RINTASYÖVÄN HORMONAALISTEN HOITOJEN HAITTAVAIKUTUKSET JA NIIDEN HALLINTA

RINTASYÖVÄN HORMONAALISTEN HOITOJEN HAITTAVAIKUTUKSET JA NIIDEN HALLINTA Hanna Laitinen Opinnäytetyö Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos / Syöpätaudit Heinäkuu 2018

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma LAITINEN, HANNA; Rintasyövän hormonaalisten hoitojen haittavaikutukset ja niiden hallinta Opinnäytetyö, 81 sivua Opinnäytetyön ohjaajat: LT Maria Tengström, LT Annamarja Lamminmäki Heinäkuu 2018 Avainsanat: rintasyöpä, liitännäishoito, hormonaalinen hoito, hormonireseptoripositiivisuus, tamoksifeeni, aromataasi-inhibiittori, letrotsoli, anastrotsoli, eksemestaani, fulvestrantti, ER, PR, hormonaalisen hoidon haittavaikutukset, haittavaikutukset Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä niin Suomessa kuin maailmallakin. Noin joka yhdeksäs nainen Suomessa sairastuu rintasyöpään ja noin 25 % kaikista naisten syövistä on rintasyöpiä. Rintasyövän riski on jatkuvasti suurentunut. Syitä rintasyöpään sairastumiseen ei vielä kaikilta osin tunneta, mutta estrogeeniaineenvaihdunnalla on merkittävä osuus. Miehilläkin esiintyy rintasyöpää, noin 20 miestä sairastuu vuosittain Suomessa rintasyöpään. Rintasyöpä alkaa yleistyä 45. ikävuoden jälkeen ja keski-ikä toteamishetkellä on noin 60 vuotta. Alle 35-vuotiailla rintasyöpää todetaan Suomessa noin 50 tapausta vuodessa. Tämä opinnäytetyö toteutetaan kirjallisuuskatsauksena. Opinnäytetyössä käsitellään rintasyövän hormonipositiivista paikallista sekä levinnyttä rintasyöpää ja erityisesti hormonaalisten hoitojen haittavaikutuksia ja näiden hallintaa. Rintasyövän hormonaalisiin hoitoihin kuuluvat aromataasi-inhibiittorit ja antiestrogeenit. Hormonaaliset hoidot aiheuttavat paljon haittavaikutuksia, joista osa on elämänlaatua heikentäviäkin. Haittavaikutusten hyvä hallinta lisää hoitomyöntyvyyttä ja sitä kautta pienentää taudin uusiutumisriskiä.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of medicine Medicine LAITINEN, HANNA: Adverse effects and their management in hormonal treatment of breast cancer Thesis, 81 pages Tutors: Maria Tengström MD, Annamarja Lamminmäki July 2018 Keywords: breast cancer, adjuvant therapy, endocrine therapy, hormone receptorpositive, tamoxifen, aromatase inhibitor, anastrotsole, letrozole, exemetase, fulvestrant, EP, PR, adverse effects of hormonal therapy, adverse effect Breast cancer is the most common cancer among women in Finland as well as worldwide. Every ninth Finnish woman is diagnosed with breast cancer and breast cancer accounts for 25% of all cancers in women. The incidence rate of breast cancer has continued to increase. Mechanisms leading to breast cancer are not yet fully known but estrogen plays a significant role in breast cancer pathophysiology. In men breast cancer is more infrequent, only 20 men are diagnosed with breast cancer in Finland per year. Breast cancer is more frequent in age groups beyond 45 years and mean age at diagnosis is 60 years. In the age group of under 35-year-olds there are approximately 50 cases of breast cancer annually in Finland. This thesis is carried out as a literature review. This thesis addresses the hormonal treatment of local and advanced hormone-sensitive breast cancer and especially the treatment and management of adverse effects caused by hormone therapy. Hormonal treatment of breast cancer includes aromatase inhibitors and antiestrogens. Adverse effects of hormonal treatment are abundant and some even have a diminishing effect on the quality of life. Proper management of the adverse effects increases compliance of the patients and therefore reduces the risk of recurrence of the disease.

4 SISÄLTÖ 1 JOHDANTO 2 KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 Hormonipositiivinen rintasyöpä 2.1.1 Ovariosuppressio 2.1.1.1 Kirurginen munasarjojen poisto 2.1.1.2 Munasarjojen sädehoito 2.1.1.3 Lääkkeellinen munasarjasuppressio 2.1.1.4 Kemoterapian indusoima munasarja-ablaatio 2.2 Aromataasi-inhibiittorit 2.2.1 Anastrotsoli 2.2.2 Letrotsoli 2.2.3 Eksemestaani 2.3 Antiestrogeenit 2.3.1 Tamoksifeeni 2.3.2 Fulvestrantti 2.4 Haittavaikutukset ja niiden hallinta 2.4.1 Kuumat aallot 2.4.2 Vaikutus lipideihin 2.4.3 Sydänvaikutukset 2.4.4 Aivoverenkiertohäiriöt 2.4.5 Laskimotapahtumat 2.4.6 Seksuaalitoimintojen häiriöt 2.4.7 Muskuloskeletaalioireet 2.4.8 Luukato 2.4.9 Painon muutokset 2.4.10 Kognitio 2.4.11 Mielialaongelmat 2.4.12 Lisääntynyt kohtusyövän riski 2.4.13 Muut sekundaarisyövät 2.4.14 Silmäongelmat 2.4.15 Rasvamaksa 2.5 Hormonaaliseen hoitoon sitoutuminen 3 POHDINTA LÄHTEET LIITTEET 1. Lääkärin raportoimat hormonaaliseen hoitoon liittyvät haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa 2. Ennalta määritetyt hoidon haittavaikutukset hoidon aikana tai 14 päivän sisällä hoidon lopettamisesta

5 1 JOHDANTO Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä niin Suomessa kuin maailmallakin. Noin joka yhdeksäs nainen Suomessa sairastuu rintasyöpään ja noin 25 % kaikista naisten syövistä on rintasyöpiä. Syöpärekisterin mukaan vuosittain todetaan noin 5000 uutta rintasyöpätapausta. Rintasyövän ilmaantuvuus on jatkuvasti noussut. Syitä rintasyöpään sairastumiseen ei vielä kaikilta osin tunneta, mutta estrogeeniaineenvaihdunnalla on merkittävä osuus. Miehilläkin esiintyy rintasyöpää; noin 20 miestä sairastuu vuosittain Suomessa rintasyöpään. Rintasyöpä alkaa yleistyä 45. ikävuoden jälkeen ja keski-ikä toteamishetkellä on noin 60 vuotta. Alle 35-vuotiailla rintasyöpää todetaan Suomessa noin 50 tapausta vuodessa. Vaikka rintasyövän ennuste on huomattavasti viime vuosikymmeninä parantunut, rintasyöpään kuolee edelleen vuosittain Suomessa noin 800 naista. Aggressiiviset rintasyövät, kuten HER2-positiivinen ja kolmoisnegatiivinen rintasyöpä uusiutuvat yleensä n. 2-5 vuoden kuluttua diagnoosista, kun taas hormonipositiivinen rintasyöpä uusiutuu yleensä noin 5-15 seurantavuoden kuluttua. Rintasyövän diagnoosihetkellä etäpesäkkeitä todetaan noin 5 %:lla potilaista. Aiemmin hoidettu varhaisvaiheen rintasyöpä uusiutuu myöhemmin etäpesäkkeisenä tautina noin 15-20 %:lla. Tavallisimpia etäpesäkkeiden paikkoja ovat luusto (40 %), keuhkot (20 %), maksa (25 %) sekä imusolmukkeet ja iho (15 %). Kaikista rintasyövistä 75 % on hormonireseptoripositiivisia. Hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä estrogeeni- (ER) ja/tai progesteronireseptori (PR) ovat positiivisia. Estrogeenireseptorin ekspressio on prediktiivinen tekijä eli ennustaa potilaan hyötymistä hormonaalisista hoidoista. Mikäli kasvain on hormonireseptoripositiivinen, hormonaalinen liitännäishoito kuuluu aina lääkehoitoon. Hoitoa on harkittava jo 1 %:n estrogeenireseptoripitoisuuksilla. Rintasyövän lääkehoitona käytettävät hormonaaliset hoidot voivat aiheuttaa hankalia haittavaikutuksia, kuten vaihdevuosivaivoja, luusto- ja nivelkipuja, seksuaalitoiminnan häiriöitä, mielialan vaihteluita, maksa-arvojen nousua, painon muutoksia, päänsärkyä, pahoinvointia, ripulia ja ummetusta. Tavallisimpia hormonaalisten hoitojen

6 haittavaikutuksia ovat tamoksifeenilla kohtusyövän sekä laskimotukoksen riskin lisääntyminen, verenvuoto emättimestä, hikoilu, nesteretentio, pahoinvointi, ihottuma, kuumat aallot ja emätinerite. Aromataasi-inhibiittorien tyypillisimpiä haittavaikutuksia taas ovat nivelkivut, osteoporoosi, luunmurtumat, päänsärky, kuumat aallot, pahoinvointi, ihottuma, voimattomuus, leukopenia, masennus, unettomuus, vatsakipu, maksa-arvojen kohoaminen, lisääntynyt hikoilu, hyperkolesterolemia ja väsymys.

7 2 KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 HORMONIPOSITIIVINEN RINTASYÖPÄ Hormonireseptoripositiivisia kaikista rintasyövistä on 75 %. Hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä estrogeeni- (ER) ja/tai progesteronireseptori (PR) ovat positiivisia (Pritchard K, 2018). Estrogeenireseptorin ekspressio on sekä prediktiivinen että prognostinen tekijä eli se ennustaa potilaan hyötymistä hormonaalisista hoidoista ja vaikuttaa myönteisesti sairauden ennusteeseen. Potilailla, joilla myös progesteronireseptori on positiivinen, on paremmat tulokset hoidettaessa hormonaalisilla hoidoilla. PR-status on kuitenkin vahvasti ER-riippuvainen, eikä pelkällä PR-statuksella ole ennusteellista arvoa varsinkin, jos ER-status tunnetaan. Kuitenkin erään tutkimuksen mukaan ER-positiivinen, mutta PR-negatiivinen tauti vaikuttiolevan aggressiivisempi alatyyppi hormonipositiivisesta rintasyövästä (Thakkar JP, 2011; Hammond M, 2016). Mikäli kasvain on hormonireseptoripositiivinen, hormonaalinen liitännäishoito kuuluu yleensä lääkehoitoon. Hoitoa on harkittava jo 1 %:n estrogeenireseptoripitoisuuksilla. Hormonaalinen liitännäishoito aloitetaan sytostaattihoidon jälkeen, sädehoidon yhteydessä (Suomen rintasyöpäryhmä, 2015). Hormonaalisen lääkkeen valinta riippuu potilaan menopausaalisesta statuksesta. Premenopausaalisilla naisilla hormonihoito valitaan sen mukaan, onko kyseessä korkean vai matalan riskin potilas. Korkean riskin potilaille (T3 tuumori tai N2-3 kainalopositiivisuus (Suomen rintasyöpäryhmä, 2015)) suositellaan munasarjasuppressiota yhdistettynä eksemestaaniin. Matalan riskin potilaille suositellaan tamoksifeenia monoterapiana ainakin viiden vuoden ajaksi. ASCO:n mukaan 10 vuoden hoitoa tulisi tarjota kaikille (Burstein HJ, 2016; Pritchard K, 2018). Postmenopausaalisille hormonipositiivista rintasyöpää sairastaville suositellaan ensisijaisesti aromataasi-inhibiittoria tamoksifeenin sijaan. Vaikka aromataasiinhibiittorit on yhdistetty tamoksifeenia parempiin tuloksiin, molemmat vähentävät

8 rintasyövän uusiutumista ja uuden primaaririntasyövän esiintymistä. Tamoksifeeni on usein haittavaikutuksiltaan siedetympi, joten joskus voi olla aiheellista siirtyä aromataasiinhibiittorista tamoksifeeniin haittavaikutusten vuoksi. Kaikille postmenopausaalisille hormonipositiivista rintasyöpä sairastaville naisille tulisi tarjota hoitoa iästä huolimatta (Pritchard K, 2018). Erityisesti pidennettyä hormonaalista hoitoa tulisi harkita potilaille, joilla on kookas kasvain ja imusolmukepositiivinen tauti, mikäli kontraindikaatioita ei ole (kuten tromboosi tamoksifeenin yhteydessä tai osteoporoosi aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä). Potilaskohtaisesti tulisi punnita pidennetyn hoidon hyödyt ja haitat, erityisesti oireiset sivuvaikutukset ja elämää uhkaavat tai muuttavat haittatapahtumat, kuten tromboosi ja endometriumsyöpä tamoksifeenilla, murtumat ja kardiovaskulaarisairaudet aromataasi-inhibiittoreilla (Pritchard K, 2018). Levinneessä hormonireseptoripositiivisessa rintasyövässä käytetään ensisijaisesti hormonaalista hoitoa, mikäli tauti ei ole edennyt nopeasti eivätkä etäpesäkkeet uhkaa välittömästi henkeä. Hormonaalista hoitoa voidaan jatkaa levinneen taudin hoitona niin kauan kuin hoitovaste säilyy (Suomen rintasyöpäryhmä, 2015). Levinneen taudin ensimmäisen linjan hoitona postmenopausaalisilla naisilla käytetään aromataasi-inhibiittoria: anastrotsolia tai letrotsolia. Toisen tai kolmannen linjan hoitovaihtoehtoja levinneessä hormonipositiivisessa rintasyövässä ovat ensilinjan hoidosta riippuen aromataasi-inhibiittorit (letrotsoli ja anastrotsoli), antiestrogeenit (tamoksifeeni ja toremifeeni), aromataasi-inhibiittori eksemestaani, puhdas antiestrogeeni fulvestrantti tai progestiini medroksiprogesteroniasetaatti. Hormonaalisen hoidon ja solunsalpaajan samanaikaista käyttöä ei suositella lisääntyneiden haittavaikutusten vuoksi. Nämä hoidot eivät kuitenkaan sulje toisiaan pois. Potilas voi esim. saada ensin hormonaalista hoitoa, taudin edetessä solunsalpaajahoitoa ja sen jälkeen jälleen hormonaalista hoitoa. Ensilinjan hormonihoidon teho säilyy keskimäärin 10-12 kuukautta. Hormonaalista hoitoa voidaan jatkaa niin kauan kuin hoitovaste säilyy (Mattson ja Huovinen, 2015).

