö nojaa kahteen artikkeliin (Roosaar ym. 2006 ja Roosaar ym. 2008). Yli 25 % alkoholia sisältävän suuveden vuosia kestävä käyttö lisää suusyövän vaaraa (Suusyöpä: Käypä hoito -suositus 2012, Newell 2001). Suusyövän riskiä eivät nosta hammaspaikat, proteesit tai hyvin istuvat tekohampaat (Velly ym. 1998, Lockhart ym. 1998). Myös ruokavalio saattaa vaikuttaa suusyövän puhkeamiseen. Suusyövän kehittymistä ehkäisee runsaasti hedelmiä, vihanneksia ja erityisesti A-vitamiinia sisältävä ruokavalio (Franco ym. 1989, Scully ym. 2000). Yhden arvion mukaan n. 15 % Euroopan suun ja nielun alueen syövistä johtuu ainakin osittain puutostiloista ja ruokavalioiden epätasapainosta (La Vecchia ym. 1997). Suusyövän periytyvyydestä ei olla yksimielisiä. Laajassa katsausartikkelissa suusyövän periytyvyydelle ei löytynyt näyttöä (Pavia ym. 2001), mutta toisaalta Hollannissa tehdyssä kohorttitutkimuksessa löydettiin suusyövän periytyvyydelle RR 3,5 ensimmäisen polven sukulaisille ja RR 14,6 sisaruksille. Tutkittavilla ei ollut samanlaisia tupakan ja alkoholin käyttötottumuksia (Copper ym. 1995). 2.2 Nuuska Nuuska on savuton tupakkatuote, jonka nikotiini imeytyy verenkiertoon suun limakalvojen kautta. Pohjoismaissa käytetään valtaosin Ruotsissa valmistettua kosteaa nuuskaa, johon viitataan kansainvälisissä artikkeleissa usein termillä snus (Terveyden ja hyvinvoinnin laitos 2017). Aina 1970-luvulle asti nuuskaa käytettiin Ruotsissa nykypäivään verrattuna vähän: 393 g/v asukasta kohden. Tuolloin nuuskan valmistajat aloittivat intensiivisen markkinoinnin, ja vuonna 2002 vuosikäyttö oli noussut 921 g:an (Boffetta ym. 2008).

11 Ruotsin suurin tupakkayritys Swedish Match hallitsee lähes 70 %:a Ruotsin nuuskamarkkinoista (Our business 2016). Yrityksellä oli vielä vuonna 2002 monopoliasema nuuskamarkkinoilla (Foulds 2007). Swedish Matchilla on myös vientiä USA:han, mutta ruotsalaisen nuuskan osuus USA:ssa käytetystä nuuskasta on n. 15 %. (Our business 2016). Euroopassa nuuskan myynti on kielletty EU-direktiivillä vuodesta 1992 lähtien kaikissa muissa EUmaissa paitsi Ruotsissa (Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi 2014/40). 2.2.1 Nuuskan aineosat ja valmistus Kirjallisuudessa on tutkittu kolmenlaista nuuskaa: amerikkalaista kuivaa nuuskaa (dry snuff), aasialaista nuuskaa ja ruotsalaista kosteaa nuuskaa (moist snuff, snus). Kostealla nuuskalla on todettu olevan edellä mainituista alhaisin riski suusyövän kehittymiselle (Janbaz ym. 2014). Ruotsalainen kostea nuuska sisältää jauhettua tupakkaa, makuaineita ja vettä, ja sitä myydään 25 50 g:n rasioissa (Wickholm ym. 2012). Tämän nuuskan vesipitoisuus on n. 50 % (IARC 2007). Veden lisäksi kostea nuuska sisältää lähes 30 karsinogeeniä, esimerkiksi N-nitrosamiineja, polysyklisiä hiilivetyjä, aldehydejä ja raskasmetalleja (IARC 2007, Wickholm ym. 2012). Tutkimuksia, jotka todistaisivat lasinsirut tai lasikuidut nuuskassa, ei löytynyt. Käsitys lasinsiruista saattaa olla lähtöisin siitä, että ennen vanhaan nuuskan sisältämä suola kuivui ja kristalloitui nuuskan pintaan ja muistutti lasia (Djavidi 2008). Toinen vaihtoehto lasia muistuttaville partikkeleille nuuskassa voi olla kaikessa raakatupakassa mukana oleva hiekka, jota on mahdotonta täysin poistaa (Fråga Gösta: Finns det glas i snus? 2005). Ruotsalaista kosteaa nuuskaa laitetaan useimmiten ylähuulen alle (Digard ym. 2009) irtonuuskana tai annospusseissa (Wickholm ym. 2012), ja kerta-annos on 0,3 2 g nuuskaa riippuen tuotteesta (Digard ym. 2009). 60 % nuuskaajista pitää nuuskaa limakalvokontaktissa 1 6 tuntia, 26 % 7 15 tuntia ja 3 % 16 24 tuntia vuorokaudessa (Roosaar ym. 2006). Nuuskaajien päivittäinen altistuminen nikotiinille on verrattavissa tupakoitsijoihin (Foulds ym. 2003) tai jopa hiukan suurempi (Lee 2011). Tähän syynä voi olla, että nuuskaamisen aikana ja jälkeen nikotiinipitoisuus veressä pysyy korkeana paljon kauemmin kuin savukkeen jälkeen (Foulds ym. 2003).

