Katsaus Kortikosteroidit multippeliskleroosin ja optikusneuriitin hoidossa Irina Elovaara ja Tuula Pirttilä Multippeliskleroosin eli MS-taudin pahenemisvaiheita on jo 1960-luvulta lähtien hoidettu kortikosteroideilla. Steroidihoitojen vaikutuksesta taudin pitkäaikaisennusteeseen ei ole tietoa. Idiopaattisen optikusneuriitin hoitoon suositetaan suonensisäistä metyyliprednisolonia, jos näköhermontulehdus on molemminpuolinen tai vaikea. Jos optikusneuriitti on vain toispuolinen, on hoitoa syytä harkita aivojen magneettikuvauksen osoittaessa valkean aineen muutoksia, sillä ne voivat ennakoida MS-taudin kliinistä puhkeamista. Oraalista vakioannoksista kortikosteroidilääkitystä ei tule käyttää monosymptomaattisen optikusneuriitin hoidossa. Esitämme kirjoituksessa nykykäsityksiin ja tutkimusnäyttöön perustuvan oman ehdotuksemme steroidien käytöstä MS-taudissa ja optikusneuriitissa. Multippeliskleroosi (MS) on keskushermoston demyelinoiva autoimmuunisairaus. Suomessa on noin 80 kliinisesti diagnosoitua MS-potilasta sataatuhatta asukasta kohden ja vuosittain tautiin sairastuu 3 4 potilasta / 100 000. Tapaturmaisen vammautumisen ohella MS on nuorten aikuisten neurologisen invaliditeetin yleisin syy. Tyypillisesti sairaus alkaa aaltoilevana, mutta vuosien kuluessa se muuttuu kroonisesti eteneväksi. MS-taudin patogeneesi MS-taudin syytä ei toistaiseksi tunneta, mutta viruksia pidetään mahdollisina aiheuttajina. Taudin kehittymisen edellytyksenä on immunologisen toleranssin heikentyminen, mikä johtaa potentiaalisesti autoreaktiivisten lymfosyyttien esiintymiseen perifeerisessä immuunijärjestelmässä. Sairautta välittävät autoreaktiiviset CD4+-T-lymfosyytit, jotka perifeerisestä verestä keskushermostoon päästyään tunnistavat her- mokudoksen antigeeneja, kuten myeliinin emäksistä proteiinia ja proteolipidiproteiinia (kuva 1). Tämä voi johtaa näiden T-solujen aktivoitumiseen, minkä seurauksena muodostuu kudostuhoa välittäviä proinflammatorisia sytokiineja (Compston 1998a). MS-taudissa kehittyvistä aivomuutoksista keskeisin on demyelinaatio, joka tapahtuu makrofagien, myeliiniä vastaan suuntautuvien autovasta-aineiden ja komplementtijärjestelmän toiminnan vaikutuksesta. Muita tärkeitä muutoksia ovat oligodendrosyyttien kato, astroglioosi ja aksonivaurio (Lassmann 1998). Potilaan toimintakyvyn tilapäisen heikkenemisen syynä on hermoimpulssien kulun hidastuminen keskushermostossa aksonia suojaavan myelinitupen vaurion vuoksi. Pysyvämpi heikkeneminen liittynee kehittyvään aksonivaurioon. Mikä on MS-taudin pahenemisvaihe? MS-taudin pahenemisvaiheeksi tai relapsiksi ni- Duodecim 2000; 116: 1547 54 1547
AIVOJEN ULKOPUOLI TSR Superag AG MHC 1 Makrofagi a-plp a-mbp Veri-aivoeste 3 T-solu 1 Th2 Sytokiinit Kemokiinit Adheesiomolekyylit Mikroglia Th1 AIVOKUDOS IFN-γ 2 4 Makrofagi mikroglia TNF-α/IL-1 ROI NO Komplementti B-solu 5 TNF-α Neuroni Aksoni Myeliinituppi IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 Vastaaineet 6 Kuva 1. Kortikosteroidien vaikutusmekanismit autoimmuunidemyelinaatiossa. Aivojen ulkopuolella aktivoituneet autoreaktiiviset T-solut tunnistavat antigeenia esittelevien solujen tarjoamia keskushermoston myeliinin komponentteja ja läpäisevät veri-aivoesteen. Aivokudoksessa T solut reaktivoituvat tunnistaessaan mikroglian tai astrosyyttien HLA-molekyylien tarjoaman spesifisen antigeeninsa, mikä lisää endoteelin adheesiomolekyylien ja kemokiinien ilmentymistä ja ohjaa lisää immuunisoluja aivoihin. Aktivoituneet CD4+Th1-solut tuottavat proinflammatorisia sytokiineja, kuten gammainterferonia (IFN- ), jotka aktivoivat makrofageja/mikrogliaa tuottamaan myeliinille haitallisia aineita: tuumorinekroositekijä alfaa, (TNF- ), proteaaseja, vapaita happiradikaaleja, nitriittioksideja (NO) ja komplementin komponentteja. Aktivoituneet CD4+Th2-lymfosyytit tuottavat sääteleviä sytokiineja, kuten interleukiineja (IL) 4,5,6 ja 13, jotka stimuloivat B-soluja intratekaaliseen autovasta-ainetuotantoon ja demyelinaatioon mm. aktivoimalla komplementtijärjestelmää. Toisaalta säätelevät sytokiinit pyrkivät hillitsemään tulehdusta. Demyelinaatio aiheutuu makrofagien, autovasta-aineiden ja komplementtijärjestelmän