9 2.1.1 OVARIOSUPPRESSIO Premenopausaalisilla naisilla munasarjojen toiminta voidaan pysyvästi suppressoida kirurgialla (munasarjojen poisto) tai lantion sädehoidolla (munasarjojen ablaatio). Pysyvä suppressio tulee kyseeseen ensisijaisesti levinneessä rintasyövässä. Väliaikainen amenorrea voidaan myös järjestää lääkkeellisin keinoin esim. GnRH-agonistilla (Pritchard K, 2018). 2.1.1.1 Kirurginen munasarjojen poisto Kirurginen ablaatio alentaa estrogeenipitoisuuksia postmenopausaaliselle tasolle välittömästi ja tehokkaasti. Lopputulos on pysyvä. Kirurgisen poiston haittoja ovat toimenpiteeseen itseensä liittyvät riskit kuten yleisanestesian aiheuttamat haitat, infektiot ym. Lisäksi toimenpiteen peruuttamattomuutta voidaan pitää haittana myöhempi lastensaantitoive huomioiden. Postmenopausaalinen estrogeenitaso altistaa myös osteoporoosille sekä lisää ennenaikaista ikääntymistä (Buzdar A ja Jones K, 2007; Baeza I, 2010). 2.1.1.2 Munasarjojen sädehoito Sädehoidon aiheuttama munasarja-ablaatio on annos- ja ikäriippuvainen. Sädehoidolla voidaan saada aikaan hidas vaste estrogeenipitoisuuksien laskuun. Ablaatio voi myös olla epätäydellinen tai palautuva (NCCN, v.2.2006). Alle 35-vuotiailla naisilla on raportoitu jopa 35 %:n epäonnistumisaste sädehoidon aiheuttamassa munasarjaablaatiossa (Leung SF, 1991). Toisen tutkimuksen mukaan 13 %:lle sädehoidon saaneista munasarjojen toiminta palautui. Tyypillisiä haittavaikutuksia ovat ripuli, vatsakrampit ja tihentynyt virtsaamistarve (NCCN, v.2.2006). 2.1.1.3 Lääkkeellinen munasarjasuppressio LHRH-agonistit tarjoavat lääkkeellisen munasarjasuppression vaihtoehdon. Tässä indikaatiossa käytettäviä LHRH-agonisteja ovat gosereliini (Zoladex) ja leuproreliini

10 (Procren depot). Nämä annostellaan ihon alle yleensääö 1 tai 3 kk välein. LHRHagonisteilla voidaan saada aikaan luotettava ja palautettavissa oleva munasarjasuppressio. Näin pyritään rajoittamaan epätoivottuja pitkäaikaishaittavaikutuksia kuten osteoporoosia. Tyypillisiä LHRH-agonistien haittavaikutuksia ovat injektioon liittyvät pistokohdan reaktiot, vaihdevuosioireet, kuumat aallot ja lihaskivut (Dees EC, 2001; Buzdar A ja Jones K 2007). 2.1.1.4 Kemoterapian indusoima munasarja-ablaatio Kemoterapia voi aiheuttaa väliaikaista tai pysyvää munasarjojen dysfunktiota. Kemoterapian aiheuttama amenorrea on alkyloivien aineiden hyvin tunnettu sivuvaikutus. Arviolta 68 %:lle CMF-hoitoa (syklofosfamidi, metotreksaatti ja fluorourasiili) saaneista potilaista aiheutuu kemoterapian indusoima amenorrea. Tutkimuksen mukaan alle 40-vuotiaista 40 %:lle ja yli 40-vuotiaista jopa yli 90 %:lle aiheutui pysyvä amenorrea (Prowell TM, 2004; Buzdar A, Jones K 2007). 2.2 AROMATAASI-INHIBIITTORIT Estrogeenien synteesi on täysin riippuvainen aromataasista (Koulu M ja Perheentupa A, 2012). Aromataasi on entsyymi, joka muuttaa perifeeriset lisämunuaisen androgeenit estroniksi ja estradioliksi. Aromataasi-inhibiittorit suppressoivat veren estrogeenipitoisuutta inhiboimalla tai inaktivoimalla aromataasia (Duodecim, lääketietokanta; Femar). Premenopausaalisilla naisilla aromataasiaktiivisuutta esiintyy pääosin munasarjoissa, kun taas postmenopausaalisilla naisilla merkittävä osuus aromataasiaktiivisuudesta on rasvakudoksessa (Koulu M ja Perheentupa A, 2012). Postmenopausaalisilla naisilla estrogeenia muodostuu lähinnä aromataasientsyymin välityksellä. Inhiboimalla aromataasia voidaan saavuttaa estrogeenisynteesin suppressio ääreiskudoksessa ja syöpäkudoksessa (Duodecim, lääketietokanta; Femar). Tiedetään, että estrogeenit ovat vahvasti mukana ihmisen rintakudoksen karsinooman kasvussa ja että suuri osa rinnan karsinoomista ekspressoi estrogeenireseptoria.

11 Tutkimuksissa on osoitettu, että estrogeenejä tuotetaan paikallisesti rinnan karsinoomakudoksessa. Aromataasin ajatellaan olevan avainentsyymi tuumorin sisäisessä estrogeenin tuotannossa (Lamonte J, 2009). Aromataasi-inhibiittoreita ovat anastrotsoli, letrotsoli ja eksemestaani. Annostukset näille ovat anastrotsoli 1 mg päivässä, letrotsoli 2.5 mg päivässä ja eksemestaasi 25 mg päivässä (Duodecim, lääketietokanta). Aromataasi-inhibiittoreiden on toistuvasti osoitettu parantavan hormonipositiivista rintasyöpää sairastavien postmenopausaalisten potilaiden ennustetta verrattuna tamoksifeeniin (Pritchard K, 2018). Lancetissa 2015 julkaistussa tutkimuksessa vertailtiin viiden vuoden aromataasi-inhibiittoreiden käyttöä viiden vuoden tamoksifeenin käyttöön. Rintasyövän uusiutuminen väheni merkittävästi enemmän aromataasi-inhibiittoriryhmässä ensimmäisen vuoden aikana (RR 0.64, 95 % CI 0.52-0.78) sekä 2-4 vuotta lääkityksen aloittamisesta (RR 0.80, 0.68-0.93), tämän jälkeen erot taudin uusiutumisessa tasoittuivat aromataasi-inhibiittori- ja tamoksifeeniryhmien välillä. Kuolleisuus rintasyöpään oli kymmenen vuoden aikana matalampi aromataasi-inhibiittoriryhmässä verrattuna tamoksifeeniryhmään (12.1 % vs 14.2 %; RR 0.85, 0.75-0.96; 2p=0.009) (EBCTCG, 2015). Eri aromataasi-inhibiittoreiden välillä ei ole todettu eroja kliinisissä tuloksissa tai siedettävyydessä. Yksittäisten ihmisten kohdalla kuitenkin jokin aromataasi-inhibiittori saattaa olla toista siedetympi (Pritchard K, 2018). FATA-GIM3-tutkimuksessa (n>1800) potilaat saivat randomoidusti anastrotsolia (1 mg päivässä), eksemestaania (25 mg) tai letrotsolia (2.5 mg) viiden vuoden ajan. Viiden vuoden tautivapaa eloonjääminen (DFS) oli anastrotsolilla 90 % (95 % CI 87.9-91.7), eksemestaanilla 88 % (95 % CI 85.8-89.9) ja letrotsolilla 89 % (95 % CI 87.3-91.9). Suolistoon liittyvät haittavaikutukset olivat yleisempiä eksemestaanilla kuin letrotsolilla ja hyperkolesterolemiaa esiintyi useammin anastrotsolilla ja letrotsolilla kuin eksemestaanilla. Muiden haittavaikutusten välillä ei ollut eroa. Hoidon keskeytti haittavaikutusten vuoksi noin 7 % potilaista jokaisessa tutkimusryhmässä (De Placido S, 2018). Vaikka aromataasi-inhibiittorit ovat yleisesti hyvin siedettyjä, sivuvaikutukset rajoittavat hoitoon sitoutumista (Kidwell KM, 2014). Aromataasi-inhibiittoreita ei ole yhdistetty vakaviin haittavaikutuksiin (Jenkins V, 2008; ATAC Trialist Group, 2006). Useimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat muskulosteletaalioireet (mukaan lukien artralgia ja

12 myalgia) (Burstein HJ, 2010). Artralgian esiintyvyys aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä on tutkimuksissa ollut 20-70 % (Beckwée D, 2017). Muita yleisiä välittömiä sivuvaikutuksia ovat mielialan vaihtelut, väsymys, pahoinvointi, ripuli, selkäkipu, päänsärky, emättimen kuivuus, hengenahdistus, kuumat aallot sekä läpivuoto (Baum M, 2003; ATAC Trialist Group, 2006; Sestak I, 2008). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat kognitiiviset ongelmat, joista esim. väsyminen, unohtelu ja huono unihygienia ennustavat lääkkeen käytön lopettamista vuoden kuluessa (Kidwell KM, 2014). Lisäksi haittavaikutuksiin kuuluvat seksuaalitoiminnan häiriöt, kuten vähentynyt seksuaalinen kiinnostus, lisääntynyt emättimen kuivuus, yhdyntäkipu, orgasmihäiriöt ja yleinen tyytymättömyys seksielämään (Baumgart J, 2013). Aromataasi-inhibiittoreiden pitkäaikaishaittoihin kuuluu myös osteoporoosin, osteopenian ja luunmurtumien lisääntynyt riski (ATAC Trialist Group, 2006; Sestak I, 2008). Aromataasi-inhibiittorit saattavat reaktivoida munasarjojen toimintaa, erityisesti kemoterapian indusoimassa amenorreassa (Guerrero A, 2013; Henry NL, 2013; Krekow LK, 2016). Munasarjojen toiminnan reaktivaation vuoksi aromataasi-inhibiittoria ei tule käyttää monoterapiana naisilla, jotka olivat diagnoosihetkellä premenopausaalisia ja joille amenorrea aiheutettiin kemoterapialla (Pritchard K, 2017). Tamoksifeeniin verrattuna aromataasi-inhibiittorit liitetään korkeampaan osteoporoosiriskiin, murtumiin, kardiovaskulaarisairauksiin ja hyperkolesterolemiaan (Amir E, 2011; EBCTCG, 2015; Khosrow-Khavar F, 2017; Hamood R, 2018). Aromataasi-inhibiittorit vähentävät riskiä tromboembolisiin tapahtumiin ja aivoverenkiertohäiriöihin tamoksifeeniin verrattuna. Kardiovaskulaaritapahtumien määrä on samalla tasolla kuin samanikäisten ei-rintasyöpää sairastavilla. Aromataasiinhibiittorit on myös yhdistetty tamoksifeenia matalampaan endometriumsyöpien ilmaantuvuuteen sekä vähäisempään poikkeavaan vaginaeritteeseen. Kuumien aaltojen esiintyvyys on myös matalampi anastrotsolilla ja letrotsolilla verrattuna tamoksifeeniin. Sen sijaan eksemestaanilla esiintyvyys saattaa olla suurempi. Pitkäaikaisessa käytössä luuntiheyden seuranta on aiheellista (Lamonte J, 2009). Anastrotsolilla tai letrotsolilla ei ole androgeenisia tai estrogeenisia vaikutuksia kuten painon nousu, akne tai lisääntynyt karvankasvu (Lamonte J, 2009). Eksemestaanilla on

13 heikko androgeeninen ominaisuus ja sen käyttöön suurilla annoksilla voi liittyä steroidien kaltaisia sivuvaikutuksia kuten painonnousu ja akne (Michaud L, 1999; Geisler J, 2000). Pidennettyä hormonaalista hoitoa tutkittiin postmenopausaalisilla naisilla, jotka olivat ensin saaneet viiden vuoden tamoksifeenihoidon ja tämän jälkeen hoitoa jatkettiin viiden vuoden letrotsolilla tai lumelääkkeellä. Letrotsoli yhdistettiin parempaan tautivapaaseen eloonjäämiseen (DFS) verrattuna lumelääkkeeseen (HR 0.52, 95 % CI 0.45-0.61) sekä parempaan kokonaiseloonjäämiseen (OS) (HR 0.61, 95 % CI 0.52-0.71) (Goss PE, 2003; Goss PE, 2005; Jin H, 2012). MA17R-tutkimuksessa minkä tahansa pituisen ensilinjan tamoksifeenihoidon jälkeen aloitettu viiden vuoden pituinen letrotsolihoito paransi tautivapaata eloonjäämistä (DFS) (95 % [95 % CI 93-96 %] vs 91 % [95 % CI 89-93 %]), mutta ei kokonaiseloonjäämistä (OS) lumelääkkeeseen verrattuna. Kontralateraalisten rintasyöpien vuosittainen ilmaantuminen pieneni letrotsoliryhmässä (0.21 vs 0.49 %; HR 0.42, 95 % CI 0.22-0.81). Luustovaikutukset olivat yleisempiä letrotsoliryhmässä (luustokipu 18 vs 14 %; murtumat 14 vs 9 %; uudet osteoporoosit 11 vs 6 %). Koetussa elämänlaadussa ei ollut eroa ryhmien välillä (Goss PE, 2016). Kuitenkaan tulokset NSABP-B42-, DATA- ja IDEAL-tutkimuksista eivät ole vahvistaneet MA17R-tutkimuksessa nähtyä uusimisvapaata eloonjäämistä (RFS) (Mamounas EP, 2016; Tjan-Heijnen VCG, 2017; Blok EJ, 2018). Yksikään tutkimus ei ole osoittanut kokonaiseloonjäämisen (OS) parantuvan pidennetyllä aromataasiinhibiittorihoidolla (Pritchard K, 2018). Tutkimusten mukaan osteoporoottisten murtumien sekä kardiovaskulaaritapahtumien määrä lisääntyy pidennetyllä aromataasiinhibiittorihoidolla verrattuna lyhyempään hoitoon (Goldvaser H, 2018).