12 Nuuskan karsinogeeneistä N-nitrosamiineja pidetään kaikista väkevimpinä (Stanfill ym. 2011). Eläinkokeissa niiden on todettu olevan karsinogeenisiä ja genotoksisia (Norwegian Institute of Public Health 2014). N-nitrosamiinipitoisuudet vaihtelevat hyvin paljon eri maiden nuuskavalmisteiden välillä, joten nuuskia ei voi niputtaa yhdeksi homogeeniseksi ryhmäksi. (Stanfill ym. 2011, Rodu ja Jansson 2004, Britton ym. 2008). Ruotsalaisen kostean nuuskan N-nitrosamiinipitoisuudet ovat vähentyneet tuntuvasti verrattuna muutaman kymmenen vuoden takaiseen nuuskaan. 1980-luvun lopulla ruotsalaisessa kosteassa nuuskassa oli N-nitrosamiineja 9,3 11,2 ug/g, kun taas 2001 2002 niitä löydettiin 41 eri nuuskamerkistä 1,0 1,1 ug/g (Österdahl ym. 2004). Ruotsalaisen kostean nuuskan N-nitrosamiinipitoisuudet ovat hyvin alhaiset verrattuna moniin muihin nuuskatyyppeihin. Suurimmat N-nitrosamiinipitoisuudet löytyy sudanin toombakista, jossa niitä on keskimäärin 295 993 ug/g (Stanfill ym. 2011). Ruotsalainen kostea nuuska eroaa muista nuuskista myös valmistusmenetelmältään. Ennen se fermentoitiin (Rosenquist ym. 2005), mutta vuodesta 1983 lähtien nuuskaa on kuumennettu 100 C:lla höyryllä 24 36 tunnin ajan (Foulds ym. 2003). Tätä kuumentamismetodia voidaan verrata pastörointiin (Rodu ja Jansson 2004). Kuumentaminen mahdollisesti tappaa bakteereja, ja lopputuote on lähes steriili. (Foulds ym. 2003). Vuodesta 2002 lähtien ruotsalaisessa kosteassa nuuskassa käytetty tupakka on ollut ilmakuivattua, kun taas edelleen USA:ssa ja Aasiassa tupakka on savustettua (Rodu ja Jansson 2004). Ruotsalainen kostea nuuska on ainoa nuuska, jota säilytetään 4 C:ssa, kunnes se myydään kuluttajalle. Kylmän säilytyslämpötilan on todettu hidastavan N-nitrosamiinien muodostumista (Lee 2011). Nuuska sisältää lisäksi suojaavia aineita, esim. antioksidantteja, jotka mahdollisesti jarruttavat karsinogeenisiä muutoksia (Rodu ja Jansson 2004). Prosessoimattoman tupakan ph on n. 5 6,5. Nuuskaan lisätään ympäri maailmaa ph:ta nostavia aineita, esim. kalkkia tai tuhkaa, jolloin ionisoitua nikotiinia nopeammin imeytyvän ionisoimattoman nikotiinin osuus tupakassa kasvaa. (Stanfill ym. 2011). Ruotsalaisen kostean nuuskan keskimääräinen ionisoimattoman nikotiinin määrä on 0,87 mg/g (0,29 2,03), kun taas esimerkiksi Sudanin toombakin vastaava luku on 8,86 mg/g (5,16 10,6). Korkein nuuskan ph on Intian khainilla, Sudanin toombakilla ja Etelä-Afrikan nuuskalla, joiden ph on 9,15 10,1. Ruotsalaisen kostean nuuskan ph on 6,61 7,21. (Stanfill ym. 2011) ja ph:ta nostavana aineena käytetään natriumkarbonaattia eli soodaa (Ingredients in snus 2017).

13 Nuuskan ph:n vaikutuksia nikotiinin imeytymiseen on vertailtu ruotsalaisessa tutkimuksessa: Tutkittavat käyttivät ensin omaa nuuskamerkkiään, sitten 12 viikon ajan alemman ph:n nuuskaa ja lopuksi toiset 12 viikkoa nuuskaa, jolla oli sekä alempi ph että alempi nikotiinipitoisuus. Viimeisillä 12 viikolla tutkittavilla oli huomattavasti alempi veren nikotiinipitoisuus, ja heille kehittyi vähemmän limakalvomuutoksia (Andersson ja Warfvinge 2003). 2.2.2 Muut nuuskat: Kuiva nuuska, betel, gutka, paan, toombak Muita nuuskia on kymmeniä (IARC 2007), ja niiden valmistusmenetelmät vaihtelevat paljon. Taulukossa 2 nähdään muutamien eri nuuskatyyppien jakautuminen WHO-alueittain. Taulukko 2. Tupakkatuotteiden käyttö WHO-alueittain WHO-alue Nuuska Afrikka USA Lähi-Itä Eurooppa Kaakkois-Aasia Betel quid X X Chimó X X Gudhaku Gutka Kostea nuuska X X Kuiva nuuska X X X Mishri Naswar X X X Nenänuuska X X X X Shammah X X Zarda X X Lähde: IARC 2007, mukailtu X X X Seuraavaksi kerrotaan kolmesta tutkituimmasta ja yleisimmästä nuuskatyypistä ruotsalaisen kostean nuuskan lisäksi.

14 Kuiva nuuska Kuivaa nuuskaa käytetään enimmäkseen USA:ssa ja Intiassa. Kuivassa nuuskassa käytettävä tupakka on ensin kuivattu savulla, sen jälkeen fermentoitu ja jalostettu jauheeksi. Lopullisen nuuskan vesipitoisuus on alle 10 %. USA:ssa nuuska asetellaan useimmiten posken limakalvon ja ikenen väliin. (IARC 2007). Intiassa kuivaa nuuskaa valmistetaan kotona paistamalla tupakkaa liedellä, jolloin sen nimi on asbajjar tai tapkir (IARC 2007). Betel quid, gutka ja paan Erityisesti Keski-, Itä- ja Kaakkois-Aasian ja Intian niemimaan alueella käytetään paljon betel quidia (suora suomennos: betel-mälli), joka on Areca catechun eli betelpalmun pähkinöistä jauhettu nuuskamälli, jonka ympärille kääritään palmunlehti (Newell 2001). Pähkinäjauheen sekaan sekoitetaan mausteita ja kalsiumhydroksidia eli kalkkia, joka alentaa ph:ta ja lisää nuuskan alkaloidien vaikutusta ja imeytymistä (IARC 2004). Pähkinöissä oleva arekoliini stimuloi keskushermoston muskariini- ja nikotiinireseptoreita ja betelpähkinä onkin maailman neljänneksi käytetyin stimulantti alkoholin, tupakan ja kahvin jälkeen (Roger ym. 2015). Betel-nuuskan on todettu olevan karsinogeenista (Newell 2001, Van Wyk ym. 1993). Jos pähkinäjauheen, kalkin ja mausteiden sekaan sekoitetaan vielä tupakkaa, kutsutaan tätä tuotetta paaniksi (Changrani ym. 2006). Massatuotettu ja kaupallisesti pakattu paan tunnetaan nimellä gutka (Changrani ym. 2006, IARC 2004). Toombak Toombak on kostea nuuska, jota käytetään enimmäkseen Sudanissa. Toombak sisältää N. rustica -tupakkaa ja soodaa. (IARC 2007). Nuuskalajikkeista suurin nikotiini- ja nitrosamiinipitoisuus on juuri N. rusticalla, jota käytetään enimmäkseen intialaisissa ja sudanilaisissa nuuskissa (Sinha 2004). Ensin tupakan lehdet ilmakuivataan, minkä jälkeen niitä fermentoidaan 30 40 C:ssa muutaman viikon ajan. Sitten lehdet hienonnetaan, ja jauheen annetaan kypsyä vuoden ajan. Ennen myyntiä toombakkiin lisätään soodaa. Toombak asetetaan joko posken limakalvon ja ikenen väliin tai kielen alle, ja sitä imetään hitaasti 10 15 minuutin ajan. Erittyvä sylki joko syljetään pois tai niellään (IARC 2007).