toiminnasta. Kortikosteroidit vähentävät lymfosyyttien aktivaatiota perifeerisessä immuunijärjestelmässä ja keskushermostossa (1), heikentävät makrofagiaktivaatiota (2), vähentävät adheesiomolekyylien ilmentymistä ja immuunisolujen kulkua aivokudokseen (3), vähentävät IFN- (4), TNF- :n (5) ja autovasta-aineiden (6) tuotantoa. TSR=T-solureseptori, AG=antigeeni, Superag=superantigeeni, a-plp=proteolipidiproteiinia vastaan suuntautuneet T- solut, a-mbp=myeliinin emäksistä proteiinia vastaan suuntautuneet T-solut. mitetään tilannetta, jossa taudin aiheuttamat uudet neurologiset oireet (esimerkiksi pareesi, ataksia, tuntohäiriö tai näköhermotulehdus) tai vanhojen oireiden äkillinen, selvä paheneminen kestävät vähintään 24 tuntia ja enintään neljä viikkoa. Oireiston vaikeusasteen mukaan oireet korjaantuvat osittain tai täydellisesti muutamien kuukausien kuluessa. Jotta voitaisiin puhua uudesta pahenemisvaiheesta, potilaan tilan on täytynyt pysyä vakaana vähintään yhden kuukauden ajan ennen uusien oireiden kehittymistä (taulukko 1). Taudin vaikeusastetta arvioidaan Kurzken (1983) asteikolla (Expanded Disability Status Scale, EDSS) nollasta kymmeneen. Kliinisen MS-relapsin käynnistävät aivokudokseen päässeet immuunisolut ja niistä vapautuvat proinflammatoriset sytokiinit. Ne aiheuttavat veri-aivoesteen vaurion ja aktivoivat makrofageja, mikrogliasoluja ja astrosyyttejä. Aktivaation seurauksena aivokudoksen antigeenien esittely T-lymfosyyteille lisääntyy ja tunnistustapahtuman tuloksena solut voivat aktivoitua, jolloin hermokudokselle vahingollisten proinflammatoristen sytokiinien kuten gammainterferonin (IFN- ) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF- ) tuotanto lisääntyy. Nämä sytokiinit stimuloivat autovasta-ainetuotantoa ja komplementin pääsyä tulehdusalueelle. Myeliinituhon tärkein ai- 1548 I. Elovaara ja T. Pirttilä
heuttaja ovat makrofagit, mutta myös mikroglia voi aivoissa transformoitua makrofagiksi ja näin osallistua demyelinaatioon (Compston 1998a). Kortikosteroidien vaikutusmekanismit Immunologiset vaikutukset. Jättiannoksisen metyyliprednisolonin vaikutukset immuunitoimintoihin ilmenevät laaja-alaisesti ekspressoituvan sytoplasmisen reseptorin välityksellä ja selittyvät glukokortikoidien kyvyllä vaimentaa glukokortikoidireseptoreita (dewaal 1994). Taulukossa 2 on esitetty steroidien tulehdusta hillitseviä ja immunosuppressiivisia vaikutuksia, jotka ovat MS-taudin kannalta tärkeimpiä. Lymfosyyttien aktivaation heikkeneminen hillitsee tulehdusreaktioita, ja esimerkiksi proinflammatorisen sytokiinin IFN- :n vapautumisen vähetessä makrofagiaktivaatio heikkenee, minkä seurauksena myeliinille haitallisten sytokiinien kuten TNF- :n ja muiden toksisten tuotteiden määrät vähenevät. Lisäksi glukokortikoidit vähentävät sekä endoteelilla että immuunisolujen pinnalla ilmentyviä adheesioproteiineja, jolloin autoreaktiivisten solujen pääsy keskushermostoon vähenee (Elovaara ym. 1998, 2000). Toisaalta HLA-molekyyliekspression väheneminen heikentää solujen kykyä osallistua aivojen immuunitoimintoihin (Kupersmith ym. 1994). Tulehdusta hillitsee myös T-solujen apoptoottinen kuolema. Yleistäen voidaan todeta, että kortokosteroidit hillitsevät aivokudoksen tulehdusta ja korjaavat vaurioitunutta veri-aivoestettä, mikä puolestaan vähentää aivojen turvotusta ja voi estää kiertävien toksiinien, virusten ja aktivoituneiden immuunisolujen pääsyä keskushermostoon. Systeemiset vaikutukset. Kortikosteroideja parenteraalisesti annettaessa useimmille potilaille kehittyy jo ensimmäisen vuorokauden kuluessa leukosytoosia, granulosytoosia ja lymfopeniaa, jotka korjautuvat hoidon loputtua noin viikon kuluessa (Trotter ja Garvey 1980, Durelli ym. 1986). Veden retention vuoksi hematokriitti pienenee jo heti hoidon alussa mutta korjautuu vähitellen normaaliksi. Mitogeenien indusoima lymfosyyttien transformaatio vähenee, Taulukko 1. Multippeliskleroosin pahenemisvaiheen diagnostiset kriteerit. Uusien ja vanhojen oireiden äkillinen paheneminen Oireiden selvä paheneminen kestää vähintään 24 tuntia ja enintään neljä viikkoa Oireet korjautuvat täydellisesti tai osittain Kliininen tila on ollut vakaa vähintään kuukauden ajan