14 2.2.1 ANASTROTSOLI (Anazol, Arimidex, Anastrozole ) Anastrotsoli on erittäin selektiivinen ei-steroidaalinen aromataasi-inhibiittori. 1 mg:n päiväannoksella saatiin mitattua yli 80 %:n estradiolipitoisuuden pieneneminen (Duodecim, Lääketietokanta, Arimidex). Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat kuumat aallot (12-36 %), vasodilataatio (25-36 %), edeema (7-11 %), mielialan vaihtelut (19 %), väsymys (19 %), päänsärky (9-18 %), masennus (2-13 %), suolisto-oireet (29-34 %), hypertensio (2-13 %), pahoinvointi (11-20 %), ihottuma (6-11 %), artralgia (2-15 %), selkäkipu (10-12 %), luustokipu (6-12 %), osteoporoosi (11 %), artriitti (17 %), voimattomuus (13-19 %), faryngiitti (6-14 %), hengenahdistus (8-11 %) ja lisääntynyt yskä (7-11 %). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat mm. laskimotukokset (2-4 %), sydäninfarkti (1 %), unettomuus (2-10 %), huimaus (5-8 %), rannekanavaoireyhtymä (3 %), hyperkolesterolemia (9 %), painonnousu (2-9 %), ummetus (2-8 %), emättimen kuivuus (1-5 %), poikkeava emätinerite (4 %), luunmurtumat (1-10 %) ja myalgia (2-6 %) (Anastrozole: Drug information). Anatrotsolin käyttäjillä suositellaan seurattavaksi kokonaiskolesterolia sekä luuntiheyttä (Anastrozole: Drug information). 2.2.2 EKSEMESTAANI (Aromasin, Exemestan, Xemestan ) Eksemestaani on irreversiibeli steroidaalinen aromaataasi-inhibiittori. Seerumin estrogeenipitoisuutta pienentää jo 5 mg:n annos. Maksimaalinen suppressio (yli 90 %) saavutetaan päiväannoksella 10-25 mg. 25 mg:n päiväannoksella koko elimistön aromatisaatio väheni 98 % (Duodecim, lääketietokanta, Aromasin). Yleisimmin ilmoitetut haittavaikutukset ovat kuumat aallot (13-33 %), artralgia (15-29 %), väsymys (8-22 %), hypertensio (5-15 %), unettomuus (11-14 %), päänsärky (7-13 %), masennus (6-13 %), pahoinvointi (9-18 %), vatsakivut (6-11 %), ripuli (4-11 %), lisääntynyt hikoilu (4-18 %) ja alopecia (15 %). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat

15 mm. huimaus (8-10 %), hengenahdistus (10 %), ahdistuneisuus (4-10 %), liikahikoilu (4-18 %), dermatiitti (8 %), painonnousu (8 %), iskeemiset sydänsairaudet (2 %), edeema (6-7 %), rannekanavaoireyhtymä (2 %), dermatiitti (8 %), selkäkipu (9%), myalgia (6 %), voimattomuus (6 %), osteoporoosi (5 %), patologiset murtumat (4 %) ja yskä (6 %) (Exemestane: Drug information). Eksemestaanin käyttäjillä tulisi seurata luuntiheyttä sekä 25-hydroksi-D-vitamiinin pitoisuuksia (Exemestane: Drug information). 2.2.3 LETROTSOLI (Femar, Letrolan, Letrozol, Letrozole ) Letrotsoli on ei-steroidaalinen aromataasi-inhibiittori. Se estää aromataasientsyymiä sitoutumalla kompetitiivisesti aromataasi-sytokromi P450:n hemiin. Letrotsolia käyttäneillä potilailla haittavaikutuksia esiintyy noin kolmasosalla levinnyttä tautia sairastavista ja noin 80 %:lla liitännäishoidettavista. Pääosin haittavaikutukset ilmenevät ensimmäisten hoitoviikkojen aikana (Duodecim, lääketietokanta, Femar). Letrotsoli aiheuttaa jo terapeuttisella annoksella kortisoli- ja aldosteronitason muutoksia (Zilembo N, 1995). Yleisimmät raportoidut haittavaikutukset ovat punastuminen (50 %), edeema (7-18 %), päänsärky (4-20 %), huimaus (3-14 %), väsymys (10-13 %), voimakas hikoilu (24 %), yöhikoilu (15 %), hyperkolesterolemia (3-52 %), kuumat aallot (6-34 %), painonnousu (2-13 %), pahoinvointi (9-17 %), ummetus (2-11 %), voimattomuus (4-34 %), artralgia (8-25 %), artriitti (7-25 %), luukipu (5-22 %), muskuloskeletaalikipu (21 %), selkäkipu (5-18 %), luunmurtumat (10-15 %), osteoporoosi (5-15 %), hengenahdistus (6-18 %) ja yskä (6-13 %). Muita raportoituja haittavaikutuksia ovat mm. unettomuus (6-7 %), masennus (<5 %), painonlasku (6-7 %), ripuli (5-8 %), aivoverenkiertohäiriöt (2-3 %), iskeeminen sydänsairaus ( 2 %), sydäninfarkti (1-2 %) ja emättimen kuivuus (5 %) (Letrozole: Drug information).

16 Letrotsolin käyttäjillä tulisi seurata maksa- ja kolesteroliarvoja sekä luuntiheyttä (Letrozole: Drug information). 2.3 SELEKTIIVISET ESTROGEENIRESEPTORIEN MUUNTELIJAT (SERM) Selektiiviset estrogeenireseptorien muuntelijat ovat ryhmä yhdisteitä, joiden aiheuttama vaste (agonismi/antagonismi) riippuu kohdekudoksesta ja hormonaalisesta ympäristöstä. Yhdisteiden vaikutusprofiili määräytyy estrogeenireseptoreihin sitoutumisesta sekä ligandi-reseptorikompleksin konformaatiosta. SERM-yhdisteen vaikutusta kutsutaan antiestrogeeniseksi, kun sen vaikutus kudoksessa on estrogeenin vaikutusta estävä. Tamoksifeeni, toremifeeni ja fulvestrantti ovat estrogeenipositiivisen rintasyövän hoidossa käyettäviä SERM-yhdisteitä (Koulu M ja Perheentupa A, 2012). 2.3.1 TAMOKSIFEENI (Tamofen, Tadex ) Tamoksifeeni on oraalinen antiestrogeeni, jota käytettiin ensimmäisen kerran 1970- luvulla levinneen rintasyövän hoidossa. Tämän jälkeen tamoksifeenista on tullut standardiadjuvanttihoito varhaisen rintasyövän hoidossa (Lamonte J, 2009). Tamoksifeeni kuuluu selektiivisiin estrogeenireseptorin modulaattoreihin (SERM). Se inhiboi rintasyöpäsolun kasvua toimimalla kilpailevana antagonistina estrogeenireseptorille. Tamoksifeeni on ei-steroidaalinen estrogeenin sitoutumista estävä lääkeaine, jolla on erilaisia estrogeenin antagonistin ja agonistin kaltaisia farmakologisia vaikutuksia kudoksissa. Rintasyövän yhteydessä tamoksifeeni vaikuttaa pääasiassa antiestrogeenisesti. Tamoksifeenin annos on 20 mg päivässä. Tamoksifeeni vähentää merkittävästi rintasyövän uusiutumista ja siihen kuolleisuutta 15 vuoden aikana (Duodecim, lääketietokanta, Tadex).

17 Eräässä meta-analyysissä vertailtiin viiden vuoden tamoksifeenihoitoa ei-hormonaaliseen hoitoon pre- ja postmenopausaalisilla rintasyöpäpotilailla. Potilaita seurattiin keskimäärin 13 vuoden ajan. Rintasyövän uusiutumisriski 15 vuoden aikana pieneni merkittävästi tamoksifeeniryhmässä (RR 0.61, 95 % Cl 0.64-0.75). Lisäksi rintasyöpäkuolleisuus 15 vuoden aikana väheni merkittävästi tamoksifeeniryhmässä (RR 0.70, 95 % CI 0.64-0.75) (EBCTCG, 2011). ATLAS-tutkimuksessa lähes 7000 pre- ja postmenopausaalista naista satunnaistettiin joko viiden tai kymmenen vuoden tamoksifeenihoitoryhmään. Pidempi hoito yhdistettiin pienentyneeseen uusimisriskiin (18 % vs 20.8 %, RR 0.84, 95 % CI 0.76-0.94) sekä rintasyöpäkuolleisuuteen (9.7 % vs 11.5 %) (Davies C, 2013). Myös attom-tutkimus demonstroi rintasyövän uusiutumisriskin laskevan ja rintasyöpäkuolleisuuden pienenevän (392 vs 443 kuolemaa) 10 vuoden versus 5 vuoden tamoksifeenihoidolla. Pidennetty tamoksifeenihoito lisäsi endometriumsyöpien ja keuhkoembolioiden ilmaantuvuutta, mutta pienensi iskeemisten sydänsairauksien määrää (Davies C, 2013; Gray RG, 2013). Eräässä tutkimuksessa 66 % tamoksifeenilla hoidetuista koki sivuvaikutuksia, kun taas 58 % lumelääkkeellä hoidetuista koki sivuvaikutuksia (Fisher B, 1996). Pitkäaikaiskäyttöön (5 vuoden käyttö) liittyviin sivuvaikutuksiin kuuluvat laskimotroboemboliset tapahtumat, poikkeavat emätinvuodot, iskeemiset aivotapahtumat, kohdun limakalvon ja runko-osan syövät (Lamonte J, 2009). Vakavat, mahdollisesti henkeä uhkaavat tapahtumat kuten tromboosit, esiintyvät tyypillisimmin yli 60-vuotiailla potilailla. Endometriumin syövän todennäköisyys on 2-7 kertaa suurempi verrattuna hoitamattomiin naisiin (Fisher B, 1994). Yleisin tamoksifeenin sivuvaikutus on kuumat aallot, joita esiintyy 10-20 %:lla (Buckley M; Goa K. 1989). Pahoinvointia ja oksentelua on raportoitu 10-20 %:lla. Nesteretentiota ja painonnousua on 2-16 %:lla tamoksifeenin käyttäjistä (Lamonte J, 2009). Sekundaarisia endometriaalisia tuumoreita taas esiintyy 0.17-1.7 %:lla (DeGregorio M, 1999).

18 Muita sivuvaikutuksia ovat rasvamaksa (Hong N, 2017), poikkeava vaginaerite, seksuaalitoimintojen häiriöt, epäsäännölliset kuukautiset sekä kohonnut diabeteksen riski (Hamood R, 2018). Suurin osa tamoksifeenin sivuvaikutuksista johtuu antiestrogeenisista vaikutuksista, mutta lääkkeellä tunnetaan myös estrogeenisia sivuvaikutuksia (Lamonte J, 2009). Kohdun limakalvoon ja verisuoniin tamoksifeenilla on lievä agonistinen vaikutus (Koulu M ja Perheentupa A, 2012). Lisäksi estrogeenin kaltaisia vaikutuksia on luuhun ja veren rasva-arvoihin (Duodecim, lääketietokanta, Tamofen). Kliinisissä tutkimuksissa tamoksifeeni on ollut pääosin hyvin siedetty; 3-4 % potilaista on lopettanut lääkityksen akuuttien haittavaikutusten vuoksi (Heel R, 1978). Kaiken kaikkiaan hormoniriippuvaisten sivuvaikutusten esiintyminen on huomattavasti matalampi postmenopausaalisilla naisilla (Lamonte J, 2009). Premenopausaalisilla naisilla tamoksifeeni saattaa aiheuttaa menopaussin kaltaisia oireita (DeGregorio M, 1999). Tamoksifeeni metaboloituu useaksi metaboliitiksi CYP3A4- ja CYP2D6-entsyymien avulla. Endoksifeenin on ajateltu olevan tamoksifeenin metaboliiteista se, joka on vastuussa tamoksifeenin kliinisistä vaikutuksista (Mürdter TE, 2011). Tamoksifeenin kliinisen vasteen vaihtelu saattaa liittyä CYP2D6:n polymorfiaan; hitailla metaboloijilla lääkevaste saattaa olla alentunut toimimattomien CYP2D6-alleelien suhteen homotsygooteilla potilailla. CYP2D6-entsyymin puuttuessa, endoksifeenipitoisuudet ovat noin 75 % matalammat kuin normaalilla CYP2D6-entsyymilla. Farmakokineettinen yhteisvaikutus CYP2D6-estäjien kanssa alentaa kirjallisuuden mukaan endoksifeenin plasmapitoisuutta 65-75 % (Duodecim, lääketietokanta, Tadex). Geneettiset variaatiot CYP2D6- ja CYP3A4-entsyymeissä eivät kuitenkaan ennusta kuumien aaltojen vaikeusastetta tamoksifeenipotilailla (Jansen LE, 2018). CYP2D6:n fenotyypit ennustavat vain osittain veren endoksifeenipitoisuuksia (r 2 =23-43 %); endoksifeenikonsentraatio itsessään onkin parempi tamoksifeenivasteen ennustaja (Jin Y, 2005; Dezentje VO, 2011). Potilaat, joilla on matala veren endoksifeenipitoisuus, saattavat hyötyä 20 mg:n standardipäiväannosta suuremmasta tamoksifeeniannoksesta (Dezentjé VO, 2015).