15 2.2.3 Nuuskan vaikutukset kehoon Kardiovaskulaarivaikutukset Benowitzin (1988) mukaan nuuska nostaa systolista verenpainetta 5 10 mmhg ja kiihdyttää sykettä 10 20 lyönnillä minuutissa. Tämä ei johdu vain nuuskan sisältämästä nikotiinista, koska nikotiinipurukumi aiheuttaa huomattavasti lievemmän kardiovaskulaarisen reaktion (Benowitz 1988). Nuuskankäytön ja sydäninfarktiriskin välistä suhdetta on tutkittu, mutta tutkijat eivät ole yhtä mieltä tuloksista: Tutkittaessa 135 036 ruotsalaista rakennusmiestä todettiin, että nuuskankäyttäjillä on suurentunut riski kuolla kardiovaskulaariseen tapahtumaan verrattuna tupakoimattomiin (RR 1,4; 95 % CI 1,2 1,6). Riski oli verrannollinen entisiin tupakoijiin, jotka olivat olleet tupakoimatta viisi vuotta. Tupakoivien riski oli RR 1,9. Analyysissä otettiin huomioon tutkittavien ikä, synnyinpaikka, BMI, verenpaine, diabetes ja aiempi sydäntautihistoria (Bolinder ym. 1994). Toisaalta Huhtasaaren kahdessa ruotsalaisväestöä käsittelevässä tutkimuksessa nuuskan ei todettu vaikuttavan sydäninfarktin riskiin. Ensimmäisessä tutkimuksessa nuuskaajien sydäninfarktiriski todettiin pienemmäksi (OR 0,89; 95 % CI 0,62 1,29) kuin tupakoimattomilla. Tupakoivien sydäninfarktiriski sitä vastoin suureni (OR 1,87; 95 % CI 1,40 2,48) (Huhtasaari ym. 1992). Toisessa, laajemmassa tutkimuksessa tupakointi nosti sydäninfarktin riskiä merkittävästi (OR 3,35; 95 % CI 2,48 5,03), kun taas nuuska vähensi riskiä entistä enemmän (OR 0,58; 95 % CI 0,35 0,94). Kun tutkimuksessa keskityttiin vain fataaleihin sydäninfarkteihin, nuuskaaminen nosti hiukan sydäninfarktin riskiä (OR 1,5; 95 % CI 0,45 5,03) (Huhtasaari ym. 1999). Myöskään Asplund ym. (2003) eivät tutkimuksessaan löytäneet yhteyttä nuuskaamisen ja sydäninfarktin välillä (OR 0,87; 95 % CI 0,4 1,83), kun taas tupakointi nosti riskiä (OR 1,74). Arefalkin ym. (2014) mukaan nuuskaamisen lopettaminen sydäninfarktin jälkeen pudottaa kuolleisuusriskin puoleen verrattuna säännöllisen nuuskaamisen jatkamiseen. Suun terveys Nuuska aiheuttaa suussa paikallisen limakalvovaurion eli nuuskaleesion, joka ilmenee huulen alla siinä paikassa, jossa nuuskaa pidetään. Käytännössä se tarkoittaa paksuuntunutta,

16 harmahtavaa limakalvomuutosta (Wickholm ym. 2004). Suurin osa leesioista paranee aikanaan, jos nuuskan käytön lopettaa (Andersson ja Warfvinge 2003, Roosaar ym. 2006). Nuuska myös luultavasti aiheuttaa parodontaalisairauksia (Wickholm ym. 2004). Ruotsalaisessa tutkimuksessa todettiin ienvetäymää 42 %:lla nuuskankäyttäjistä ja 17 %:lla ei-nuuskaajista, mutta plakin tai ientulehduksen määrässä ei ollut eroa ryhmien välillä (Monten ym. 2006). Nuuskaajat sairastuvat parodontaalisairauteen kaksi kertaa todennäköisemmin kuin ei-nuuskaajat (OR 2,1; 95 % CI 1,2 3,7) (Fisher ym. 2005). Muut elimet Nuuska on liitetty ruokatorven ja mahan alueen basaalisolujen hyperplasiaan ja levyepiteelin papillojen elongaatioon. Toisin kuin tupakoinnin, nuuskaamisen ei todettu liittyvän mahahaavojen kehittymiseen (Aro ym. 2010). Aikuisiän diabeteksen kehittymisen riski kohoaa, jos kuluttaa yli viisi rasiaa nuuskaa viikossa (Norwegian Institute of Public Health 2014). Raskaus ja nuuska Nuuskan käyttö raskauden aikana nostaa ennenaikaisen synnytyksen ja kohdunsisäisen sikiön kuoleman riskiä (Norwegian Institute of Public Health 2014) ja pienentää syntymäpainoa (England ym. 2003). Vuonna 2014 raskaana olevista naisista Ruotsissa nuuskasi raskauden alkuvaiheessa 1,3 % ja raskauden loppuvaiheessa 0,7 % (Folkhälsamyndigheten 2016). 2.2.3 Nuuskaaminen ja tupakointi Suomessa ja Ruotsissa Nuuskan käyttö Suomalaisten nuuskankäyttö on jatkuvassa kasvussa. Vuonna 2002 1,2 % suomalaisista miehistä nuuskasi päivittäin (Patja ym. 2003), kun taas vuonna 2010 2,0 % kertoi nuuskaavansa säännöllisesti (2,7 % miehistä ja 1,4 % naisista) (Leon ym. 2016). Erityisen suosittua nuuskaaminen on suomalaisten urheilijoiden keskuudessa. Tutkimukseen vastanneista suomalaisista olympiaurheilijamiehistä 14,9 % nuuskasi päivittäin ja 18,4 % nuuskasi satunnaisesti. Kontrolliryhmässä päivittäin ja satunnaisesti nuuskaavia oli molempia 3,5 %: ia (Alaranta ym. 2006). Vuonna 2014 päivittäin nuuskasi 2,4 % miehistä ja 1,1 % naisista, satunnaisesti 3,2 % miehistä ja 1,5 % naisista, 10,1 % miehistä ja 5,4 % naisista oli joskus nuuskannut ja