ennen pahenemisvaihetta mutta suppressorisolujen toiminnassa ei ole havaittu muutoksia (Trotter ja Garvey 1980). Intratekaaliset vaikutukset. Likvorin mononukleaaristen solujen vähenemistä on havaittu aaltomaisessa MS-taudissa (Frequin ym. 1993), mutta kroonisesti etenevässä tautityypissä niiden osalta ei ole todettu muutoksia (Trotter ja Garvey 1980, Compston ym. 1987). Likvorin T- ja B-lymfosyyttien määrissä ja toiminnoissa ei myöskään ole havaittu selkeitä muutoksia. Aivojen paikallista IgG-synteesiä kuvaava IgGindeksi alkaa normaalistua jo 3 6 päivän kuluttua hoidon alkamisesta mutta palautuu hoitoa edeltävälle tasolle muutaman viikon kuluttua (Durelli ym. 1986, Compston ym. 1987). Oligoklonaalisten vyöhykkeiden on joissakin tutkimuksissa todettu väistyvän ja toisissa säilyvän ennallaan. Havainnot sopivat aivojen intratekaalisen IgG-tuotannon tilapäiseen estoon. Myeliinin hajoamista ilmentävät myeliinin emäksisen proteiinin pitoisuudet pienenevät kortikosteroidien vaikutuksesta (Frequin ym. 1992). Kortikosteroidit pahenemisvaiheiden hoidossa kliiniset vaikutukset Kortikotropiini (ACTH). Steroideja on käytetty MS-taudin pahenemisvaiheiden hoidossa 1960- luvulta lähtien yhä enemmän. Ensimmäinen steroidivalmiste, jonka teho osoitettiin kontrolloiduissa satunnaistetuissa tutkimuksissa oli ACTH, jonka vaikutus perustuu endogeenisen kortisonierityksen stimulointiin. Ensimmäisessä kontrolloidussa satunnaistetussa tutkimuksessa potilaat saivat 21 vuorokauden ajan ACTH:ta yhteensä 1 680 IU tai keittosuolaa lihaksensisäisinä pistoksina. ACTH-ryhmän potilailla tila parani useammin kuin lumelääkeryhmässä; tuloksen arviointi perustui lääkärin subjektiiviseen Kortikosteroidit multippeliskleroosin ja optikusneuriitin hoidossa 1549
Taulukko 2. Kortikosteroidien anti-inflammatoriset ja immunosuppressiiviset vaikutusmekanismit (Kupersmith ym. 1994, Gayo ym. 1998, Elovaara ym. 1998, Ossege ym. 1998). Veren T-lymfosyyttien, erityisesti CD4+-solujen määrä vähenee Lymfosyyttien aktivaatiovaste heikkenee Tuumorinekroositekijä alfan (toksinen oligodendrosyyteille) tuotanto makrofageissa vähenee Gammainterferonin vapautuminen aktivoituneista lymfosyyteistä estyy Makrofagien aktivaatio ja HLA-molekyylien ilmentyminen vähenee Fc-reseptorin ilmentyminen makrofageissa ja neutrofiileissa vähenee (sytotoksinen vaste heikkenee) Lymfosyyttien interleukiini10:n ja transformoivan kasvutekijä - 1:n ilmentyminen lisääntyy Adheesiomolekyylien ilmentyminen vähenee Seerumin IgG-tuotanto vähenee kolmen kuukauden ajaksi Aivojen paikallinen IgG-tuotanto vähenee kuukauden ajaksi Likvorin oligoklonaaliset vyöhykkeet ja vasta-aineet myeliinin emäksistä proteiinia kohtaan vähenevät Lymfosyyttien apoptoosi hermokudoksessa lisääntyy arvioon (Miller ym. 1961). Toisessa tutkimuksessa 780 IU ACTH:ta nopeutti toipumista pahenemisvaiheista siten, että vielä neljän viikon kuluttua hoito- ja vertailuryhmän välillä oli merkitsevä ero, mutta kahden viikon kuluttua hoidon lopettamisesta eroja ei enää havaittu. ACTH nopeuttaa oireiston korjautumista ensimmäisten viikkojen aikana, mutta pitkäaikaisennusteeseen sillä ei ole vaikutusta (Compston 1998b). Metyyliprednisoloni. 1980-luvulla MS- taudin akuutteja pahenemisvaiheita alettiin hoitaa lyhytkestoisilla suuriannoksisilla suonensisäisillä metyyliprednisolonikuureilla (jättiannosmetyyliprednisoloni, pulssikortisoni), joista on julkaistu kaksi lumekontrolloitua tutkimusta (Durelli ym. 1986, Milligan ym. 1987). Ensimmäisen tutkimuksen toteutus oli monimutkainen; hoidetut 13 potilasta saivat suoneen metyyliprednisolonia (kokonaisannos 105.5 mg/kg) ja kymmenen verrokkia keittosuolaa 15 päivän ajan. Tämän jälkeen steroidiryhmälle aloitettiin oraalinen prednisolonihoito, kun taas lumelääkeryhmä sai ensin suoneen metyyliprednisolonia 15 päivän ajan ja sitten prednisolonia suun kautta pienenevin annoksin neljä kuukautta (Durelli ym. 1986). Metyyliprednisoloniryhmän oireisto oli korjautunut nopeammin ensimmäisten kahden viikon kuluttua, mutta koska molemmat ryhmät saivat tämän jälkeen prednisolonia, ei lääkkeen pitkäaikaistehoa voida luotettavasti arvioida. Toisessa tutkimuksessa 13 potilasta satunnaistettiin