19 Tamoksifeenin käyttäjillä suositellaan seuraamaan seuraavia laboratoriarvoja: TVK, seerumin kalsium, triglyseridit, kolesteroli sekä varfariinihoidossa olevilla myös INR ja protrombiiniaika (Tamoxifen: Drug information). 2.3.2 FULVESTRANTTI (Faslodex ) Fulvestrantti on kilpaileva estrogeenireseptorin antagonisti. Se sitoutuu estrogeenireseptoreihin yhtä voimakkaasti kuin estradioli. Estrogeenien troofiset vaikutukset salpautuvat täysin ilman estrogeenin kaltaisia agonistivaikutuksia. Fulvestrantti vähentää estrogeenireseptoriproteiinia estrogeenireseptoripositiivisissa kasvaimissa. Myös progesteronireseptorien ekspressio vähenee merkittävästi (Duodecim, lääketietokanta, Faslodex). Fulvestrantti on tarkoitettu hormonipositiivisen paikallisesti edenneen tai metastasoituneen rintasyövän hoitoon postmenopausaalisille naisille, jotka eivät ole aiemmin saaneet hormonaalista hoitoa tai joiden sairaus on uusiutunut liitännäishoitona annetun antiestrogeenihoidon aikana tai sen jälkeen, tai joiden sairaus on edennyt antiestrogeenihoidon aikana. Annostelu tapahtuu intramuskulaarisena injektiona 500 mg kuukauden välein. Lisäksi annetaan 500 mg:n annos kahden viikon kuluttua aloitusannoksesta (Duodecim, lääketietokanta, Faslodex). Fulvestrantin yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia ovat pistokohdan reaktiot, voimattomuus, pahoinvointi ja maksaentsyymien nousu (Duodecim, lääketietokanta). Fulvestrantin käyttäjillä suositellaan seurattavaksi maksa-arvoja sekä vuoto-oireita (Fulvestrant: Drug information).

20 2.4 HAITTAVAIKUTUKSET JA NIIDEN HALLINTA 2.4.1 KUUMAT AALLOT Tamoksifeenia käyttävistä naisista kuumia aaltoja on raportoinut jopa 80 % ja noin 30 % arvioi oireet vakaviksi (Day R, 2001). Kuumat aallot esiintyvät perimenopaussin aikana ja niitä esiintyy suhteellisen suurella osalla potilaista, oli sitten kyseessä aromataasiinhibiittoreita, tamoksifeenia tai lumelääkettä saava potilas (Coombes RC, 2004; Howell A, 2005; Thürlimann B, 2005; Jakesz R, 2005; Goss PE, 2005). Muutokset estrogeenitasoissa saattavat vaikuttaa lämmönsäätelykeskuksen toimintaan talamuksessa (Mom CH, 2006). Kuumat aallot ovat vasomotorisia oireita, joihin sisältyy vasodilataatiota ja kehon ytimen lämpötilan laskua. Tästä aiheutuu intensiivinen kuuman tunne, joka alkaa usein rintakehältä ja leviää kaulaan ja kasvoihin. Kuumien aaltojen syynä on ajateltu olevan enemmänkin estrogeenipitoisuuden lasku kuin veressä kiertävän kokonaisestrogeenin määrä (Casper RF, 1985). Niinpä premenopausaaliset naiset ovat suuremmassa riskissä kuumille aalloille aloitettuaan tamoksifeenin verrattuna peri- ja postmenopausaalisiin naisiin (Day R, 2001; Biglia N, 2003; Crandall C, 2004; Jin Y, 2008). Myös aromataasi-inhibiittoreiden käyttö voi aiheuttaa kuumia aaltoja, jotka ovat yleensä lievempiä ja harvemmin esiintyviä kuin tamoksifeenin aiheuttamat kuumat aallot (Santen R, 2018). OIREIDEN HALLINTA Menopaussissa estrogeenikorvaushoito, progestiinilla tai ilman, on tehokkain hoito vasomotorisiin oireisiin (Mom CH, 2006). Estrogeenikorvaushoito on kuitenkin vastaaiheinen hormonipositiivista rintasyöpää sairastaneilla naisilla, kuten HABIT (Hormonal replacement therapy After Breast cancer Is it Safe?) -trial todisti; uuden rintasyövän riski kasvoi hormonikorvaushoitoa saaneilla (Holmberg L, 2004). Vaihtoehtoiset steroidihoidot kuumiin aaltoihin sisältävät progestiinia, kuten

21 medroksiprogesteroniasetaatti ja megestroli, jotka tutkimuksen mukaan olivat yhtä tehokkaita vähentämään kuumia aaltoja lähes 90 %. Pitkäaikaisdataa progestiinien turvallisuudesta rintasyövän sairastaneilla naisilla ei ole (Bertelli G, 2002). Myös androgeeneja on käytetty kuumien aaltojen hillitsemiseen rintasyöpäpotilailla. Esimerkiksi dehydroepiandrosteroni (DHEA) on endogeeninen proandrogeeni, jota tuotetaan lisämunuaisessa ja maksassa. Pienen pilottitutkimuksen mukaan DHEA vähentää rintasyöpäpotilaiden kuumia aaltoja keskimäärin 50 % viiden viikon hoidon jälkeen (Barton DL, 2006). Noradrenaliini ja serotoniini ovat ensisijaisia lämmönsäätelyn välittäjäaineita (Mom CH, 2006). Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI-lääkkeet) saattavat vähentää kuumien aaltojen esiintyvyyttä ja oireiden vaikeutta postmenopausaalisilla rintasyövän sairastaneilla naisilla (Loprinzi CL, 2000; Stearns V, 2000; Loprinzi CL, 2002; Barton DL, 2003; Stearns V, 2003). SSRI-lääkkeitä (= selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä) ovat fluoksetiini, sitalopraami, paroksetiini, sertraliini, fluvoksamiini ja essitalopraami. SNRI-lääkkeitä (serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjiä) ovat duloksetiini, milnasipraami ja venlafaksiini (Duodecim, lääketietokanta). SSRI-lääkkeiden haittavaikutuksia ovat kuiva suu, päänsärky, pahoinvointi, unettomuus. Sitalopraamilla on matala antikolinerginen aktiivisuus ja tästä syystä se saattaa aiheuttaa vähemmän suun kuivumista ja sedaatiota kuin muuta SSRI-lääkkeet (Barton DL, 2003). SSRI-lääkkeet ovat CYP2D6-inhibiittoreita. Vahvat CYP2D6-inhibiittorit saattavat vaikuttaa haitallisesti tamoksifeenin tehoon vähentämällä tamoksifeenin aktiivisen metaboliitin, endoksifeenin muodostusta. Vahvoihin CYP2D6-inhibiittoreihin kuuluvat paroksetiini ja fluoksetiini, kun taas keskinkertaisia inhibiittoreita ovat sertraliini ja duloksetiini. Tutkimusten mukaan tämä tamoksifeenin tehoa heikentävä vaikutus on enimmilläänkin hyvin heikko. Tästä huolimatta suositellaan voimakkaiden CYP2D6- inhibiittoreiden välttämistä tamoksifeenin käytön yhteydessä (Conzen S, 2018). Erään tutkimuksen (n=9209) mukaan tamoksifeenin ja CYP2D6-inhibiittorin yhteiskäyttö ei ollut yhteydessä kohonneeseen rintasyövän uusiutumisen ilmaantuvuuteen (RR 1.07, 95 % 0.88-1.30). CYP2D6-inhibiittorin tyypillä, vahvuudella

22 tai yhteiskäytön kestoajalla ei ollut vaikutusta rintasyövän uusiutumiseen (Azoulay A, 2010). Lääkkeiden CYP2D6-inhibition voimakkuus ja annostelu (Duodecim, lääketietokanta) Lääkeryhmä Lääkeaine CYP2D6- inhibition voimakkuus Kauppanimi Tavallinen aloitusannos muilla indikaatioilla SSRI fluoksetiini voimakas Fluoxetin, Seromex, 20 mg / vrk Seronil paroksetiini voimakas Optipar, Paroxetin, 20 mg / vrk Seroxat sertraliini keskivahva Sertralin, Sertraline, 25 mg /vrk Zoloft sitalopraami heikko Citalopram, Sepram 10 mg /vrk essitalopraami heikko Cipralex, 10 mg /vrk Escitalopram, Esipral fluvoksamiini heikko Fluvosol 50 mg /vrk SNRI duloksetiini keskivahva Cymbalta, Duloxetin, 30 mg /vrk Loxentia, Yentreve milnasipraami - Ixel 50 mg x 2 / vrk venlafaksiini heikko Efexor, Venlafaxin 75 mg / vrk Muut gabapentiini - Gabapentin, Gabrion, Neurontin 300 mg / vrk Tamoksifeenia käyttäville keskivaikeista tai vaikeista kuumista aalloista ympäri vuorokauden kärsiville potilaille suositellaan SSRI- tai SNRI-lääkkeitä. Venlafaksiinin käytöstä on eniten kokemusta kuumien aaltojen hoidossa. Myös sitalopraami ja essitalopraami ovat varteenotettavia vaihtoehtoja. Sitalopraami on usein paremmin siedetty kuin venlafaksiini (Santen R, 2018). Myös hermokipulääkkeeksi tarkoitettu gabapentiini on hyvä vaihtoehto kuumien aaltojen hillitsemiseen rintasyöpäpotilailla (Pandya KJ, 2005). Erityisesti yöllisistä kuumista aalloista kärsiville potilaille suositellaan hoidoksi gabapentiiniä iltaisin otettuna (Santen R, 2018).

23 SSRI-lääkkeillä ei ole yhteisvaikutuksia aromataasi-inhibiittoreiden kanssa, joten näitä voidaan turvallisesti käyttää yhdessä (Santen R, 2018). Journal on Clinical Oncologyssa julkaistussa satunnaistetussa tutkimuksessa vertailtiin pregabaliinin vaikutusta vaihdevuosioireisiin. Tutkimukseen osallistui 207 naista, jotka jaettiin kolmeen yhtä suureen ryhmään. Ensimmäinen ryhmä sai pregabaliinia 75 mg kahdesti päivässä, toinen ryhmä 150 mg kahdesti päivässä ja kolmas ryhmä sai lumelääkettä. Kuumien aaltojen esiintymistiheyttä ja oireiden voimakkuutta seurattiin päiväkirjojen avulla ennen hoidon aloitusta sekä kuuden viikon hoitojakson aikana. Molemmissa pregabaliinia saaneissa ryhmissä tutkitut kokivat annoksesta riippumatta vähemmän kuumia aaltoja lumelääkettä saaneeseen ryhmään verrattuna. Pregabaliini voi aiheuttaa sivuvaikutuksena painonnousua, huimausta, uneliaisuutta, keskittymisvaikeuksia ja näköhäiriöitä. Pienemmällä annostuksella haittavaikutukset eivät kuitenkaan poikenneet merkittävästi lumelääkettä saaneiden kokemista oireista (Loprinzi C, 2010). Useat randomoidut kliiniset tutimukset osoittavat akupunktion tehokkuuden kuumien aaltojen hoidossa normaalin menopaussin aikana (Cella D, 2008). Erään randomoidun tutkimuksen mukaan elektroakupunktio vähensi kuumia aaltoja merkittävästi verrattuna gabapentiiniin (Mao JJ, 2015). Journal of Clinical Oncologyssa julkaistussa tutkimuksessa vertailtiin akupunktion ja venlafaksiinin vaikutuksia kuumiin aaltoihin. 50 rintasyövän hormonaalista hoitoa saavaa potilasta jaettiin kahteen yhtä suureen ryhmään, joista toinen ryhmä sai 12 viikkoa akupunktiota ja toinen ryhmä 12 viikkoa venlafaksiinia. Venlafaksiiniannos oli viikon ajan 37,5 mg 1x1 ja tämän jälkeen 75 mg 1x1. Akupunktiota annettiin ensimmäiset neljä viikkoa kahdesti viikossa ja tämän jälkeen kerran viikossa. Molemmissa ryhmissä koettiin kuumien aaltojen sekä masennusoireiden vähentyneen merkittävästi. Kahden viikon kuluttua hoidon päättymisestä venlafaksiiniryhmässä koettiin kuumien aaltojen merkittävästi lisääntyneen, kun taas akupunktioryhmässä kuumien aaltojen esiintyminen pysyi matalalla tasolla. Venlafaksiiniryhmässä koettiin 18 tapauksessa sivuvaikutuksia (mm. pahoinvointi, suun kuivuminen, huimaus ja ahdistuneisuus) kun taas akupunktioryhmässä ei koettu lainkaan negatiivisia sivuvaikutuksia. Lisäksi akupunktiolla koettiin myös seksuaalisen halukkuuden lisääntymistä joillakin naisilla.

24 Suurin osa akupunktioryhmästä raportoi energiatasojen parantuneen, ajatusten selkeytyneen ja hyvinvoinnin tuntemuksen lisääntyneen (Walker E. 2010). 2.4.2 VAIKUTUS LIPIDEIHIN Tamoksifeenin on osoitettu alentavan LDL-kolesterolia (6-28 %) (Mannucci PM, 1996; Delmas PD, 1997; Herrington DM, 2001). Tamoksifeeni on myös yhdistetty kohonneisiin triglyseridipitoisuuksiin (Mikhailidis DP, 1997). Toisin kuin tamoksifeenilla, aromataasi-inhibiittoreilta puuttuu osittainen estrogeeniagonistiaktiivisuus ja siten myös positiivinen vaikutus lipidipitoisuuksiin (Pritchard K, 2006). Eri aromataasi-inhibiittoreilla on jokseenkin erilaiset vaikutukset lipidiprofiiliin (Lamonte J, 2009). Eräässä metastaattista rintasyöpää sairastavilla naisilla (n = 952 tutkimuksen alussa) tehdyssä tutkimuksessa anastrotsoli ei merkittävästi vaikuttanut lipidiprofiiliin verrattuna alkutilanteeseen (Dewar J, 2000). Pienemmässä tutkimuksessa (n = 44) alkutilanteen lipidiprofiilia verrattiin 32 viikon anastrotsolihoidon jälkeisiin tuloksiin, eikä näillä tuloksilla ollut myöskään merkittävää eroa (Wojtacki J, 2001). Kuitenkin ATAC-tutkimuksessa hyperkolesterolemian esiintyvyys oli anastrotsolia saavilla potilailla suurempi kuin tamoksifeenia saavilla potilailla (9 % vs 3 %) (The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists Group, 2006). Edennyttä rintasyöpää sairastavilla tehdyssä tutkimuksessa letrotsoli nosti merkittävästi kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolia. Tätä tutkimusta on kuitenkin kritisoitu pienestä tutkimusjoukosta (n=20), lyhyestä seuranta-ajasta (8-16 viikkoa) sekä siitä, että suunnilleen puolet potilaista oli aiemmin käyttänyt tamoksifeenia (Elisaf MS, 2001). Toisessa tamoksifeenia aiemmin käyttämättömillä postmenopausaalisilla naisilla tehdyssä tutkimuksessa 3 tai 6 kuukauden letrotsolin käyttö ei vaikuttanut merkittävästi seerumin lipideihin (Harper-Wynne C, 2002; Heshmati HM, 2002).