17 loput eivät olleet koskaan nuuskanneet (Helldan ja Helakorpi 2015). Tuorein tieto koko Suomen nuuskaamisesta on uudesta FinSote-tutkimuksesta vuosilta 2017 2018. Tuolloin 4,1 % miehistä ja 0,1 % naisista nuuskasi päivittäin. Satunnaista nuuskaamista ei oltu tutkittu (Pentala-Nikulainen ym. 2017 2018). Näin suurten nuuskaamisprosenttien luulisi olevan mahdottomia, koska nuuskan myynti on Suomessa laitonta. Nuuskaa kuitenkin tuodaan rajan yli Pohjois-Ruotsista, ruotsinlaivoilta ja vähäisemmissä määrin Venäjältä rajanylityspaikoilta. Vilkkain rajanylityspaikka on Haaparanta, missä myytiin vuonna 2014 arviolta yhdeksän miljoonaa rasiaa nuuskaa, joista noin 80 % päätyi Suomeen (Salminen ym. 2017). Ruotsinlaivoilta tuodun nuuskan määrää on vaikeampi määrittää, koska laivayhtiöt eivät enää julkaise nuuskan myyntilukujaan. Viimeisin tieto on vuodelta 2011 ja tuolloin myytiin yli 15 miljoonaa rasiaa nuuskaa, joiden ostajista suomalaiset muodostavat selkeän enemmistön (Salminen ym. 2017). Ruotsi on ainoa EU-maa, missä nuuskan myynti on sallittua, ja Ruotsi johtaakin Euroopan nuuskan käytön tilastoja suurella marginaalilla: vuonna 2015 Ruotsissa 16 84-vuotiaista miehistä nuuskasi säännöllisesti 19 % ja naisista 4 % (Gripe 2015). 17 Euroopan maan nuuskaamisen keskiarvo oli vuonna 2010 2,3 % miehille ja 1,2 % naisille (Leon ym. 2016). Tupakointi Suomessa miehistä 13,6 % ja naisista 10,5 % kertoi tupakoivansa päivittäin vuosina 2017 2018 (Pentala-Nikulainen ym. 2017 2018). Ruotsissa 16 84-vuotiaista miehistä 9 % ja naisista 11 % tupakoi päivittäin vuonna 2015 (Gripe 2015), Nämä luvut ovat huomattavasti pienempiä verrattuna vuoteen 1978, jolloin noin 35 % suomalaisista miehistä ja noin 18 % naisista tupakoi (Helakorpi ym. 1999) ja vuoteen 1976, jolloin 40 % ruotsalaisista tupakoi (Foulds ym. 2003). Tupakka ja nuuska Suomessa nuuskaaminen on nuorten keskuudessa kasvava trendi samaan aikaan kun tupakointi vähenee. Kuvissa 1 3 vertaillaan peruskoululaisten ja lukiolaisten nuuskan ja tupakan päivittäistä käyttöä Suomessa ja Ruotsissa. Ammatillisissa oppilaitoksissa nuuskaaminen kasvattaa suosiotaan sekä tyttöjen että poikien keskuudessa, mutta lukiossa nuuskaavien poikien määrä vähenee hieman. Tyttöjen keskuudessa päivittäinen nuuskankäyttö oli vuosia lä-

18 hes olematonta, mutta nyt heidänkin keskuudessa käyttö on nousussa. Tämän vuoksi on tärkeä selvittää, nostaako nuuska suusyövän riskiä. Tiedot on kerätty terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen kouluterveyskyselystä ja Ruotsin vastaavanlaisesta kyselystä. Kyselyt eivät erotelleet koululaisia, jotka sekä nuuskaavat että tupakoivat päivittäin. Kuvat 1 2. Nuuskan päivittäinen käyttö ja tupakointi Suomessa 2006 2017 Nuuskaa päivittäin - Suomi 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 2006-2007 2008-2009 2010-2011 2013 2015 2017 Perusopetus 8. ja 9. lk Pojat Ammatillinen oppilaitos Pojat Lukio 1. ja 2. vuosi Tytöt Lukio 1. ja 2. vuosi Pojat Perusopetus 8. ja 9. lk Tytöt Ammatillinen oppilaitos Tytöt 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 Tupakoi päivittäin - Suomi 2006-2007 2008-2009 2010-2011 2013 2015 2017 Perusopetus 8. ja 9. lk Pojat Ammatillinen oppilaitos Pojat Lukio 1. ja 2. vuosi Tytöt Lukio 1. ja 2. vuosi Pojat Perusopetus 8. ja 9. lk Tytöt Ammatillinen oppilaitos Tytöt Lähde: Kouluterveyskysely 2017

19 Kuva 3. Päivittäinen nuuskaaminen ja tupakointi Suomen ja Ruotsin nuorten keskuudessa vuonna 2015. Nuuskasi päivittäin 2015 Tupakoi päivittäin 2015 20% 20% 15% 15% 10% 10% 5% 5% 0% Peruskoulu - Suomi Lukio - Suomi Peruskoulu - Ruotsi Lukio - Ruotsi 0% Peruskoulu - Suomi Lukio - Suomi Peruskoulu - Ruotsi Lukio - Ruotsi Pojat Tytöt Pojat Tytöt Lähde: Kouluterveyskysely 2017 ja Gripe 2015 Ruotsista ei ollut saatavilla tietoja ammattikoulusta, joten ammattikoulujen välillä vertailua ei voitu tehdä. Nuuskan kokeilu on myös kasvava trendi erityisesti eri-ikäisten tyttöjen ja 18-vuotiaiden poikien keskuudessa. Kuvassa 4 on kaavio nuuskan kokeilemisen yleisyydestä ja sen kehityksestä nuorten terveystapatutkimuksen tuloksien pohjalta. Kuva 4. Nuuskaa kokeilleet pojat ja tytöt ikäryhmittäin Suomessa vuosina 1981-2015. Lähde: Kinnunen ym. 2015