saamaan 0.5 g/vrk metyyliprednisolonia ja yhdeksän potilasta keittosuolaa viiden päivän ajan (Milligan ym. 1987). Hoitoryhmässä toipuminen alkoi nopeammin, ja ryhmien välillä havaittiin merkitsevä ero vielä neljän viikon kuluttua, mutta ei myöhemmin. Tutkimusten perusteella jättiannoksinen metyyliprednisolonilääkitys on tehokas MS-taudin pahenemisvaiheiden hoidossa. Oireiston korjautuminen alkaa nopeasti, usein jo kolmannen annoksen jälkeen, ja voi jatkua vielä neljä viikkoa. Lääkitys lyhentää sairaalahoidon kestoa, ja se voidaan toteuttaa polikliinisesti. Etenevässä MStaudissa ei jättiannoshoito ole osoittautunut yhtä tehokkaaksi, mutta se voi lievittää spastisuutta (Compston 1998b). Onko kortikosteroidin annoksella tai antotavalla merkitystä? Oraalista deksametasonia on verrattu pieni- ja suuriannoksiseen metyyliprednisolonihoitoon (La Mantia ym. 1994). Vertailu osoitti pahenemisvaiheiden uusivan herkemmin pieniannoksisen kortisonikuurin jälkeen. Thompsonin ym. (1989) kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin metyyliprednisolonin ja ACTH:n tehoa. Oireiden korjautumisessa ei ollut merkitseviä eroja metyyliprednisolonin (1 g/vrk kolmena perättäisenä päivänä) ja 14 vuorokauden kuluessa pienenevinä annoksina annetun ACTH:n välillä. Suonensisäisestä metyyliprednisolonihoidosta tehdyssä tuoreessa vertailevassa tutkimuksessa lääkettä annettiin toisessa ryhmässä 0.5 g/vrk ja toisessa 2 g/vrk viiden vuorokauden ajan (Oliveri ym. 1998). Kummassakin ryhmässä toipuminen alkoi viikon kuluessa eikä ryhmien välillä havaittu eroja kliinisessä tilassa kahden kuukauden seurannan aikana. Sen sijaan suurempaa annosta saaneiden potilaiden aivojen magneettikuvauksessa todettiin vähemmän valkean aineen muutoksia vielä kaksi kuukautta hoidon jälkeen. Tulos osoittaa lisäksi, että poikkeuksellisen suuriakin annoksia metyyliprednisolonia (2 g/vrk) voidaan antaa suhteellisen turvallisesti. 1550 I. Elovaara ja T. Pirttilä
Uusimmat tutkimukset viittaavat siihen, että suuriannoksinen kortikosteroidihoito voidaan antaa myös suun kautta (Alam ym. 1993, Barnes ym. 1997). Alam ym. (1993) eivät todenneet merkitsevää eroa toipumisessa 28 vuorokauden kuluttua, kun toinen ryhmä sai metyyliprednisolonia 500 mg/vrk suun kautta viiden vuorokauden ajan ja toinen ryhmä vastaavan annoksen suoneen. Sellebjergin ym. (1998) tuoreessa satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin suun kautta annettua suuriannoksista metyyliprednisolonihoitoa (kokonaisannos 3 676 mg) lumelääkkeeseen ja todettiin merkitsevä ero toipumisessa vielä kahdeksan viikon kuluttua. Jättiannoksinen metyyliprednisolonilääkitys ei-akuutin kroonisprogressiivisen MS-taudin hoidossa Goodkinin ym. (1998) alustavissa tutkimuksissa (vaihe II) todettiin, että suuriannoksinen metyyliprednisolonikuuri (500 mg/vrk suoneen 3 vrk:n ajan ja sen jälkeen suun kautta vähentäen annosta 64 mg:sta 8 mg:aan 11 vrk:n kuluessa) annettuna joka toinen kuukausi kahden vuoden ajan saattaa hidastaa toimintakyvyn heikkenemistä MS-taudissa. Toisessa tutkimuksessa annettiin metyyliprednisolonia laskimoon 1 g/vrk viiden päivän ajan, jonka jälkeen potilaat saivat suun kautta steroidia neljä vuorokautta (Cazzato ym. 1995). Steroidihoidon vaikutus toimintakykyyn oli merkitsevä EDSS-asteikolla mitattuna vielä kolmen kuukauden kuluttua hoidosta. Pidempiaikaista seurantaa tutkimukseen ei liittynyt. Tutkimusten perusteella voidaan todeta seuraavaa: Suuriannoksinen steroidihoito nopeuttaa oireiden korjautumista. Jättiannoksinen metyyliprednisolonilääkitys on yhtä tehokas kuin ACTH mutta helpompi toteuttaa ja edellyttää lyhyempää sairaalahoitojaksoa; molempien hoitojen siedettävyys on yhtä hyvä. Annos on ratkaisevampi kuin antotapa; lääkitys voidaan antaa laskimoon tai suun kautta, mutta pieniannoksisia steroidikuureja ei tulisi käyttää. Relapsin steroidihoidon vaikutuksesta taudin pitkäaikaisennusteeseen ei ole riittävästi tietoa. Jättiannoksisen metyyliprednisolonihoidon vaikutusten selvittäminen ei-akuutin kroonisesti etenevän MS-taudin hoidossa edellyttää lisätutkimuksia. Kortikosteroidit MS-pahenemisvaiheiden hoidossa aivojen magneettikuvauksessa havaittavat muutokset