25 Eksemestaanin on todettu pienentävän sekä kokonaiskolesterolia että HDL-pitoisuutta metastaattista rintasyöpää sairastavilla 9 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa (Engan T, 1995). Toisessa 24 viikkoa kestäneessä tutkimuksessa taas todettiin, ettei eksemestaanilla ole vaikutusta lipidiprofiiliin (Lohrisch C, 2001). Edennyttä rintasyöpää sairastavilla potilailla tehdyssä eksemestaanitutkimuksessa todettiin merkittävä lasku triglyseridipitoisuuksissa, mutta ei merkittäviä muutoksia kokonaiskolesterolissa, HDL-pitoisuuksissa, Apo A-1- tai Apo B-pitoisuuksissa (Atalay G, 2004). Toisessa eksemestaanitutkimuksessa (n= 23) raportoitiin myöskin merkittävä lasku triglyseridipitoisuuksissa, kokonaiskolesterolissa sekä HDL-kolesterolissa (Engan T, 1995). Kaksi anastrotsolitutkimusta osoitti, ettei anastrotsolilla ole negatiivista vaikutusta lipidiprofiiliin. Potilaita ei ollut aiemmin hoidettu tamoksifeenilla (Wojtaki J, 2002; Sawada S, 2003; Sawada S, 2005). 2.4.3 SYDÄNVAIKUTUKSET Tamoksifeenin on todettu alentavan seerumin lipidipitoisuuksia sekä vähentävän sydäninfarktikuolemia (RR 0.62; 95 % CI 0.41-0.93) (Braithwaite RS, 2003). Randomoidussa tutkimuksessa viiden vuoden tamoksifeenin käytön todettiin vähentävän kuolleisuutta sydänsairauksiin verrattuna lumelääkkeeseen tai lääkkeettömyyteen (p=0.06) (EBCTCG, 2005). Kardiovaskulaaritapahtumat näyttäisivät olevan aromataasiinhibiittoreita käyttävillä potilailla samanikäisen, ei-rintasyöpää sairastavan väestön tasolla (Lamonte J, 2009). Eräässä tutkimuksessa selvitettiin koronaaritaudin ja aromataasi-inhibiittoreiden välistä yhteyttä. Tutkimuksessa oli mukana 74 paikallista rintasyöpää sairastavaa naista, jotka saivat adjuvanttihoitona hormonaalista hoitoa. Naisille tehtiin sydämen angiografia, jossa todettiin aromataasi-inhibiittoreiden nostavan koronaaritaudin riskiä (HR 3.23, 95 % CI 1.26-8.25, P=0.01) verrattuna tamoksifeeniin (Seruga B, 2014).

26 Vasemman puoleisen rintasyövän adjuvanttisädehoidolla on negatiivinen vaikutus sydämen terveyteen. Aromataasi-inhibiittoreiden käytön adjuvanttisädehoidon aikana on todettu lisäävän syöpää vähentävää vaikutusta. Tutkimuksessa selvitettiin lisääntyvätkö sädehoidon sydänhaitat aromataasi-inhibiittoreilla. Tutkimukseen osallistui 60 paikallista vasemman puoleista rintasyöpää sairastavaa naista, joille tehtiin 2Dultraäänitutkimus, EKG ja sydänmerkkiaineiden mittaus ennen ja jälkeen rinnan sädehoidon. Tutkittavat jaettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai sädehoidon aromataasi-inhibiittorin kanssa ja toinen ilman aromataasi-inhibiittoria. Tutkimuksessa huomattiin merkittävä (P <0.05) oikean kammion systolisen funktion alenema TAPSEmittauksissa (tricuspid annular plane systolic excursion, poikkeava jos < 15 mm (Turpeinen A, 2012)) sädehoidon aikana. TAPSE väheni 3.0 mm (95 % CI=1.9-4.1 mm) lääkeryhmässä ja 1.4 mm (95 % CI=0.3-2.4 mm) lääkkeettömässä ryhmässä. Lisäksi vasemman kammion diastolinen funktio aleni aromataasi-ryhmässä. Tämän tutkimuksen perusteella aromataasi-inhibiittoreiden käyttäminen vasemman puoleisen rintasyövän adjuvanttisädehoidon aikana johtaa voimakkaampiin muutoksiin oikean kammion systolisessa funktiossa sekä vasemman kammion diastolisessa funktiossa verrattuna sädehoitoon ilman aromataasi-inhibiittoria (Skyttä T, 2015). Erääseen kohorttitutkimukseen osallistui yli 55-vuotiaita rintasyöpäpotilaita, joita hoidettiin aromataasi-inhibiittoreilla (n=7409) tai tamoksifeenilla (n=1941). Rintasyöpädiagnoosi oli tehty vuosina 2005-2010 ja potilaita seurattiin vuoteen 2012 saakka. Iskeemisten sydänsairauksien esiintyminen alkutilanteessa oli samankaltainen kummassakin ryhmässä (17.0 % vs 16.9 %, p=0.96). Seurannan aikana todettiin 123 tapausta, joissa potilas joutui sairaalaan sydäninfarktin vuoksi. Syy-spesifinen riski oli suurempi aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä (HR 2.02; 95 % CI=1.16-3.53) (Abdel- Qadir H, 2016). Tamoksifeenilla on seerumin lipidejä alentava vaikutus ja sen on raportoitu vähentävän sydäninfarktin riskiä (Braithwaite RS, 2003). Toisin kuin tamoksifeenilla, aromataasiinhibiittoreilta puuttuu osittainen estrogeeniagonistiaktiivisuus ja siten myös positiivinen vaikutus lipidipitoisuuksiin (Pritchard K, 2006). Aromataasi-inhibiittoreiden ei ole myöskään osoitettu olevan yhteydessä tromboemboliariskin kohoamiseen tai lisääntyneisiin aivoverenkiertohäiriöihin (Nordenskjold B, 2005). Meta-analyysit preventiosta sekä hoidosta (seuranta enintään 6.7 vuotta) ovat osoittaneet, että

27 tamoksifeeni vähentää merkittävästi sydäninfarktikuolemia (RR 0.62; 95 % CL 0.41-0.93) (Braithwaite RS, 2003). Satunnaistetuissa tutkimuksissa viiden vuoden tamoksifeenin käytön on todettu vähentävän kuolleisuutta sydänsairauksiin verrattuna lumelääkkeeseen (120 vs. 132 tapahtumaa, P=0.06) (EBCTCG, 2005). Viiden vuoden tamoksifeenin käyttö vähentää sydäntapahtumia ja niihin kuolleisuutta kahden vuoden hoitoa enemmän (Nordenskjold B, 2005). Letrotsolin ja lumelääkkeen on raportoitu aiheuttavan sydäntapahtumia yhtä paljon (5.8 % vs. 5.6 %) (Goss PE, 2005). Toisessa tutkimuksessa vertailtiin anastrotsolia tamoksifeeniin ja havaittiin angina pectorista enemmän anastrotsoliryhmässä kuin tamoksifeeniryhmässä (2.3 % vs. 1.6 %), mutta sydäninfarktia esiintyi molemmissa ryhmissä yhtä paljon (1.2 % vs. 1.1 %) (Anastrozole. Wilmington (DE): AstraZeneca Pharmaceuticals LP, 2005). IES-tutkimuksessa sydänsairauksien (pois lukien sydäninfarkti) esiintyvyys oli yhtä suurta eksemestaani- ja tamoksifeeniryhmässä (42.9 % vs. 39.2 %, p=0.11) (Coombes RC, 2004). Sydäninfarkteja esiintyi merkittävästi enemmän eksemestaaniryhmässä tamoksifeeniryhmään verrattuna (0.9 % vs 0.4 %, p=0.02) (Coombes RC, 2004). BIG 1-98-tutkimuksessa sydäntapahtumien määrä oli samansuuruinen letrotsoli- ja tamoksifeeniryhmissä (4.1 % vs 3.8 %, p=0.61), mutta vakavien tapahtumien ilmaantuvuus oli huomattavasti korkeampi letrotsoliryhmässä kuin tamoksifeeniryhmässä (2.1 % vs 1.1 %) (Thurlimann B, 2005). Tutkimusten mukaan estrogeenipitoisuuden aleneminen aiheuttaa endoteelin dysfunktiota (Blaes A, 2018). Erääseen tutkimukseen osallistui 36 postmenopausaalista aromataasi-inhibiittoria käyttävää rintasyöpäpotilasta sekä 25 tervettä postmenopausaalista naista. Aromataasi-inhibiittoreita käyttävien ryhmässä endoteelifunktio aleni merkittävästi verrattuna lääkkeettömään ryhmään (0.8 vs. 2.7, p<0.001). Sekä suurten valtimoiden (p=0.12) että pienten valtimoiden (p=0.07) elastisuus väheni aromataasi-inhibiittoriryhmässä verrattuna lääkkeettömään ryhmään (Blaes A, 2017).

28 2.4.4 AIVOVERENKIERTOHÄIRIÖT Tamoksifeenin yhteyttä valtimoiden tromboembolisiin tapahtumiin on tutkittu paljon. Joissain tutkimuksissa merkittävää aivohalvauskuolemien lisääntymistä (+3/1000 15 ensimmäisen vuoden aikana) ei ole havaittu tamoksifeenia käyttävillä naisilla (EBCTCG, 2011). Useissa tutkimuksissa on taas todettu kohonnut aivohalvausriski iäkkäillä tamoksifeenia käyttävillä potilailla verrattuna lääkettä käyttämättömiin. Aivohalvauksien ilmaantuvuus oli 0.05 % suurempi tamoksifeeniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään. 49- vuotiailla ei ollut suurentunutta aivohalvausriskiä (RR 1.13, 95 % CI 0.39-3.36) kun taas 50-vuotiailla riski oli suurentunut (RR 1.47, 95 % CI 0.97-2.22) (Fisher B, 2005). ATAC-tutkimuksessa raportoitiin tamoksifeeniryhmässä enemmän aivoverenkiertohäiriöitä (2.8 % vs 2.0 %, p=0.03) kuin anastrotsoliryhmässä (Howell A, 2005). Taiwanilaisessa tutkimuksessa vertailtiin yli 65-vuotiaita rintasyöpäpotilaita, jotka olivat joko saaneet iskeemisen aivotapahtuman (n=800) tai säästyneet miltä tahansa aivoverenkiertohäiriöltä (n=2876). Mukautettu OR iskeemisille aivotapahtumille oli 2.5 tamoksifeenin käyttäjillä (95 % CI 2.10-2.97) verrattuna ei-tamoksifeenin käyttäjiin. OR iskeemisille aivotapahtumille kasvaa 1.15 (95 % CI 1.10-1.21) yhtä tamoksifeenin käyttövuotta kohden verrattuna potilaisiin, jotka eivät ole koskaan käyttäneet tamoksifeenia. Lisäksi OR iskeemisille aivotapahtumille kasvaa 2.54 (95 % CI 2.03-3.17) jokaista 1 mg:n tamoksifeenin annosnostoa kohden verrattuna ei-tamoksifeenin käyttäjiin (Lai SW, 2017). Myös muissa tutkimuksissa on todettu tamoksifeenin ja iskeemisten aivotapahtumien yhteys (OR 1.82-1.88) (Bushnell CD, 2004; Hooning MJ, 2006). Aromataasi-inhibiittoreiden ei ole todettu nostavan aivohalvausten riskiä. Eräässä tutkimuksessa letrotsoliryhmässä todettiin aivohalvauksia 0.7 %:lla potilaista, kun taas lumelääkeryhmässä niitä oli 0.6 %:lla (Goss PE, 2005).

29 2.4.5 LASKIMOTAPAHTUMAT Tamoksifeeni lisää tromboembolisten tapahtumien riskiä erityisesti ensimmäisten parin vuoden aikana lääkityksen aloittamisesta (Saphner T, 1991; Hernandez RK, 2009). Kaiken kaikkiaan riski laskimotromboembolisille tapahtumille on 1-3 % (Ramot Y, 2013). Kemoterapiaan yhdistettynä tamoksifeenilla on veren hyytymistä edistävä vaikutus (Fisher B, 1998; Cuzick J, 2002; EBCTCG, 2011). Tamoksifeenin aiheuttamille laskimoiden tromboembolisille tapahtumille riskiä lisäävät kirurginen toimenpide, murtuma ja immobilisaatio (Conzen S, 2018). Lisäksi riskiä lisäävät tupakointi, obesiteetti, ateroskleroosi, protrombiinimutaatio sekä V Leiden - mutaatio (Peverill RE, 2003; Franchini M, 2011; Hussain T, 2012). Tamoksifeenin tauotusta useaksi päiväksi suositellaan leikkauksesta tai matkustuksesta johtuvan pidentyneen immobilisaation vuoksi (Garber JE, 2010). Suuremmissa operaatioissa (kuten tekonivelleikkaus) suositellaan 3 viikon taukoa preoperatiivisesti sekä postoperatiivisesti (Hussain T, 2012). Useat tutkimukset ovat osoittaneet tamoksifeenin käytön lisäävän laskimoiden tromboembolisia tapahtumia (Fisher B, 1998; Cuzick J, 2002; EBCTCG, 2011). Relatiivinen riski laskimotromboembolioille on 2-3-kertainen vanhemmilla tamoksifeenia käyttävillä naisilla verrattuna samanikäisiin ei-tamoksifeenin käyttäjiin (Conzen S, 2018). Mikäli tamoksifeenihoito pitenee viidestä vuodesta kymmeneen vuoteen, keuhkoembolioiden ilmaantuvuus lisääntyy (HR 1.87, 95 % CI 1.13-3.07) (Davies C, 2013). Eräässä tutkimuksessa riski syville laskimotukoksille oli kaiken kaikkiaan korkeampi tamoksifeeniryhmässä verrattuna lumelääkeryhmään (RR 1.44, 95 % CI 0.91-2.30). Samassa tutkimuksessa keuhkoembolioiden ilmaantuvuus oli merkittävästi suurempi tamoksifeeni- kuin lumelääkeryhmässä (RR 2.15, 95 % CI 1.08-4.51) (Fisher B, 2005). Tamoksifeenia käyttävillä potilailla todettiin lumelääkkeeseen verrattuna enemmän flebiittejä (12 vs 2 tapausta) (Fisher B, 1989). Meta-analyysissa tamoksifeeni yhdistettiin merkittävästi kohonneeseen keuhkoembolioiden (RR 1.88, 95 % CI 1.17-3.01) ja syvien