20 Ruotsissa pelkästään tupakkaa käyttävät henkilöt polttavat keskimäärin 12,9 tupakkaa päivässä, kun taas tupakoivilla nuuskaajilla vastaava luku on 13,3. (Leon ym. 2016). 42 % nuuskaajista ei ollut koskaan polttanut tupakkaa, ja 36 % oli lopettanut tupakoinnin (Leon ym. 2016). Suomessa ei ole tehty tutkimusta, missä olisi kartoitettu sitä, kuinka moni suomalaisista tupakoi ja nuuskaa samanaikaisesti. 3. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää millaista tutkimusta ruotsalaisen kostean nuuskan ja suusyövän yhteydestä on tehty vuosina 2000 2016 välisenä aikana. Kirjallisuuskatsauksen avulla pyrittiin vastaamaan seuraaviin tutkimuskysymyksiin: 1. Onko nuuskan käytöllä ja suusyövän esiintymisellä yhteyttä? 2. Missä suhteessa nuuska on karsinogeeninen verrattuna tupakkaan? 3. Tutustua systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen tutkimusmenetelmänä. 4. TUTKIMUSAINEISTO- JA MENETELMÄ 4.1 Systemaattinen kirjallisuuskatsaus menetelmänä Systemaattinen kirjallisuuskatsaus on sekundaaritutkimus (Egger ym. 2001) ja sen avulla voidaan koota yhteen tutkimustietoa rajatusta aiheesta ja samalla saada käsitys olemassa olevan tutkimustiedon määrästä, sen sisällöstä ja käytetyistä menetelmistä (Johansson 2007). Pääasiassa systemaattiseen kirjallisuuskatsaukseen sisällytetään satunnaistettuja, kontrolloituja vaikuttavuustutkimuksia (randomized controlled trial), mutta myös kvalitatiivisia tutkimuksia voidaan tarkastella ja arvioida (Murphy ym. 1998). Systemaattisilla kirjallisuuskatsauksilla voidaan osoittaa puutteellinen tutkimusnäyttö ja tunnistaa alueet, joilla lisätutkimus on tarpeen (Egger ym. 2001).

21 Systemaattinen kirjallisuuskatsaus voidaan jakaa karkeasti kolmeen vaiheeseen: Ensin katsaus suunnitellaan (Johansson 2007). Katsauksen luotettavuuden parantamiseksi tehdään tiedonhaun suunnittelu ja toteutus yhteistyössä tiedonhaun asiantuntijan kanssa (Tähtinen 2007). Seuraavassa vaiheessa suunnitellaan hakutermit ja tehdään haut valituista tietolähteistä (Johansson 2007). Katsaukseen sisällytetään manuaalinen tiedonhaku, jotta varmistutaan mahdollisimman kattavista hakutuloksista. Haun tulee olla järjestelmällinen, tarkasti määritelty ja toistettavissa (Tähtinen 2007). Hakutulokset karsitaan tarkkojen sisäänotto- ja poissulkukriteerien avulla; otsikon, tiivistelmän ja lopuksi kokotekstin perusteella (Johansson 2007, Tähtinen 2007). Koko tiedonhakuprosessi dokumentoidaan tarkasti. Viimeisessä vaiheessa tehdään johtopäätökset, kirjoitetaan mahdolliset suositukset jatkotutkimusaiheista ja arvioidaan samalla oman katsauksen luotettavuutta (Johansson 2007, Tähtinen 2007). 4.2 Tutkimuksen kulku ja aineisto Aineisto kerättiin vuosilta 2000 2016, ja se käsittelee vain ruotsalaista nuuskaa. Kerättävässä aineistossa otettiin huomioon tutkimukset, jotka käsittelevät suuontelon, kielen, huulten ja nielun levyepiteelisyöpää. Analyysissä huomioitiin eri syövät. Aineiston keruussa otettiin huomioon sekä pelkkää nuuskaa käsittelevät että nuuskaa ja tupakkaa vertailevat tutkimukset. Kirjallisuuskatsauksen tiedonhaussa käytetään kansainvälisesti käytettävissä olevia sähköisiä PubMed-, Scopus- ja EBSCO Dentistry and Oral Sciences Source -tietokantoja, joissa aineisto saadaan usein esille kokotekstinä. PubMed on laaja viitetietokanta, joka sisältää lääketieteen, terveystieteiden ja lähialojen tärkeimmän kansainvälisen kirjallisuusviitekannan MEDLINEn sekä viitteitä muihin biolääketieteellisiin julkaisuihin. PubMedin tuottaja on United States National Library of Medicine eli NML. Scopus on monialainen viittaus- ja tiivistelmätietokanta, jonka aihealueita ovat muun muassa bio-, lääke-, terveys- ja käyttäytymistieteet. Scopuksen kustantaja on Elsevier B.V. EBSCO Dentistry and Oral Sciences Source on hammas- ja suulääketieteen viite- ja verkkolehtitietokanta.