Metyyliprednisolonihoito vähentää gadoliniumilla tehostuvien T1-painotteisten leesioiden määrää, ja tehostumien heikkeneminen korreloi kliinisten oireiden korjautumiseen sekä myeliinin hajoamistuotteiden vähenemiseen likvorissa (Barkhof ym. 1992). Tutkimuksessa, jossa potilaat saivat kortisonihoidon (1 000 mg/vrk, 10 päivää), osoitti heti hoidon jälkeen tehostuvien muutosten vähentyneen 80 %:lla, mikä sopi veri-aivoesteen korjautumiseen ja tulehduksen heikkenemiseen. Nämä suotuisat vaikutukset kestivät keskimäärin kymmenen viikkoa. Potilaita seurattiin magneettikuvauksilla kuukauden välein yhteensä 50 viikon ajan (Barkhof ym. 1994). Toisessa tutkimuksessa, jossa annettiin metyyliprednisolonia 1 000 mg/vrk kolmena perättäisenä päivänä, tehostuminen väheni tai hävisi miltei kaikissa leesioissa heti hoidon loputtua, mutta jo viikon kuluttua 75 % leesioista tehostui uudelleen, vaikka kliiniset oireet eivät pahentuneetkaan (Miller ym. 1992). T2-painotteisiin muutoksiin kortisonilla ei ollut vaikutusta, mikä viittaa niiden taustalla olevien degeneratiivisten muutosten kuten demyelinaation, glioosin ja aksonikadon pysyvyyteen. Suonensisäiset metyyliprednisolonihoidot vähentävät tehostuvien MS-leesioden määrää ja tehostumisen astetta. Teho korreloi lääkkeen annokseen ja hoidon kestoon siten, että suurilla annoksilla ja pidemmillä hoitoajoilla saadaan paremmat tulokset. Magneettikuvissa havaittavat kortikosteroidien suotuisat vaikutukset ovat kuitenkin suhteellisen lyhytkestoisia ja selittyvät pääosin veri-aivoesteen permeabiliteetin korjautumisella. Tuleeko optikusneuriittia hoitaa jättiannoksisella steroidilääkityksellä? Äkillinen silmähermotulehdus on noin 20 %:ssa tapauksista MS-taudin ensioire. Vaikka potilaal- Kortikosteroidit multippeliskleroosin ja optikusneuriitin hoidossa 1551
la ei optikusneuriitin ohella esiintyisi mitään muita MS-tautiin sopivia oireita, voidaan magneettikuvauksessa todeta muutoksia aivojen valkeassa aineessa 50 70 %:ssa tapauksista, ja likvorin oligoklonaalisia vyöhykkeitä esiintyy 60 70 % (Söderström 1995). Riski sairastua MS-tautiin kaksi vuotta optikusneuriitin jälkeen on arvioitu 20 %:ksi ja 10 15 vuoden kuluttua 40 80 %:ksi (Sandberg-Wollheim ym. 1990, Söderström 1995). MS-taudin vaaraa arvioitaessa ovat aivojen magneettikuvaus ja likvorin tutkiminen osoittautuneet tärkeimmiksi menetelmiksi (Optic Neuritis Study Group 1997). Kortikosteroidien tehoa äkilliseen optikusneuriittiin tutkittiin suuressa monikeskustutkimuksessa (Optic Neuritis Treatment trial), jossa potilaat satunnaistettiin kolmeen hoitoryhmään. Yksi sai suun kautta prednisolonia (1 mg/kg/ vrk 14 päivän ajan), toinen suoneen metyyliprednisolonia (250 mg x 4 kolmen päivän ajan) ja kolmas suun kautta lumelääkettä 14 vrk. Ryhmissä 1 ja 2 hoito lopetettiin antamalla lyhyen aikaa oraalista lääkitystä vähenevin annoksin. Näkö korjautui nopeammin suonensisäisen hoidon saaneilla potilailla, mutta puolen vuoden kuluttua ryhmien välillä ei enää ollut kliinisesti merkitseviä eroja (Beck ym. 1992). Suun kautta kortisonihoidon saaneiden ja lumelääkeryhmän potilaiden välillä ei ollut merkitsevää eroa näön korjautumisessa. Oraalisen kortikosteroidihoidon saaneilla relapsit olivat yleisempiä kuin lumeryhmässä ja suonensisäisesti hoidetuilla erityisesti, jos aivojen magneettikuvauksessa havaittiin MS-tautiin viittaavia valkean aineen muutoksia. Mielenkiintoinen ja yllättävä tulos oli, että kahden vuoden kuluttua lumeryhmässä ja oraalisen hoidon saaneilla oli diagnosoitu kliinisesti varma MS-tauti useammin kuin suonensisäisen hoidon ryhmässä (16.7, 14.7 ja 7.5 %) (Beck ym. 1993). Seurantatutkimus osoitti lisäksi, että riski sairastua MS-tautiin korreloi vahvasti aivojen magneettikuvauksessa havaittujen leesioiden määrään. Ryhmässä, jossa magneettikuvaus osoitti multippelit muutokset, kehittyi MS 36 %:lle lumelääkepotilaista, 32 %:lle prednisonia saaneista, mutta vain 16 %:lle suonensisäisen metyyliprednisolonihoidon saaneista. Tutkimusten perusteella on aiemmin otettu kantaa optikusneuriitin hoitolinjoihin (Söderström 1995, Nikoskelainen 1999). Suosituksen mukaan oraalista kortikosteroidilääkitystä vakioannoksin ei tule