30 laskimotukosten (RR 1.87, 95 % CI 1.33-2.64) riskiin (Braithwaite RS, 2003). EBCTCGdata myös osoitti hieman koholla olevan kuolleisuuden tromboembolisiin tapahtumiin (15 vs 8) tamoksifeenin käyttäjillä verrattuna potilaisiin, jotka eivät käyttäneet lääkitystä (EBCTCG, 2005). Aromataasi-inhibiittoreiden ei ole todettu nostavan riskiä tromboembolisiin tapahtumiin. Letrotsolia käyttävillä todettiin 11 (0.4 %) tromboembolista tapahtumaa, kun taas lumelääkeryhmässä niitä oli 6 (0.2 %) (Goss PE, 2005). ATAC-tutkimuksessa raportoitiin huomattavasti enemmän tromboembolisia tapahtumia tamoksifeeniryhmässä verrattuna anastrotsoliryhmään (4.5 % vs 2.8 %, p=0.0004). Tamoksifeeniryhmässä oli myös huomattavasti enemmän syviä laskimotukoksia (2.4 % vs 1.6 %, p=0.02) kuin anastrotsoliryhmässä (Howell A, 2005). Adjuvanttihormonaalisen hoidon aikana tulisi pyrkiä parantamaan potilaiden sydän- ja verisuonisairauksien riskiä arvioimalla ja hoitamalla mm. verenpainetta ja lipidejä. Potilaita tulisi kannustaa elämäntapamuutoksiin (kuten tupakoinnin lopettamiseen, säännölliseen liikuntaan sekä terveellisen ruokavalion ja optimaalisen painon ylläpitoon), jotka todennäköisesti vaikuttavat sydän- ja verisuonisairauksien riskiin (Pritchard K, 2006). 2.4.6 SEKSUAALITOIMINTOJEN HÄIRIÖT Koska aromataasi-inhibiittorit blokkaavat perifeerisen estrogeenituotannon, emätinoireiden ja seksuaalitoimintojen häiriöiden riski kasvaa aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä naisilla. Aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjiä (n=35) verrattiin terveisiin naisiin, joista osa käytti estrogeenia (n=48) ja osa ei käyttänyt estrogeenia (n=54). Seksuaalinen halukkuus (50 % vs 28 % molemmissa kontrolliryhmissä), emättimen kosteuden väheneminen (74 % vs 41 % molemmissa kontrolliryhmissä), yhdyntäkivut (57 % vs 21 % ja 9 %), orgasmivaikeudet (50 % vs 31 % ja 37 %) sekä yleinen tyytymättömyys seksielämään (42 % vs 27 % ja 14 %) olivat selvästi yleisempiä

31 aromataasi-inhibiittoriryhmässä molempiin kontrolliryhmiin verrattuna (Baumgart J, 2013). Myös tamoksifeeni altistaa seksuaalitoiminnan häiriöille (Bachmann G, 2018). Tamoksifeenia käyttävillä on todettu useammin poikkeavaa valkovuotoa verrattuna aromataasi-inhibiittoreita käyttäviin (Cella D, 2008). ATAC-trialissa tamoksifeenilla hoidetuista oli merkittävästi enemmän poikkeavaa emätineritettä kuin anastrotsolilla hoidettavilla (13.2 % vs. 3.5 %, P < 0.0001) sekä kandidiaasia (4 % vs. 1 %, P < 0.001) (Howell A, 2005; Buzdar A, 2006). Tamoksifeeni-ryhmässä koettiin huomattavasti enemmän negatiivisesti vaikuttavaa poikkeavaa emätineritettä kuin eksemestaaniryhmässä (17.1 % vs. 7.6 %, P < 0.001) (Fallowfield LJ, 2006). Poikkeava emätinerite on yleensä seurausta terveellisen emättimen lactobasilli-kannan heikkenemisestä ja normaalisti aliedustettujen mikrobikantojen, kuten Gardnerellan, ylikasvusta. Tätä edistää postmenopausaalinen estrogeenivajaus, emättimen atrofia ja emättimen emäksisyys. Tilaa voidaan hallita antibiootein, sienilääkkein ja välttämällä liiallista pesuaineiden käyttöä. On kuitenkin hyvä muistaa, että antibioottien ja sienilääkkeiden liiallinen käyttö voi johtaa resistenttien kantojen kehittymiseen. Tärkeää olisikin huolehtia emättimen normaalista happamasta ph:sta. Jokaista emättimen verenvuodosta tai poikkeavasta eritteestä kärsivää tulisi hoitaa yksilöllisesti huomioiden potilaan historia, laboratoriokokeet sekä oireiden vakavuus. Lääkevaihtoa voi kokeilla tamoksifeenista aromataasi-inhibiittoriin (Cella D, 2008). Emättimen kuivuus johtuu matalista estrogeenitasoista ja sitä on raportoitu merkittävästi enemmän aromataasi-inhibiittorihoidon kuin tamoksifeenihoidon aikana ATAC- ja MA.17-trialeissa (Fallowfield L, 2004; Whelan TJ, 2005; Cella D, 2006; Fallowfield LJ, 2006). Estrogeenin vähyyteen ja emättimen kuivuuteen ovat verrannollisia dyspareunia (yhdyntäkivut) sekä seksuaalisen halukkuuden väheneminen, joita esiintyy merkittävästi enemmän anastrotsolilla kuin tamoksifeenilla hoidetuista ATAC-trialissa (Fallowfield L, 2004; Cella D, 2006). Erään tutkimuksen mukaan 58 % aromataasi-inhibiittoria ja 32 % tamoksifeenia käyttävistä rintasyöpäpotilaista raportoi keskivaikeaa tai vaikeaa vaginan limakalvojen atrofiaa. Premenopausaalisilla naisilla tamoksifeeni aiheuttaa antiestrogeenisiä

32 vaikutuksia emättimeen kun taas postmenopausaalisilla naisilla sillä on heikko estrogeenivaikutus (Bachmann G, 2018). Lisäksi syöpädiagnoosista johtuva psykologinen kuorma voi rasittaa parisuhdetta ja muuttaa kehonkuvaa, mikä voi olla haitallista seksuaalitoiminnoille (Avis NE, 2004). Seksuaalitoimintojen häiriöt on usein yhdistetty masennukseen syövästä toipuvilla (Speer JJ, 2005). OIREIDEN HALLINTA Ensilinjan hoitona suositellaan ei-hormonaalisia vaihtoehtoja kuten liukuvoiteita ja kosteuttavia tuotteita. Matalan uusimisriskin potilailla taas matala-annoksisen vaginaalisen estrogeenin tai prasteronin (Suomessa vain oraalinen erityislupavalmiste saatavilla) käyttö tulee harkita potilaskohtaisesti onkologia konsultoiden, mikäli eihormonaalinen hoito ei tehoa (Bachmann G, 2018). Estradiolin sijaan suositellaan estriolin (Ovestin, Pausanol, Estrokad (Duodecim)) käyttöä (Bachmann G, 2018; Ruddy K, 2018). Useat lähteet suosittavat aromataasi-inhibiittoreita adjuvanttiterapiana käyttäviä naisia ensisijaisesti välttämään vaginaalista estrogeenia, sillä aromataasiinhibiittorihoidon tavoitteena on vähentää maksimaalisesti seerumin estrogeenitasoja, ja tämä taso nousee hieman vaginaalisen estrogeenin käytön myötä (Al-Baghdadi O, 2009; Ruddy K, 2018). Kokemus on kuitenkin osoittanut, että hyvin hankalien oireiden (esimerkiksi toistuvat virtsatieinfektiot tai hyvin kivulias emättimen limakalvo) hoitoon voidaan käyttää lyhyinä jaksoina miedointa estriolia sisältävää emätinpuikkoa (Ovestin tai Pausanol 0.5mg) (Päivi Auvinen, henkilökohtainen tiedonanto). ASCO sekä NAMS (The North American Menopause Society) suosittavat käytettäväksi vesi- ja silikonipohjaisia tuotteita seksuaalisen toiminnan yhteydessä (NAMS, 2013; Runowicz CD, 2016). Paikallisesti käytettävää kosteuttavaa tuotetta tulisi taas käyttää säännöllisesti. Kosteuttava tuote voi olla polykarbofiili-, hyaluronihappo- tai gelatiinipohjainen (Ruddy K, 2018). Yhdyntäkivusta kärsivillä voidaan kokeilla ulkoisesti käytettävää lidokaiinivoidetta (Goetsch MF, 2014; Goetsch MF, 2015).

33 Vesipohjaisilla liukuvoiteilla ja kosteustuotteilla voidaan helpottaa emättimen kuivuutta ja yhdyntäkipuja, mutta ainoastaan estrogeenivalmisteet ehkäisevät emättimen limakalvon atrofioitumista (Cella D, 2008). Lumelääkekontrolloidussa MA.17-trialissa tutkittiin viisi vuotta kestäneen tamoksifeenihoidon jälkeistä pidennettyä letrotsolihoitoa, eikä paikallisilla estrogeenivalmisteilla näyttänyt olevan hoidon tehoon merkitystä (Goss PE, 2003; Whelan TJ, 2005). Toisessa tutkimuksessa todettiin aromataasi-inhibiittoreilla hoidetuilla rintasyöpäpotilailla merkittävästi kohonneet systeemiset estradiolitasot vaginaalisen estradiolihoidon seurauksena, ja tästä syystä paikalliset estrogeenivalmisteet ovat vasta-aiheisia hormonipositiivista rintasyöpää sairastaneilla (Schover LR, 2005; Kendall A, 2006). Transdermaalisen testosteronin on todettu kliinisissä tutkimuksissa lisäävän seksuaalista halukkuutta naisilla, joille oli kirurgisesti aiheutettu menopaussi tai terveillä premenopausaalisilla naisilla (Shifren JL, 2000; Goldstat R, 2003; Mathias C, 2006). Koska myös mieliala vaikuttaa libidoon, on masennuslääkkeitäkin käytetty libidoa nostamaan. Venlafaksiinin on todettu olevan lumelääkettä tehokkaampi libidon nostamisessa yhdessä kliinisessä rintasyöpäpotilailla tehdyssä trialissa (Loprinzi CL, 2000). Toisaalta kuitenkin antidepressantit (erityisesti SSRI-lääkkeet), mukaan lukien venlafaksiini, on yhdistetty seksuaalitoiminnan häiriöihin useissa raporteissa (Gregorian RS, 2002). Seksuaaliongelmien hoidossa on tärkeää muistaa luottamuksellisen potilaslääkärisuhteen merkitys (Cella D, 2008). Eräässä tutkimuksessa vertailtiin paikallisesti emättimeen annosteltavan testosteronin ja emättimeen asetettavan estrogeenirenkaan vaikutusta emättimen paikallisoireisiin postmenopausaalisilla rintasyövän sairastaneilla naisilla, joilla oli liitännäishoitona aromataasi-inhibiittori. Tutkimukseen osallistui 76 naista ja hoitoaika oli 12 viikkoa. Molemmat hoitomuodot vähensivät emättimen paikallisoireita ja lisäsivät seksuaalista halukkuutta ilman merkittävää veren estradiolipitoisuuden lisääntymistä (Melsiko M, 2016). Hollantilaistutkimuksessa 169 rintasyövän sairastanutta satunnaistettiin kahteen ryhmään, joista toinen sai internetpohjaista kognitiivisbehavioraalista virtuaaliterapiaa ja toinen ryhmä ei saanut minkäänlaista interventiota. Virtuaaliterapiaa saaneet kokivat seksuaalisen elämän olevan merkitsevästi parempaa sekä seksuaalinen halukkuus suurempaa kuin toisessa ryhmässä. 45-77 % rintasyövän sairastaneista kokee vaikeuksia seksuaalisuudessaan (Hummel S. 2016).

34 2.4.7 MUSKULOSKELETAALIOIREET Luustolihassyndrooma (AIMSS = aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptom) oireilee artralgiana, niveljäykkyytenä ja/tai luustokivulla, joka voi olla voimakasta lähes kolmanneksella potilaista (Presant CA, 2007). AIMSS on hoidon keskeytyksen syynä 10-20 %:ssa tapauksista. Tutkimukset tukevat liikuntaharjoittelun merkitystä kipujen hoidossa (Crew KD, 2007; Presant CA, 2007; Henry NL, 2008; Morales L, 2008). Hormonaalisten tekijöiden, kuten vaihdevuosien, ajatellaan altistavan rannekanavaoireyhtymälle. Clinical Oncology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa satunnaistettiin 3864 naista, joilla oli suuri riski sairastua rintasyöpään. 1920 naista sai anastrotsolia ja 1944 naista lumelääkettä. Puolet naisista oli aiemmi käyttänyt hormonikorvaushoitoa ja yli puolet oli ylipainoisia. Anastrotsoliryhmässä rannekanavaoireyhtymää ilmeni 65:llä (3.4 %) naiselle ja lumeryhmässä 31:lla (1.6 %). Anastrotsolia saaneet naiset kokivat useammin vaikeaoireista taudinkuvaa (8 vs. 2). Heidän kohdallaan päädyttiin myös useammin leikkaushoitoon (18 vs 6). Keskimäärin oireet alkoivat 2 vuotta lääkityksen alusta (Spagnolo F, 2016). Artralgia on yleinen vaiva väestön keskuudessa. Sitä esiintyy 20-50 %:lla postmenopausaalisista naisista (Hardin JG, 1990; Felson DT, 2005). Keskimäärin 25 % aromataasi-inhibiittoreita käyttävistä postmenopausaalisista naisista raportoi lääkityksen myötä alkaneesta artralgiasta sekä luusto- ja lihaskivuista (Morales L, 2006). Artralgian esiintyvyys aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä on tutkimuksissa vaihdellut 20-70 %:n välillä (Beckwée D, 2017). Artralgia on symmetristä nivelkipua tai -jäykkyyttä, joka ei liity inflammatorisiin prosesseihin tai artriittiin. Käsien, polvien, lonkkien, alaselän, hartioiden ja/tai jalkaterien arkuutta, aamujäykkyyttä sekä nukkumisvaikeutta voi esiintyä. Lisäksi potilaat voivat kuvata, ettei sormus mahdu enää entiseen tapaan sormeen (Burstein HJ, 2007). Artralgia voi oireilla hankaluutena sulkea tai ojentaa kättä/sormia täysin, tai vaikeutena suoriutua päivittäisistä toimista kuten pukeutumisesta, autolla ajamisesta tai koneella kirjoittamisesta (Morales L, 2007).