22 Tiedonhaku suoritettiin yhteistyössä Itä-Suomen yliopiston tietokanta-asiantuntijan kanssa. Ensin hakusanoilla etsittiin tutkimusaiheeseen sopivalta vaikuttavat artikkelit. Niiden joukkoa karsittiin vielä otsikoiden ja tiivistelmien avulla muun muassa poistettiin manuaalisesti kaikki artikkelit, jotka käsittelevät muunlaista nuuskaa kuin ruotsalaista kosteaa nuuskaa. 4.3 Tiedonhakuprosessi Systemaattinen kirjallisuushaku toteutettiin vuoden 2016 lokakuussa PubMed-, Scopus- ja EBSCO-tietokannoista. Käytetty hakustrategia on esitetty liitteessä 2 ja hakuprosessia kuvaava vuokaavio kuvassa 5. Haussa käytettiin niin MeSH-asiasanoja kuin vapaita hakusanoja, jotka päätettiin yhdessä UEF:n tiedonhaun asiantuntijan kanssa. MeSH-termien käyttö lisää haun luotettavuutta, mutta käyttämällä niiden ohella vapaita hakusanoja saadaan mukaan myös uusimmat tutkimusjulkaisut. PubMed-tietokannasta hakulauseilla löydettiin 312 tutkimusjulkaisua, Scopus-tietokannasta 295 tutkimusjulkaisua ja EBSCO-tietokannasta 77 tutkimusjulkaisua. Yhteensä tutkimusjulkaisuja kaikista kolmesta tietokannasta löytyi siis 684. Viitteiden hallinnointiin käytettiin RefWorks-viitteidenhallintaohjelmaa. Tutkimusten kaksoiskappaleet poistettiin RefWorks-viitteidenhallintaohjelman avulla ennen tutkimusjulkaisujen karsimista sisäänotto- ja poissulkukriteerien perusteella. Kaksoiskappaleella tarkoitetaan tutkimusjulkaisua, joka esiintyy tuloksissa kahteen tai useampaan kertaan. PubMed-haun, Scopus-haun ja EBSCO-haun tuloksissa tarkkoja kaksoiskappaleita oli yhteensä 222, ja niistä poistettiin 111 tutkimusjulkaisua. Jäljelle jäi 312 PubMed-, 189 Scopusja 72 EBSCO-tietokannan tutkimusjulkaisua. Tulokseksi saadut 573 tutkimusjulkaisua karsittiin sisäänotto- ja poissulkukriteerien perusteella, jotka on esitetty taulukossa 3. Osa voitiin karsia jo otsikon perusteella, mikäli otsikko oli tarpeeksi informatiivinen. Pääasiassa karsinta tapahtui abstraktin eli tiivistelmän perusteella. Mikäli abstrakti ei antanut tarpeeksi selvää kuvaa tutkimuksen sisällöstä, tutustuttiin myös kokotekstiin. PubMed-tietokannan tutkimuksista valittiin lopulta 51 tutkimusjulkaisua, Scopus-tietokannan tutkimuksista valittiin 13 tutkimusjulkaisua ja EBSCO-tietokannasta 11 tutkimusjulkaisua samojen kriteerien perusteella.

23 Jäljelle jääneistä 75 tutkimusjulkaisuista poistettiin vielä kaksoiskappaleet, joiden viitteiden kirjoitusasut saattoivat hieman poiketa toisistaan, mutta jotka olivat samoja tutkimusjulkaisuja. Tällaisia kaksoiskappaleita oli 23, joista poistettiin 12. Poistojen jälkeen jäljelle jäi 50 PubMed-, kuusi Scopus- ja seitsemän EBSCO-tietokannan tutkimusjulkaisua eli yhteensä 63 tutkimusjulkaisua. Nämä tutkimukset luettiin kokonaan, minkä tuloksena tutkimukseen valittiin EBSCO- tietokannasta nolla, Scopus-tietokannasta yksi ja PubMed-tietokannasta kuusi tutkimusjulkaisua. Manuaalisesti löydettyjä, kriteerit täyttäviä tutkimusjulkaisuja otettiin mukaan yksi: Zatterström ym. (2004). Hashemipour ym. (2013) hylättiin, vaikka artikkelin otsikossa mainittiin ruotsalainen kostea nuuska. Kyseessä on intialainen tapausselostussarja, jonka otsikossa ja johdantokappaleessa mainitaan erityisesti ruotsalainen kostea nuuska, vaikka viitataan artikkeliin betel-nuuskasta. Voidaan olettaa, että kirjoittaja ei ole tuntenut nuuskien eroja ja että tapausselostuksien potilaat eivät ole käyttäneet ruotsalaista nuuskaa vaan jotain intialaista nuuskatyyppiä. Taulukko 3. Sisäänotto- ja poissulkukriteerit. Sisäänottokriteerit Poissulkukriteerit Julkaistu vuosina 2000 2016 Julkaistu ennen vuotta 2000 Ruotsalainen kostea nuuska Muunlainen nuuska (esim. aasialainen) Suusyöpä Muu syöpä Julkaisukieli englanti Muu julkaisukieli Vertaisarvioiduista lehdistä Ei vertaisarvioitu lehti Ihmistutkimus, kohortti tai case-control Solututkimus, eläintutkimus

24 Kuva 5. Hakuprosessia kuvaava vuokaavio PubMed-, Scopus- ja EBSCOtietokannoista (n= 684) Kaksoiskappaleiden poiston jälkeen (n=573) Tarkempaan tarkasteluun (n=75) Manuaalisen kaksoiskappaleiden poiston jälkeen (n=64) Tutkittavaksi valitut (n=6) Manuaalisesti löydetty (n=1) Analysoitavat (n=7) Muut kuin ruotsalainen kostea nuuska eivät kuuluneet valintakehikkoon, koska yhdysvaltalaiset ja aasialaiset nuuskat eroavat ruotsalaisesta nuuskasta ja koska eri maiden nuuskien terveydellisten vaikutusten vertailu on hankalaa (Colilla 2010). USA:ssa käytetään paljon kuivaa nuuskaa, nenänuuskaa ja purutupakkaa (IARC 2007). USA:n tupakkateollisuus on 2000-luvun lopulta lähtien alkanut tuottaa kosteaa nuuskaa, joka muistuttaa ruotsalaista, mutta sitä on käytetty niin vähän aikaa, etteivät vaikutukset vielä näy (Foulds ym. 2008). Lisäksi suomalaiset nuuskaajat käyttävät oletettavasti yksinomaan ruotsalaista nuuskaa, jota tuodaan laivoilla ja autoilla Suomeen. Aasialainen nuuska ei kuulunut valintakehikkoon,

