Anksiolyytit Esa Korpi esa.korpi@helsinki.fi Lääketieteellinen tiedekunta, Biolääketieteen laitos, farmakologia Ahdistuneisuushäiriöt sosiaaliset yms. fobiat paniikkihäiriö traumaperäinen stressihäiriö pakko-oireinen häiriö yleistynyt ahdistuneisuushäiriö sopeutumishäiriöt depressio! (The Scream, 1893-1910 by Edvard Munch) 1
Behavioral inhibition system Ristiriidan syntyminen vihjeet rangaistuksesta vihjeet palkkiotta jäämisestä uudet tilanteet/ ärsykkeet ehdollistuneet sisäiset pelkotilat I P U T BIS - Ristiriidan ratkaiseminen O U T P U T Aksiolyyttiset lääkeaineet käyttäytymisen esto lisääntynyt vireystila lisääntynyt tarkkaavuus (Gray & Mcaughton, 2000) Joseph E. LeDoux (Pitkänen, Duodecim 2003) 2
1,4-Benzodiazepines, minor tranquillizers Preclinical efficacy: Anxiolysis, anti-stress effect anti-punishment action anticonvulsant action sedation muscle relaxation motor-impairment, ataxia hypnosis, sleep promoting effect, anestesia potentiation of alcohol and sedatives Diazepam Often quick tolerance development, withdrawal symptoms after prolonged use can be precipitated with flumazenil Basics of molecular pharmacology of GABA A receptors Rogawski & Löscher, ature eurosci Rev 2004 BZ binding site 3
Cell membrane responses to various activations of GABA A receptors (Farrant & usser, 2005) Vaste bentsodiatsepiineille muistuttaa synaptista vastetta BZ-site effects or behavioral associations are determined by GABA A receptor subunits in mice. (Rudolph & Knoflach, at Revs Drug Disc 2011) 4
1,4-Benzodiazepines, minor tranquillizers Clinical indications: anxiety disorders insomnia muscle spasms sedation, pre-medication for surgery status epilepticus alcohol and drug withdrawal Diazepam Liver metabolism, active metabolites Often quick tolerance development to sedative effects, withdrawal symptoms may last long and be difficult The antagonist flumazenil can be used to treat overdoses 1,4-Benzodiazepines R7 R1 R2 R3 R2 ' Diazepam R1 R2 R3 R7 R2' Clonazepam -H =O -H -O 2 -H Diazepam -CH 3 =O -H -Cl -H ordiazepam -H =O -H -Cl -H Flurazepam -CH 2 CH 2 (C 2 H 5 ) 2 =O -H -Cl -F Flunitrazepam -CH3 =O -H -O 2 -F Lorazepam -H =O -OH -Cl -Cl ordazepam -H =O -H -Cl -H Quazepam -CH 2 CF 3 =S -H -Cl -F 2-Oxo-quazepam -CH 2 CF 3 =O -H -Cl -F Temazepam -CH 3 =O -OH -Cl -H Chlordiazepoxide (-) -HCH 3 -H -Cl -H Oxazepam -H =O -OH -Cl -H 5
Triazolo-1,4- benzodiazepines Cl R2 ' (C in M.) R7 Imidazo-1,4- benzodiazepines O O O R2' Triazolam -Cl Alprazolam -H ( Midazolam -F ) R7 RO15-4513 - 3 Flumazenil -F GABA A reseptorin bentsodiatsepiinikohtaan vaikuttavia aineita jaoteltuina eliminaation puoliintumisajan perusteella Pitkävaikutteiset (t½ 7-60 t): diatsepaami, nitratsepaami, klooridiatsepoksidi, klobatsaami, (CYP => -desmetyylidiatsepaami, jonka t½ ad 3 vrk; CYP2C19 hitaat metaboloijat 2-3% => AUC 2-3x) alpratsolaami, klonatsepaami (CYP) Keskipitkävaikutteiset (t½ 5-20 t): tematsepaami, oksatsepaami, loratsepaami (glukuronidaatio) Lyhytvaikutteiset (t½ 1-5 t): triatsolaami, midatsolaami (CYP3A4) ei-bentsodiatsepiinirunkoiset: tsolpideemi, tsopikloni ja tsaleploni (vähäiset metaboliset interaktiot, vaikka nopea maksametabolia CYP entsyymien toimesta) BZ antagonisti (t½ 40-80 min): flumatseniili (maksametabolia ja glukuronidaatio) 6