35 Artralgia, kuten muutkin aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttamat muskuloskeletaalioireet, on ainakin osittain luukatoon liittyvää (Felson DT, 2005). Aiempi kemoterapia ja korkea ikä ovat suurimpia altistajia rintasyöpäpotilaiden artralgialle (Cella D, 2008). Estrogeenivajaudesta johtuva lisääntynyt kipuherkkyys voi myös olla osatekijänä nivelkivuissa, sillä estrogeenin tiedetään muokkaavan neuraalisen prosessin nosiseptiivistä tiedon välitystä keskushermotasolla (Felson DT, 2005). Prospektiivisessa tutkimuksessa arvioitiin käden ja ranteen muutoksia aromataasiinhibiittoreita (n=12) ja tamoksifeenia (n=5) saavilla potilailla 6 kuukauden lääkkeen käytön jälkeen. Aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjillä oli yli kaksi kertaa todennäköisemmin alentunut käden puristusvoima verrattuna tamoksifeenin käyttäjiin (RR 2.08) ja >3.5 kertaa todennäköisemmin MRI:ssa näkyi tenosynoviaalimuutosten paheneminen verrattuna tamoksifeeniin (RR 3.67). Näiden löydösten perusteella on ajateltu, että aromataasi-inhibiittoreiden käyttäjät ovat alttiimpia uusille niveloireille sekä vanhojen muskuloskeletaalioireden voimistumiselle (Morales L, 2008). Toinen tutkimus vertaili artralgiaa aromataasi-inhibiittoreita käyttävien (n=92) ja kontrolliryhmän (n=28) välillä. Uusia artralgioita tai vanhojen oireiden hankaloitumista todettiin 33 %:lla; yleisimmät nivelet olivat polvi (70 %), ranne (70 %), ja käsien pienet nivelet (63 %). Aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä artralgiapotilailla todettiin enemmän nivel- ja jänne-effuusioita (69 % vs. 42 %, P<0.05) sekä elektrofysiologisia löydöksiä mukaan lukien karpaalitunnelisyndrooma (46 % vs. 20 %, P<0.05) verrattuna ei-artralgiapotilaisiin. Aromataasi-inhibiittoreita saavilla todettiin myös paksummat jänteet verrattuna potilaisiin, jotka eivät ole koskaan käyttäneet aromataasi-inhibiittoreita (P<0.001) (Dizdar O, 2009). Menopausaalinen status näyttäisi olevan tärkeä riskitekijä muskuloskeletaalioireiden ilmaantumisessa (Khan Q, 2010). Eräässä tutkimuksessa todettiin terveillä perimenopausaalisilla naisilla esiintyvän eniten nivel- ja lihaskipuja (67.6 %) verrattuna pre- (54 %) ja postmenopausaalisiin naisiin (48.8 %) (Xu J, 2005). Toisen tutkimuksen mukaan terveet postmenopausaaliset naiset kokivat merkittävästi enemmän artralgiaa verrattuna pre- ja perimenopausaalisiin naisiin (38.6 % vs. 29.8 % vs. 35.2 %, P=0.028) (Fuh JL, 2003). Erään tutkimuksen mukaan terveiden naisten muskuloskeletaalioireet

36 lisääntyivät painoindeksin noustessa ja vähenivät lisääntyneen fyysisen aktiivisuuden myötä (Bingefors K, 2004). Nämä löydökset painottavat menopausaalisen statuksen, painon ja fyysisen aktiivisuuden merkitystä artralgiariskissä (Khan Q, 2010). ATAC-tutkimuksessa vertailtiin anastrotsolia tamoksifeeniin. Tutkimukseen otettiin mukaan ainoastaan potilaita, joilla ei ollut niveloireita ennen tutkimuksen aloittamista (anastrotsoli n=2,698, tamoksifeeni n=2,735). Anastrotsoliryhmässä todettiin tamoksifeeniryhmää enemmän niveloireita (35.2 % vs. 30.3 %, OR=1.25; 95 % CI 1.11-1.40). Suurin osa anastrotsolin aiheuttamista oireista ilmeni kahden vuoden sisällä hoidon aloittamisesta. Merkittävät riskitekijät niveloireille olivat edeltävä hormonikorvaushoito, edeltävä kemoterapia, maantieteellinen sijainti (korkeampi Pohjois-Amerikassa, matalampi UK:ssa), BMI >30 sekä positiivinen hormonireseptoristatus (Sestak I, 2008). Toisen tutkimuksen mukaan niveloireiden ilmaantuvuus postmenopausaalisilla aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä rintasyöpäpotilailla oli 47 % (64 % anastrotsolilla, 19 % letrotsolilla, 17 % eksemestaanilla). Ennen hoitoa alkaneet nivelvaivat pahenivat 23.5 %:lla. Aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttamat tai pahentamat niveloireet koki hankalina 20-25 % (Crew KD, 2007). OIREIDEN HALLINTA Elämäntapamuutokset voivat olla hyödyllisiä niveloireiden hallinnassa. Näihin kuuluvat lisääntynyt fyysinen aktiivisuus, voimaharjoitteet, tupakoinnin lopettaminen sekä liiallisen alkoholin ja kofeiinin välttäminen (Moyad MA, 2002). Muita keinoja artralgian vähentämiseksi ovat painon pudotus, fysikaalinen terapia sekä lämpöterapia (Cella D, 2008). Ainakin yksi randomoitu tutkimus painottaa liikunnan merkitystä aromataasiinhibiittoreiden aiheuttamassa muskuloskeletaalioireiden hallinnassa. HOPEtutkimukseen osallistui 121 postmenopausaalista aromataasi-inhibiittoreita käyttävää naista, joilla oli lääkityksestä johtuvaa artralgiaa. Osa potilaista suoritti säännöllisiä liikuntaharjoitteita; kahdesti viikossa valvotusti vastus- ja voimaharjoittelua sekä lisäksi aerobista harjoittelua 150 minuuttia viikossa. Liikuntaryhmässä koettiin merkittävästi

37 suurempi alenema pahimman kivun pisteasteikolla (20 % vs 1 %:n keskimääräinen alenema kipuasteikossa) sekä kivun vakavuudessa (21 % vs 0 %:n lasku) verrattuna kontrolliryhmään. Lisäksi liikuntaryhmässä paino laski kontrolliryhmää enemmän (Arem H, 2016). Eräässä tutkimuksessa vertailtiin akupunktion, valeakupunktion ja seurannan merkitystä postmenopausaalisten aromataasi-inhibiittoreita käyttävien rintasyöpäpotilaiden nivelkipuihin. Akupunktion todettiin vähentävän tilastollisesti merkittävästi nivelkipuja 6 viikossa verrattuna valeakupunktioon (95 % CI 0.20-1.65; p=0.01) ja pelkkään seurantaan (95 % CI 0.24-1.67, p=0.01) (Hershman DL, 2018). Kipulääkkeistä lievään nivelkipuun tehokkaita ja turvallisia ovat tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja parasetamoli (Palmer T, 2004). Erään tutkimuksen mukaan yli puolet potilaista, joilla oli aromataasi-inhibiittoreiden aiheuttama artralgia, käytti kipulääkkeitä. Heistä 82 % käytti tulehduskipulääkkeitä tai parasetamolia ja 7 % tarvitsi vahvempia kipulääkkeitä. 80 % kipulääkkeitä käyttävistä koki kivun helpottavan lääkityksellä (Crew KD, 2007). Glukosamiini todettiin tehokkaaksi pienessä tutkimuksessa (n=56) 15 %:lla aromataasiinhibiittorin aiheuttamassa artralgiassa ja luustokivussa (Presant CA, 2007). Paikalliset hoitomuodot, kuten kapsaisiini ja metyylisalisylaatti ovat parhaimmillaan palliatiivisessa hoidossa (Plourde P, 2005). Ei ole myöskään todisteita bisfosfonaattien nivelkipuun auttavasta vaikutuksesta. On spekuloitu, että unihäiriöiden hoito saattaisi vähentää nivelkipuja (Cella D, 2008). Hankalien tai vaikeasti hallittavien oireiden hoitoon voidaan harkita myös hormonaalisen lääkityksen vaihtamista toiseen valmisteeseen. Potilaille, joille NSAID:sta ei ole apua, kokeillaan aromataasi-inhibiittorin vaihtoa, mikäli potilas on halukas vielä AI-hoitoa jatkamaan (Pritchard K, 2018). Erään prospektiivisen tutkimuksen mukaan 40 % potilaista pystyi jatkamaan vaihtoehtoisella aromataasi-inhibiittorilla (Henry NL, 2012). Mikäli potilas ei ole halukas jatkamaan aromataasi-inhibiittorilla, vaihdetaan tilalle tamoksifeeni. Potilaille, jotka ovat suostuvaisia jatkamaan aromataasi-inhibiittorilla tukija liikuntaelimistön haittavaikutuksista huolimatta, voidaan vaihtoehtoisena hoitona kokeilla oireiden hallintaan rajoitettua duloksetiini-hoitojaksoa (Pritchard K, 2018).

38 SWOG S1202-tutkimuksessa duloksetiinia (1 viikko 30 mg, 11 viikkoa 60 mg, 1 viikko 30 mg) saaneet potilaat kokivat nivelkivun vähentyneen 12 viikon kohdalla duloksetiinin aloituksesta verrattuna lumelääkkeeseen. Kuitenkin 24 viikon kohdalla ei duloksetiiniryhmän ja lumelääkeryhmän välillä enää ollut eroa nivelkipujen suhteen (Henry NL, 2016). Yleisesti duloksetiini on hyvin siedetty. Haittavaikutuksina voi esiintyä väsymystä (32 %), suun kuivumista (24 %), pahoinvointia (30 %) ja päänsärkyä (21 %) (Pritchard K, 2018). 2.4.8 LUUKATO Estrogeeni on avainasemassa luun homeostaasissa stimuloiden luun kasvua ja inhiboiden luun resorptiota (Cummings SR, 1998). Veren estrogeenimäärän pieneneminen menopaussissa on yhdistetty nopeaan luumassan heikkenemiseen; jopa 3 % vuodessa ensimmäisinä viitenä vuotena menopaussin jälkeen (Riggs BL, 1998). Menopaussin jälkeen merkittävä osa androgeeniperäisestä estrogeenituotannosta tapahtuu muussa kuin munasarjakudoksessa, kuten rasvakudoksessa, lihaskudoksessa, ihossa, ja maksassa aromataasientsyymin vaikutuksesta (Lamonte, 2009). Matalatkin veren estrogeenipitoisuudet auttavat ehkäisemään liiallista luuston heikkenemistä (Cummings SR, 1998). Tamoksifeenilla on kudosspefisen estrogeeniagonistin ominaisuus ja se suojaa luuta (Powles TJ, 1996). Sitä vastoin aromataasi-inhibiittorit laskevat veren estrogeenipitoisuutta lähes mittaamattomiin postmenopausaalisilla naisilla altistaen luuston heikkenemiselle ja sitä seuraavalle suurentuneelle murtumariskille (Lamonte J, 2009). Mitä nopeampaa ja suurempaa estrogeenideprivaatio on, sitä suurempi on myös luukato (Saarto T, 1997; Shapiro CL, 2001; Warming L, 2002; Eastell R, 2008). Kaikkein nopeinta luun väheneminen on premenopausaalisilla naisilla, jotka saavat sekä aromataasi-inhibiittoria että GnRH-agonistia (Shapiro L, 2017). Eläinkokeissa on todettu eksemestaanin säästävän luustoa letrotsolia enemmän (Goss PE, 2004; Lønning PE, 2005). Postmenopausaalisilla, adjuvanttihoitoa saaneilla naisilla tehdyssä tutkimuksessa verrattiin eksemestaania ja anastrotsolia (Goss PE, 2013). Vaikka

39 eksemestaaniryhmässä potilaat ilmoittivat merkittävästi vähemmän uusia osteoporoositapauksia, uusien hauraudesta johtuvien murtumien määrässä ei ollut eroa ryhmien välillä (Goss PE, 2013). Useat tutkimukset ovat osoittaneet ei-steroidaalisten aromataasi-inhibiittoreiden lisäävän luun uusiutumista, kiihdyttävän luukatoa sekä lisäävän murtumien ilmaantumista (Locker G, 2003; ATAC Trialists' Group, 2005; Lester J, 2005). Eksemestaanilla on osoitettu eläinkokeissa heikko, mutta potentiaalisesti tärkeä anabolinen vaikutus, joka saattaa johtaa alentuneeseen luun resorptioon (Goss P, 2004). Randomoidun tutkimuksen mukaan letrotsolilla, anastrotsolilla ja eksemestaanilla oli samankaltainen vaikutus terveiden vapaaehtoista luun biokemiallisiin mittauksiin ja kaikki lisäävät luukatoa. 24 viikon aikana ei todettu eroja aromataasi-inhibiittoreiden välillä veren albumiinipitoisuuksissa, tai propeptidi-i-prokollageenissa. Ainoa ero biomarkkereissa todettiin PTH:n voimakkaampi pieneneminen eksemestaanilla kuin anastrotsolilla (P=0.04). Hoito aromataasi-inhibiittoreilla nostaa luukadon riskiä (RR 1.3; 95 % CI 1.1-1.6; p=0.01) ja murtumariskiä (RR 1.4; 95 % CI 1.2-1.6; p=0.001) (McCloskey E, 2006). ATAC-trialissa postmenopausaalisilla naisilla, jotka saivat anastrotsolia, mediaaniluuntiheys väheni alkutilanteesta viidessä vuodessa lannerangassa (-6.08 %) ja lantiossa (-7.24 %). Tamoksifeeniryhmässä luuntiheys lisääntyi (lanneranka, +2.77 %; lantio, +0.74 %). Mikäli luuntiheys oli alkutilanteessa normaali, ei yhdestäkään potilaasta tullut 5 vuoden seuranta-aikana osteoporoottista. Jos potilaalla on jo ennen hoidon alkua osteopeniaa, suositellaan seurantaa ja luunsuojausstrategiaa. Ennen hoidon aloitusta mitattuja normaaleja luuntiheyksiä ei tarvitse seurata terveillä postmenopausaalisilla naisilla (Eastell R, 2008). Toisessa randomoidussa tutkimuksessa 2-3 vuoden tamoksifeenihoitoa jatkettiin joko tamoksifeenilla tai eksemestaanilla. Tutkimuksessa havaittiin luuntiheyden alentuneen jo 6 kuukautta eksemestaanin aloituksen jälkeen sekä lannerangassa (2.7 %; 95% CI 2.0-3.4; p<0.0001) että lonkissa (1.4 %; 95% CI 0.8-1.9; p<0.0001). Puolen vuoden jälkeen luuntiheys väheni edelleen, mutta progressiivisesti hitaammin. 12 ja 24 kuukauden välillä luuntiheys alentui lannerangassa 1.0 % (95 % CI 0.39-1.70, p=0.002) ja lonkissa 0.8 %