25 koska aasialaisen nuuskan ainesosiin kuuluvat usein betel-pähkinä ja muut länsimaissa vieraat kasvit (IARC 2004). Tieteellisten artikkeleiden julkaisuajan rajaus vuosiin 2000 2016 perustui siihen, että kirjallisuuskatsaukseen haluttiin tuoretta tietoa historiallinen näkökulma ei ollut tutkimuksen keskiössä. Alkuperäisen aineistorajauksen jälkeen päätettiin ottaa lähempään tarkasteluun myös 2000- luvulta lähtien kirjoitetut katsausartikkelit, jotka käsittelivät edes jossain määrin ruotsalaista nuuskaa. Samat sisäänottokriteerit pätivät, mutta haku rajattiin katsausartikkeleihin. Käytetty hakustrategia on esitetty liitteessä 3. Systemaattisella haulla löydettiin Scopus-tietokannasta 343 artikkelia, Pubmedistä 65 artikkelia ja EBSCO:sta nolla artikkelia. EBSCO-tietokantahaussa katsausartikkelisuodattimen poistaminen antoi hakutuloksia, eli hakusanoissa ei ollut virheitä. Katsausartikkeleita löytyi yhteensä 408. Kaksoiskappaleiden poiston jälkeen artikkeleita oli 385, ja lähempään tarkasteluun otettiin 46 artikkelia. Kriteerit täyttäviä katsausartikkeleita löytyi 10 ja manuaalisesti systemaattisen haun ulkopuolelta kolme. Näistä tutkimuksista ennen vuotta 2007 julkaistut katsaukset käsittelivät ainoastaan alkuperäisartikkeleita, jotka eivät täyttäneet tämän systemaattisen katsauksen sisäänottokriteereitä, koska ne oli julkaistu ennen vuotta 2000. Alun perin löydettyjen seitsemän tutkimusjulkaisun rinnalle hyväksyttiin siis lopulta kahdeksan katsausartikkelia.

26 5 TULOKSET 5.1 Alkuperäisartikkelit Kirjallisuuskatsauksessa mukana olevista seitsemästä tutkimusartikkelista kuusi oli ruotsalaisia ja yksi norjalainen, ja niistä koostettiin taulukot (Taulukko 4 ja 5). Taulukoissa on kuvattu tutkimusartikkelit niiden julkaisuajankohdan mukaisessa järjestyksessä vanhimmasta uusimpaan. Artikkeleista on kirjattu ylös julkaisuvuosi, julkaisukohde eli tieteellisen lehden nimi, kirjoittajat, tutkimuksen nimi ja kohdemaa, tutkimustyyppi, tutkimusasetelma ja -menetelmät ja tämän kirjallisuuskatsauksen valintakehikon mukaiset päätulokset. Yksikään alkuperäisartikkeli ei ilmoittanut olleensa tupakkayhtiön sponsoroima. Kolme artikkelia ei maininnut mitään sidonnaisuuksista (Zatterström ym. 2004, Boffetta ym. 2005 ja Roosaar ym. 2008). Rosenquist ym. 2005 oli saanut rahoitusta Malmön yliopistollisen sairaalan syöpäsäätiöltä ja hammaslääketieteen laitokselta, yksityisiltä säätiöiltä ja Ruotsin hammaslääkäriseuralta. Roosaar ym. 2006 kielsi sidonnaisuudet. Hirsch ym. 2008 sai apurahaa yksityiseltä säätiöltä. Taulukkoon 4 on koottu tapausselostusten ja tapausselostussarjan tulokset. Tapausselostuksia oli kaksi (Zatterström ym. 2004, Hirsch ym. 2012). Tapausselostuksissa yhdellä miespotilaalla kehittyi suusyöpä siihen paikkaan suun limakalvolla, missä hän oli pitänyt nuuskaa 70 vuoden ajan. Potilas oli diagnoosihetkellä 90-vuotias. Hänen alkoholinkäyttönsä oli aina ollut kohtuullista, hän oli n. 20-vuotiaana tupakoinut muutaman vuoden ja hänellä oli ollut suussa kokoproteesit kauan, koska hän oli menettänyt hampaansa nuorena (Zatterström ym. 2004). Tapausselostussarjassa taas oli 16 miespotilasta, jotka olivat saaneet lähetteen korva-, nenä- ja kurkkutautien poliklinikalle suun limakalvon leesion vuoksi. Kaikilla potilailla todettiin suun limakalvon levyepiteelikarsinooma nuuskaleesion kohdalla (13:lla ylähuulen alla, kolmella alahuulen alla). Keski-ikä diagnosointihetkellä oli 72,9 vuotta (vaihteluväli 48 91 vuotta) ja mediaani-ikä 75 vuotta. Ei koskaan tupakoineiden 1 keski-ikä diagnoosihetkellä oli 76,1 vuotta (vaihteluväli 48 89 vuotta). Nuuskan käytön keskiarvo oli 42,9 vuotta (vaihteluväli 8 71 vuotta), ei koskaan tupakoineilla 48,1 vuotta (vaihteluväli 20 71 vuotta). 1 Erotuksena henkilöihin, jotka ovat joskus elämänsä aikana tupakoineet.