Suotuisaan bentsodiatsepiini-vaikutukseen viittaavia tekijöitä ahdistuksen hoidossa akuutit oireet edeltävä stressitilanne voimakas somaattinen ahdistus masennuksen ja kognitiivisten ihmissuhdeongelmien vähäisyys ei aikaisempia hoitoyrityksiä hyvä vaste BZ:lle, jos yritetty potilaalla halu saada lääkehoitoa merkkejä paranemisesta jo 1. hoitoviikon aikana Bentsodiatsepiinien sivuvaikutukset hyvin siedettyjä, laaja terapeuttinen indeksi, eli ainoana lääkkeenä yleensä turvallisia, potensoivat alkoholin ja muiden sedatiivojen vaikutuksia, myrkytystapauksissa muista flumatseniili (BZ antagonisti) keskushermosto: uneliaisuus, depressio, dysartria, ataksia, sekavuus, disorientaatio, hallusinaatiot? => ei auton rattiin! akuutti triatsolaami? => sekavuutta, muistamattomuutta, raivokohtauksia, aggressiota (harvinainen, kaikilla lyhytvaikutteisilla?) pitkäaikainen käyttö, pitkävaikutteiset: rebound-oireet lopetettaessa, kognitiiviset oireet, (next-day amnesia) toleranssi ja riippuvuus! 7
Residual effects of hypnotics on performance in a standardized highway driving test between 10 and 11 h after bedtime administration. (Vermeeren & Coenen, Prog Brain Res 2011) Are previous long-term BZ users still impaired at follow-up compared to controls or normative data? Meta-analysis, 10 reports (1983-1999): total 284 subjects (39% males), mean age 43 years (21-75) Diazepam, lorazepam, alprazolam, bromazepam, chlorodiazepoxide, oxazepam, flunitrazepam, clobazam, triazolam, and nitrazepam. The average daily dose as diazepam equivalents 16.7 mg. Average time on BZs 9 years, testing at median 3 months of withdrawal (Barker et al., Arch Clin europsychol 2004) 8
Bentsodiatsepiiniriippuvuus Suomessa n. 2-3% käyttää rauhoittavia lääkkeitä, 3-5% unilääkkeitä, päihteiden ongelmakäyttäjistä jopa 25% käyttää bentsoja suuret annokset, varsinkin pitkävaikutteiset aineet, pitkäaikainen hoito lisäävät riippuvuuden syntymistä (sovi < 4 viikon hoidosta!) alttius toleranssi, vieroitusoireet hoito vaikeaa mutta jopa kulutuksen vähentäminen kannattaa (kognitiivinen terapia, hidas lääkkeen lopetus, muut anksiolyytit, vaikeat tapaukset laitoshoidossa) Vaihtoehtoja anksiolyyttisille bentsodiatsepiineille psykoterapian lisäksi masennuslääkkeet (SSRI, SRI, MAOI) buspironi pregabaliini beeta-adrenoseptorien salpaajat (propranololi, atenololi ym.) alfa2-adrenoseptorin agonistit (klonidiini) sedatiiviset antihistamiinit (hydroksitsiini, prometatsiini) karbamatsepiini psykoosilääkkeet 9
Masennuksen ulottuvuudet ja monoamiinien aktiivisuudet Buspironi 5-HT-1A agonismi, osittainen? DA, A ja 5-HT toiminnan väheneminen? ei GABA A reseptorivaikutusta lievän ahdistuneisuuden ja tuskaisuuden hoitoon vaikutus alkaa hitaasti (> 2 vkoa) ei sedaatiota, lihasrelaksaatiota, toksisuutta, alkoholin vaikutusten potensoitumista, riippuvuutta tai vieroitusoireita ei estä alkoholin vieroitusoireita 10