käyttää idiopaattisen akuutin näköhermotulehduksen hoidossa lisääntyneen relapsiriskin johdosta. Monosymptomaattista optikusneuriittia ei yleensä tule hoitaa suonensisäisellä metyyliprednisolonilla, ellei optikusneuriitti ole vaikea. Suonensisäistä metyyliprednisolonilääkitystä suositetaan käytettäväksi, jos optikusneuriitti on molemminpuolinen tai potilaalla on MS-tauti ja siihen liittyy muita lisääntyviä oireita, vaikka optikusneuriitti olisi lievä. Suonensisäistä pulssihoitoa tulee harkita niille optikusneuriittipotilaille, joilla on aivojen magneettikuvauksessa todettu valkean aineen muutoksia, sillä hoito saattaa siirtää MS-taudin kliinistä puhkeamista. Aivojen magneettikuvauksesta päätettäessä on syytä huomioida, että tutkimuksen kustannus-hyötysuhde on heikko. Tuoreiden tuloksien mukaan magneettikuvaus on osoittanut muita kuin MS-tautiin viittaavia muutoksia vain 1 2 tapauksessa 200 457 potilaan joukossa (Nikoskelainen 1999). Toisaalta magneettikuvausta harkittaessa on syytä huomioida, että optikusneuriitin taustalla voi olla esimerkiksi vaskuliitti, jolloin tutkimuksen perusteella voidaan tehdä tärkeitä hoitoratkaisuja. Aivojen magneettikuvaus tulisi tehdä ainakin silloin, kun optikusneuriitti ilmenee epätyypillisenä, kestää poikkeuksellisen pitkään tai sen yhteydessä esiintyy muita oireita. Magneettikuvauksella saadaan lisäksi ennustetietoa MS-taudin kehittymisen riskistä, mutta tällöin tarvitaan myös neurologinen kliininen tilannearvio. Jättiannoksisten steroidihoitojen sivuvaikutukset Kortikosteroidien käyttöön liittyy useita haittavaikutuksia, jotka ovat yksilöllisiä ja vaihtelevia. Niiden yleisyys ja vaikeus ovat suoraan riippuvaisia annoksesta ja hoidon kestosta. Kasvojen punoitusta, nilkkojen ohimenevää turvotusta ja metallinmakua suussa voi esiintyä metyyliprednisoloni-infuusion aikana (Milligan ym. 1552 I. Elovaara ja T. Pirttilä
1987). Hoidon komplikaatioina on kuvattu lisäksi virtsatie- ja hiivainfektioita, yksittäisiä epilepsiakohtauksia, glukosuriaa, vatsaärsytystä, mielialan vaihteluja euforiasta alavireisyyteen, unihäiriöitä, verenpaineen tilapäistä nousua, ihon akne- ja ärsytysmuutoksia ja syvä laskimotromboosi (Compston 1998b). Osteoporoosin esiintymisestä ei metyyliprednisolonihoitojen osalta ole tuloksia, mutta teoreettisesti sen kehittyminen on mahdollista, erityisesti jos pulssihoitoja tarvitaan usein. Reisiluun pään aseptinen nekroosi on hyvin harvinainen komplikaatio, joka kannattaa muistaa tiheään toistuvien steroidihoitojen yhteydessä. Optikusneuriittitutkimuksessa kahdella potilaalla esiintyi vakavia sivuvaikutuksia: yksi sairastui lääkitystä vaativaan vakavaan depressioon ja toinen sai pankreatiitin. Suositus jättiannoksisen metyyliprednisolonihoidon toteutuksesta Aiheet Akuutit toimintakykyä heikentävät oireet Lievemmät oireet, jos ne eivät korjaudu itsestään Molemminpuolinen optikusneuriitti Optikusneuriitti, jos aivojen magneettikuvaus osoittaa valkean aineen muutoksia Toteutus Testit ennen ja jälkeen hoidon: CRP, perusverenkuva, kalium-, natrium- ja glukoosipitoisuus, virtsan sedimentti Annos: 1 g metyyliprednisolonia / 500 ml NaCl 3 4 tunnin kuluessa kolmena perättäisenä päivänä Infuusion aikana seurataan verenpainetta ja sykettä Vatsaärsytysoireiden lievitykseen ranitidiinia ja omepratsolia infuusiopäivinä Hoitovasteen arvio kaksi viikkoa hoidon jälkeen Ehdotuksemme jättiannoksisen metyyliprednisolonihoidon aiheista ja toteutuksesta MS-potilaalla hoidon aiheita ovat akuutit ja toiminnallisesti hankalat relapsioireet, kuten optikusneuriitti, motoriset pareesit ja pikkuaivojen toimintahäiriöt (ks. tekstilaatikko). Myös lievät oireet, kuten parestesiat voivat olla hoidon aiheena, etenkin jos oireet eivät korjaudu itsestään. Kroonisiin oireisiin, kuten uupumustaipumukseen, metyyliprednisolonista ei yleensä ole hyötyä. Jos MS-tautia ei ole todettu, akuuttia idiopaattista optikusneuriittia ei yleensä tule hoitaa steroidilla. Poikkeuksena ovat ne potilaat, joilla on molemminpuolinen tai vaikea optikusneuriitti, eli näkö on sen tai aiempien näköhermotulehduksien vuoksi heikentynyt. Harkinnan mukaan hoidetaan ne optikusneuriittipotilaat, joilla magneettikuvauksen