27 Nuuskaamisen aloittamisen keski-ikä oli 30,4 vuotta. Kymmenen potilasta oli elämänsä aikana vain nuuskannut. Viisi potilasta oli myös tupakoinut, mutta diagnoosihetkellä he enää vain nuuskasivat. Kolme heistä oli lopettanut tupakoinnin yli 20 vuotta ennen diagnoosia, yksi 18 vuotta ja yksi 4 vuotta ennen diagnoosia. Yksi potilas sekä tupakoi että nuuskasi diagnoosihetkellä. Tapausselostussarjassa ei kerrottu potilaiden diagnoosivuosia eikä otettu huomioon potilaiden alkoholinkäyttöä. Tapausselostussarjassa oli yksi 90-vuotias, joka oli nuuskannut 70 vuoden ajan ja tupakoinut nuoruudessa (Hirsch ym. 2012). On mahdollista, että 90-vuotias tapaus on sama kuin Zatterström ym. 2004 selostuksessa. Taulukkoon 5 on koottu kohorttien ja tapaus-verrokkitutkimuksen tulokset. Tutkimuksista yksi oli retrospektiivinen kohortti (Luo ym. 2007), kolme olivat prospektiivisia kohortteja (Boffetta ym. 2005, Roosaar ym. 2006, Roosaar ym. 2008) ja yksi oli populaatioon nojaava tapaus-verrokkitutkimus (Rosenquist ym. 2005). Tutkimuksiin osallistuneiden määrä vaihteli seuraavasti: yhdessä tutkimuksessa osallistujia oli 132 (Rosenquist ym. 2005) ja neljässä tutkimuksessa osallistujia oli 1115 125 576 (Boffetta ym. 2005, Roosaar ym. 2006 ja 2008, Luo ym. 2007). Kohorteissa tutkimusaika vaihteli kahdeksasta 35 vuoteen. Neljässä tutkimuksessa tutkittiin vain miehiä, koska nuuskaavia naisia oli liian vähän, jotta tulokset olisivat luotettavia ja vertailukelpoisia. Yhdessä tutkimuksessa kaikkiaan 132 tutkittavasta 41 oli naisia (Rosenquist ym. 2005). Tapaus-verrokkitutkimuksessa (Rosenquist ym. 2005) vuosina 2000 2004 Etelä-Ruotsissa diagnosoitiin 165 uutta suun ja/tai nielun levyepiteelikarsinoomaa, joista haastatteluihin ja tutkimuksiin saapui 132 potilasta. Yhtä syöpädiagnoosia kohden valittiin kolme kontrollia. Kontrollien kriteerit olivat enintään kolmen vuoden ikäero, sama sukupuoli, sama asuinalue ja mahdollisimman samat nuuskaamis- ja tupakointitavat. Tutkimuksiin kutsuttiin 396 kontrollia, joista 320 lopulta saapui. Syöpädiagnosoiduilla ei ollut aiempaa syöpädiagnoosia (lukuun ottamatta ihosyöpää). Kaikki syöpädiagnosoidut olivat syntyneet Ruotsissa. Tutkittavista 91 oli miehiä, joiden mediaani-ikä oli 59 vuotta (36 87), ja 41 naisia, joiden mediaaniikä oli 69 vuotta (33 87). Tutkimuksessa otettiin huomioon, oliko tutkittava koskaan altistunut fermentoidulle nuuskalle (nuuskannut ennen vuotta 1984). Kaikilla tutkimushetkellä aktiivisesti nuuskaavilla (n=44) oli leesio. Vain yli 10 tuntia päivässä nuuskaa limakalvokontaktissa pitävillä oli tilastollisesti merkitsevä korrelaatio leesion asteeseen. Yli 14 gramman päivittäinen nuuskan käyttö, yli 30 vuoden nuuskaaminen tai nuuskan laittaminen aina samaan paikkaan eivät korreloineet leesion asteeseen. Leesion ulkoinen aste ei korreloinut

28 syövän kehittymiseen (biopsioita ei otettu). Yhdessä tapauksessa kehittyi syöpä leesion kohdalle. Hän oli nuuskannut 22 vuotta ja tupakoinut 20 tupakkaa päivässä 10 vuoden ajan. Tutkimuksessa ei löydetty lisääntynyttä riskiä suu- ja/tai nielusyövän esiintymisen ja nuuskaamisen välillä (OR 1,1; 95 % CI 0,5 2,5). Ainoa muuttuja, joka lisäsi syövän riskiä, oli runsas nuuskan käyttö: yli 14 g päivässä (OR 1,7; 95 % CI 0,5 5,7). Tupakointi sen sijaan nosti suu- ja/tai nielusyövän riskiä. Alle 10 tupakkaa päivässä ei nostanut riskiä, mutta 11 20 tupakkaa päivässä (OR 2,4; 95 % CI 1,3 4,1) ja yli 20 tupakkaa päivässä (OR 2,8; 95 % CI 1,3 6,1) nostivat riskiä. Lisäksi runsas tupakointi koko elämän ajan, eli kaikkiaan yli 250 kilogrammaa tupakkaa, nosti riskiä (OR 4,7; 95 % CI 2,4 9,1). Tutkimus huomioi tutkittavien alkoholinkulutuksen (Rosenquist ym. 2005). Lisäksi Rosenquist julkaisi tutkimuksen tuloksista yksin laajemman katsauksen, jossa analysoitiin myös muita asioita kuin nuuskaamista tai tupakointia. Tutkimuksesta kävi ilmi, että suusyövän riskiä nostavat huono suuhygienia (OR 5,3; 95 % CI 2,5 11,3), huonosti istuvat kokoproteesit (OR 3,8; 95 % CI 1,3 11,4) ja korkean riskin papilloomavirusinfektio (OR 63; 95 % CI 14 280) (Rosenquist 2005). Retrospektiivisessä tutkimuksessa Luo ym. (2007) keräsivät Ruotsin rakennusmieskohortista tiedot 279 897 nuuskaajasta, joista kohortin alussa 125 576 ei ollut koskaan tupakoinut. Kohortissa keskityttiin näihin ei koskaan tupakoineisiin. Ensikysely tehtiin vuosien 1969 ja 1992 välillä. Luo ym. (2007) tutkimukseen otettiin kuitenkin mukaan vasta 1978 alkaen tutkimukseen osallistuneet, koska aikavälillä 1969 1975 tutkittavilta kysyttiin tupakoinnista epäselvästi. Vuodesta 1978 alkaen rakennustyöntekijöiltä kysyttiin systemaattisesti tupakoinnista ja nuuskaamisesta. Ryhmässä oli niin vähän naisia, että Luo ym. tutkimus keskittyi pelkkiin miehiin. Tutkittavien terveys tarkistettiin henkilötunnusten avulla 2004 mennessä Ruotsin kansallisista terveysrekistereistä. Lisäksi tuolloin poistettiin kaikki kuolleet ja poismuuttaneet jo ennen statistiikan analyysiä. Tutkimukseen ei otettu mukaan miehiä, joille oli kehittynyt joku syöpä ennen tutkimuksen alkamista. Seurattavien joukosta löydettiin 60 syöpätapausta, eli nuuskan käyttö ei nostanut suusyövän riskiä (RR 0,8; 95 % CI 0,4 1,7). Tulos oli sama, otettiin huomioon BMI tai ei. Aiemmin lopetettu tupakointi ei myöskään nostanut suusyövän riskiä (RR 1,1; 95 % CI 0,8 1,7), mutta aktiivinen nykytupakointi nosti (RR 2,5; 95 % CI 1,7 3,5). Sivulöydöksenä tutkimuksessa todettiin nuuskankäytön nostavan haimasyövän riskiä (RR 2,0; 95 % CI 1,2 3,3) annoksen mukaan (p=0,01). Tutkimuksessa otettiin huomioon tutkittavien BMI ja ikä (Luo ym. 2007).