perusteella on suurentunut riski sairastua MS-tautiin. Ennen hoidon aloitusta olemme seuloneet infektiot määrittämällä CRP-pitoisuuden, perusverenkuvan, kalium-, natrium- ja glukoosiarvot sekä tekemällä virtsan seulontatutkimukset. Hoitoa edellyttävän infektion esimerkiksi virtsatieinfektion yhteydessä hoito voidaan aloittaa antibioottisuojassa. Annamme yleensä 1 g metyyliprednisolonia / 500 ml NaCl, 3 4 tunnin infuusiona kolmena perättäisenä päivänä. Hoidon pituus voi vaihdella kolmesta neljään päivään tilanteen vaikeuden mukaan. Osa potilaista hyötyy enemmän pidemmästä hoidosta, jolloin lääkettä infusoidaan vielä 500 mg neljäntenä ja viidentenä päivänä. Pidemmästä hoidosta hyötyvät myös ne potilaat, jotka aiemman kokemuksen perusteella ovat hyötyneet enemmän viiden päivän hoidosta. Laskimonsisäistä hoitoa voidaan myös jatkaa 2-3 viikon mittaisella oraalisella, pienenevin annoksin toteutettavalla lääkityksellä, mutta tutkimustuloksia tällaisen jatkohoidon merkityksestä ei ole olemassa. Vatsaärsytysoireiden hillitsemiseksi infuusiopäivinä annetaan suojalääkitykseksi esimerkiksi nitsatidiinia, lansopratsolia tai ranitidiinia. Hoidon jälkeen tarkistetaan perusverenkuva, kalium-, natrium- ja glukoosiarvot, CRP-pitoisuus ja virtsan sedimentti. Hoidon aikana seurataan verenpainetta ja sydämen toimintaa. Jos verenpaine nousee merkittävästi (esim. 170/100 mmhg), infuusio lopetetaan. Jos ilmenee bradykardia (syketaajuus alle 40), hidastetaan ensin infuusionopeutta, ja tarvittaessa voidaan antaa atropiinia (1 mg suoneen). Jos lisälyöntejä esiintyy har- Kortikosteroidit multippeliskleroosin ja optikusneuriitin hoidossa 1553
vakseltaan, ei toimenpiteitä tarvita. Jos niitä on paljon, hidastetaan infuusionopeutta. Joskus toimenpide voidaan joutua keskeyttämään, jos lisälyöntejä esiintyy paljon. Tavallisesti potilas kotiutetaan heti infuusion jälkeen. Sivuvaikutuksia saattaa esiintyä vielä viikon ajan lääkityksen jälkeen. Hoidon kustannukset TAYS:ssa ovat 1 450 mk päivältä. Tämän suosituksen mukaisesti olemme hoitaneet MS-relapseja sairaaloissamme jo useita vuosia, eikä vakavia komplikaatioita ole esiintynyt. Hoito on turvallista myös polikliinisesti annettuna. Potilaan elämän ensimmäinen pulssihoitojakso on kuitenkin syytä tehdä osasto-olosuhteissa siedettävyyden selvittämiseksi. Kirjallisuutta Alam SM, Kyriakides T, Lawden M, Newman PK. Methylprednisolone in multiple sclerosis: a comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1993;56:1219 20. Barkhof F, Frequin STFM, Hommes OR, ym. A correlative triad of gadolinium-dtpa, MRI, EDSS, and CSF-MBP in relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with high-dose intravenous methylprednisolone. Neurology 1992;42:63 7. Barkhof F, Tas MW, Frequin STFM, ym. Limited duration of the effect of methylprednisolone on changes on MRI in multiple sclerosis. Neuroradiology 1994;36:382 7. Barnes D, Hughes RAC, Morris RW, ym. Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997;349:902 6. Beck RW, Cleary PA, Anderson MM, ym. A randomized controlled trial of corticosteroids in the treatment of acute optic neuritis. N Engl J Med 1992;326:583 8. Beck RW, Cleary PA, Trobe JD, ym. The effect of corticosteroids for acute optic neuritis on the subsequent development of multiple sclerosis. N Engl J Med 1993;329:1764 9. Cazzato G, Mesiano T, Antonello R, ym. Duoble-blind, placebo-controlled, randomized, crossover trial of high-dose methylprednisolone in patients with chronic progressive form of multiple sclerosis. Eur Neurol 1995;35:193 8. Compston DAS, Milligan NM, Hughes PJ, ym. A double-blind controlled trial of high-dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis: 2. laboratory results. J Neurol Neurosurg Psychiatr 1987;50:517 22. Compston A. Neurobiology of multiple sclerosis. Kirjassa: Compston A, Ebers G, Lassmann H, McDonald I, Matthews B, Wekerle H, toim. 3. painos. McAlpine s multiple sclerosis. Edinburgh: Churchill Linvingstone, 1998(a), s. 283 321. Compston A. Treatment and management of multiple sclerosis. Kirjassa: Compston A, Ebers G, Lassmann H, McDonald I, Matthews B, Wekerle H, toim. 3. painos. McAlpine s multiple sclerosis. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1998(b), s. 437-500. Durelli L, Cocito D, Riccio C, ym. High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis: clinical-immunologic correlations. Neurology 1986;36:238 43. Elovaara I, Lällä M, Spåre E, Lehtimäki T, Dastidar P. Megadose methylprednisolone declines adhesion molecules in blood and CSF in MS. Neurology 1998;51:1703 8. Elovaara I, Ukkonen M, Leppäkynnäs M, ym. Adhesion molecules in MS: relation to subtypes f disease and methylprednisolone therapy, Arch Neurol 2000;57:546 51. Frequin STFM, Barkhof F, Lamers KJB, Hommes OR, Borm GF. CSF myelin basic protein, IgG and IgM levels in 101 MS patients before and after treatment with high-dose intravenous methylprednisolone. Acta Neurol Scand 1992;86:291 7. Frequin STFM, Lamers KJB, Borm GF, ym. T-cell subsets in the cerebrospinal fluid and peripheral blood of multiple sclerosis patients treated with high-dose intravenous methylprednisolone. Acta Neurol Scand 1993;88:80 6. Gayo A, Mozo L, Suarez A, ym. Clucocorticoids increase IL-10 expression in multiple Sclerosis patients with acute relapse. J Neuroimmunol 1998;85:122 30. Goodkin DE, Kinkel RP, Weinstock-Guttman B, ym. A phase II study of IV methylprednisolone in secondary-progressive multiple Sclerosis. Neurology 1988;51:239 45. Kupersmith MJ, Kaufman D, Paty DW, ym. Megadose corticosteroids in multiple sclerosis. Neurology 1994;44:1 4. Kurzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444 52. Lassmann H. Pathology of multiple sclerosis. Kirjassa: Compston A, Ebers G, Lassmann H, McDonald I, Matthews B, Wekerle H, toim. 3. painos. McAlpine s multiple sclerosis. 1998, s. 323 58. La Mantia L, Eoli M, Milanese C, Salmaggi A, Dufour A, Torri V. Doubleblind trial of dexamethasone versus methylprednisolone in multiple sclerosis acute relapses. Eur Neurol 1994;34:199 203. Miller H, Newell DJ, Ridley A. Multiple sclerosis. Treatment of acute exacerbations with corticotrophins (ACTH). Lancet 1961;2:1120 2. Miller DH, Thompson AJ, Morrisey SP, ym. High dose steroids in acute relapses of multiple sclerosis: MRI evidence for a possible mechanism of therapeutic effect. J Neurol Neurosurg Psychiat 1992;55:450 3. Milligan NM, Newcombe R, Compston DAS. A double-blind controlled trial of high-dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis. 1. Clinical effect. J Neurol Neurosurg Psychiat 1987;50:511 6. Nikoskelainen E. A case of isolated acute optic neuritis. Acta Ophthalmol Scand 1999;77:485 8. Oliveri RL, Valentino P, Russo C, ym. Randomized trial comparing two different high doses of methylprednisoline in MS. A clinical and MRI study. Neurology 1998;50:1833 6. Optic Neuritis Study Group. The 5-year risk of MS after optic neuritis. Experience of the Optic Neuritis Treatment Trial. Neurology 1997;49:1404 13. Ossege LM, Sindern E, Voss B, Malin J-P. Corticosteroids induce expression of transforming-growth-factor beta1 mrna in peripheral blood mononuclear cells of patients with multiple sclerosis. J Neuroimmunol 1998;84:1 6. Sandberg-Wollheim M, Bynke H, Cronqvist S, ym. A long-term prospective study of optic neuritis: evaluation of risk factors. Ann Neurol 1990;27:386 93. Sellebjerg F, Frderiksen JL, Nielsen PM, Olesen J. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of oral, high-dose methylprednisolone in attacks of MS. Neurology 1998;51(2):529 34. Söderström M. Kortikosteroider och akut optikusneurit. Behandlingsmetod kräver ytterligare studier. Läkartidningen 1995;92:387 90. Thompson AJ, Kennard C, Swash M, ym. Relative efficacy of intravenous methylprednisolone and ACTH in the treatment of acute relapse in MS. Neurology 1989;39:969 71. Trotter JL, Garvey WF. Prolonged effects of large-dose methylprednisolone infusion in multiple sclerosis. Neurology 1980;30:702 8. de Waal RMW. The anti-inflammatory activity of glucocorticoids. Mol Biol Rep 1994;19:81 8. IRINA ELOVAARA, dosentti, apulaisylilääkäri IElovaara@tays.fi TAYS:n neurologian ja kuntoutustoimen yksikkö 33520 Tampere TUULA PIRTTILÄ, ma. professori Kuopion yliopiston neurologian klinikka 70211 Kuopio Jätetty toimitukselle 30.12.1999 Hyväksytty julkaistavaksi 23.3.2000 1554