40 (95 % CI 0.29-1.39, p=0.003). Yhdellekään potilaalle, jolla oli lähtötilanteessa normaali luuntiheys, ei kehittynyt hoidon aikana osteoporoosia (Coleman R, 2007). OIREIDEN HALLINTA Murtumariskin arviointiin tulisi sisällyttää osteoporoosin riskitekijät (korkea ikä, aiempi murtumahistoria, glukokortikoidien käyttö, alhainen BMI, vanhempien lonkkamurtumat, tupakointi ja runsas alkoholin käyttö) sekä luuston tiheysmittaus (DXA) (Shapiro L, 2017). Naisilla, jotka aloittavat aromataasi-inhibiittoria tai joille se on jo aloitettu, saattaa olla aromataasi-inhibiittorin lisäksi muitakin luuntiheyttä alentavia tekijöitä. Retrospektiivisessä tutkimuksessa luustoklinikalle ohjatuista rintasyöpäpotilaista 78 %:lla oli jokin muu sekundaarinen luukadon riskitekijä kuin syöpään tai sen hoitoihin liittyvä. Yleisin löydös oli D-vitamiinin puutos (38 %:lla pitoisuus <74.9 nmol/l (75-120 nmol/l: tavoitepitoisuus osteporoosipotilaalla, HusLab)). Muita löydöksiä olivat mm. idiopaattinen hyperkalsiuria ja normokalseeminen hyperparatyreoosi (Camacho PM, 2008). Luuston terveyden ylläpitämisessä on tärkeää ennen kaikkea terveelliset elämäntavat. Liikunta vahvistaa luustoa ja lisää myös kokonaisvaltaista hyvinvointia. Tupakoinnin lopettamiseen tulisi myös kannustaa (Demark-Wahnefried W, 2005; Demark-Wahnefried W, 2006; Schwartz AL, 2007). Riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on yhteydessä positiiviseen kalsiumtasapainoon ja vähäisempään luun menetykseen. Sen sijaan näiden vaikutus murtumariskiin on vähäisempi (Khan AA, 2002; Hillner BE, 2003; Michaud LB, 2006; Gralow JR, 2013). Tästä huolimatta suositellaan 1200 mg:n kokonaispäivittäismäärää (ruokavalio ja kalsiumlisä) kalsiumia sekä 800 IU:n annosta D-vitamiinia aromataasi-inhibiittoria saaville naisille (Shapiro C, 2017; Rosen H (1), 2018). Naisille, joilla on matalat D- vitamiinipitoisuudet (< 20 ng/ml), suositellaan D-vitamiinia yhdistettynä bisfosfonaattiin (Dawson-Hughes B, 2017; Rosen H (2), 2017; Shapiro C, 2017).

41 On raportoitu, että valtaosalla rintasyöpää sairastavista muskuloskeletaalioireista kärsivistä D-vitamiinipitoisuudet ovat alakanttiset (Taylor M, 2004). D-vitamiini säätää aromataasin ekspressiota osteoblasteissa ja on välttämätön ylläpitämään luun mineraalitiheyttä (Taylor M, 2004). Tutkimustulokset ovat osoittaneet, että luuntiheyden kannalta ravinnosta saatava kalsium on merkittävästi tehokkaampi kuin kalsiumlisät (Thompson JN, 2006). On myös hyvä muistaa, että liiallinen kalsiumlisä on myös munuaiskivien riskitekijä (Cella D, 2008). ASCO (The American Society of Clinical Oncology) suosittelee luuntiheysmittausta postmenopausaalisille aromataasi-inhibiittoreita käyttäville naisille sekä premenopausaalisille naisille, joille on kehittymässä hoidosta johtuva ennenaikainen menopaussi (Hillner BE, 2003). BBC (The Belgian Bone Club) suosittelee luuntiheysmittausta sekä murtumariskiarviota kaikille naisille, jotka ovat aloittamassa aromataasi-inhibiittoria tai lääketieteellistä kastraatiota (Body JJ, 2007). NCCN (The National Comprehensive Cancer Network) taas suosittaa luuntiheyden mittaamista alkutilanteessa ja sen seuraamista väliajoin rintasyöpää sairastavilla naisilla, jotka saavat sukupuolisteroideja alentavaa hoitoa (Gralow JR, 2013). Mikäli luuston tiheysmittauksessa todetaan madaltunut luuntiheys (T-score alle -2.5) ja potilas on aloittamassa tai jo aloittanut aromataasi-inhibiittorin käytön, suositellaan seuraavia tutkimuksia: biokemiallinen tutkimus (kalsium, fosfori, albumiini, kokonaisproteiini, kreatiniini, maksaentsyymit ja elektrolyytit), 25-hydroksi-D-vitamiini sekä täydellinen verenkuva. Virtsan kalsiumin erityksen mittaaminen (24:n tunnin virtsakeräys) voi paljastaa idiopaattisen hyperkalsiurian (Shapiro C, 2017). Luukadon ehkäisyssä voidaan käyttää myös lääkkeellisiä keinoja. Näitä ovat bisfosfonaatit ja denosumabi. Bisfosfonaattien etuja denosumabiin nähden ovat tehokkuus, matalampi hinta sekä pitkäaikaisdata lääkkeen turvallisuudesta. Sekä suun kautta otettavia että suonensisäisiä muotoja voidaan käyttää. Suun kautta otettavista suositellaan viikottaista risedronaattia tai alendronaattia. Suonensisäisistä bisfosfonaateista suositellaan käytettäväksi tsoledronihappoa. Yleensä käytetty annos on 4 mg i.v. kuuden kuukauden välein (Shapiro C, 2017). Varteenotettava vaihtoehtoinen annostelu tsoledronihapolle on 5 mg i.v. kerran vuodessa (Rosen H (3), 2017).

42 Denosumabi on vaihtoehto potilaille, jotka eivät siedä bisfosfonaatteja tai niillä ei ole haluttua vaikutusta (Shapiro C, 2017). Paikallista rintasyöpää sairastaville tulisi mahdollisesti valita hoito vähemmän potenteilla bisfosfonaateilla, kuten alendronaatilla tai risedronaatilla, jotka näyttäisivät aiheuttavat vähemmän haittavaikutuksia, joita ovat mm. harvinainen, mutta erittäin vakava leuan osteonekroosi (Cella D, 2007). Naiset, joilla on korkein murtumariski, hyötyvät eniten lääkkeellisestä preventiosta. Suositeltavaa riskin arviossa olisi luuston tiheyden ja kliinisten riskitekijöiden arviointi. Lääkkeellistä terapiaa suositellaan potilaille, joilla on suuri murtumariski, mukaan lukien potilaat, joilla on osteoporoosi (T-score <-2.5 tai anamneesissa matalaenergisia murtumia) ja potilaat, joiden T-score on välillä -1.0 ja -2.5 ja joilla jokin muu murtumariski aromataasi-inhibiittorin lisäksi. Lisäksi käytössä on murtumariskilaskuri, FRAX, joka arvioi 10 vuoden riskiä lonkka- ja muille suurille osteoporoottisille murtumille. FRAX:n käyttöä suositellaan erityisesti silloin, kun T-score on välillä -1.0 ja -2.5 eikä anamneesissa ole murtumia. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) suosittaa lääkkeellistä hoitoa silloin, kun FRAX:n 10-vuotismurtumariski on yli 20 % suurille murtumille tai yli 3 % lonkkamurtumille tai kun T-score on <-2.0 (<-1.5, jos luuntiheys on alentunut merkittävästi syöpähoitojen seurauksena) (Shapiro C, 2017; Lewiecki M, 2018; Rosen H, 2018). UK Expert Group suosittaa bisfosfonaattihoitoa kaikille yli 75-vuotiaille naisille, joilla on yksi tai useampi osteoporoottisen murtuman riskitekijä huolimatta luuntiheysmittauksesta. Vaihtoehtoisesti suosituksena on bisfosfonaatin aloitus postmenopausaalisille alle 75-vuotiaille naisille, joilla T-score on <-2.0 tai jos osteopeniapotilaalla (T-score -1.0 - -2.0) on luukatoa 4 % vuodessa. Potilaille, joilla on GnRH-agonistilla toteutettu munasarjasuppressio yhdistettynä aromataasiinhibiittoriin, suositellaan bisfosfonaattia, jos T-score on -1.0. Potilaille, jotka eivät täytä lääkityksen aloittamisen kriteereitä, suositellaan luuston tiheysmittausta (DXA) kahden vuoden välein (Reid DM, 2008). 31 rintasyövän sairastanutta ja aromataasi-inhibiittoreita saavaa naista randomoitiin kahteen ryhmään; tärinähoitoa saavaan ryhmään (n = 14) sekä kontrolliryhmään (n = 17).

43 Matalataajuuksista (27-32 Hz) ja matalamagnitudista (0,3 g) tärinästimulaatiota annettiin valvotussa ympäristössä seisten tärisevän alustan päällä 20 minuutin ajan, 3 kertaa viikossa 12 viikon ajan. Tutkimuksessa ei todettu merkittävää eroa ryhmien välillä luun resorptiossa tai luun uudismuodostuksessa (Baker MK, 2018). 2.4.9 PAINONMUUTOKSET Painonnousua on raportoitu usein tamoksifeenia tai aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä rintasyöpäpotilailla (Sestak I, 2012). Rintasyövän hoitoja läpikäyvät naiset saattavat olla alttiimpia ahdistukselle ja masennukselle, mikä puolestaan saattaa vaikuttaa syömiskäyttäytymiseen sekä liikuntaharrastuksiin (Knobf MT, 1986; Levine EG, 1991). Vähentynyt fyysinen aktiivisuus, väsymys ja hormonaaliset muutokset vaikuttavat painon muutoksiin (DeGeorge D, 1990; Winningham ML, 1994; Svendsen OL, 1995). Painonnousu on suurinta sytostaattihoitoa saavilla (3-7 kg) (Harvie MN, 2004; Saquib N, 2007; Tredan O, 2010) ja on keskimäärin vaatimattomampi hormonaalista liitännäishoitoa saavilla (1-2 kg) (Goodwin PJ, 1999). Kuitenkin paino nousee osalla potilaista merkittävästi hormonaalisen hoidon aikana (Irwin ML, 2005). Ylipaino diagnoosihetkellä (Pfeiler G, 2010; Sestak I, 2010) ja painonnousu hoidon aikana on yhdistetty kohonneisiin relapsilukuihin ja huonompaan selviytymiseen (Goodwin PJ, 1988; Kroenke CH, 2005; Carmichael AR, 2006; Caan BJ, 2008; Nichols HB, 2009). IBIS-I-tutkimuksessa verrattiin tamoksifeenia lumelääkkeeseen naisilla, joilla oli kohonnut riski sairastua rintasyöpään. Paino mitattiin ennen lääkityksen aloitusta (keskipaino molemmissa ryhmissä 71.7 kg, SD 13.6), 12 kuukautta lääkityksen aloituksesta (molemmissa ryhmissä + 0.9 kg, P=0.07) sekä 5 vuotta lääkityksen aloittamisesta. 5 vuoden kohdalla 19.9 %:lle tamoksifeeniryhmän ja 19.3 %:lle lumelääkeryhmän naisista oli painoa kertynyt yli 5 kg (Cuzick J, 2002). IBIS-II-trialissa verrattiin anastrotsolia ja lumelääkettä keskenään postmenopausaalisilla naisilla, joilla oli kohonnut rintasyöpäriski. Alkutilanteessa keskipaino oli

44 anastrotsoliryhmässä 73.9 kg (SD 14.9) ja lumelääkeryhmässä 75.5 kg (SD 15.9). 12 kuukauden jälkeen anastrotsoliryhmälle oli painoa kertynyt keskimäärin 0.8 kg (SD 5.3) ja lumelääkeryhmälle 0.5 kg (7.3) (P=0.5). 51.1 %:lla naisista paino pysyi stabiilina. Tilastollisesti merkittävää eroa ei havaittu painonnousussa anastrotsoli- ja lumelääkeryhmän välillä (Cuzick J, 2013). Kaksoissokkoutetussa ATAC-trialissa taas verrattiin tamoksifeenia anastrotsoliin postmenopausaalisilla varhaista rintasyöpää sairastavilla naisilla. Paino mitattiin lähtötilanteessa, 6 kuukautta hoidon aloittamisesta sekä 5 vuotta hoidon aloittamisesta. Alkutilanteessa anastrotsoliryhmän keskipaino oli 70.8 kg (SD 14.0) ja tamoksifeeniryhmän 71.0 (SD 14.2). 12 kuukauden kohdalla paino oli noussut anastrotsoliryhmässä keskimäärin 1.4 kg (SD 3.9) ja tamoksifeeniryhmässä 1.5 kg (SD 4.0) (P=0.4). 12 kuukauden kohdalla 45.4 %:lla naisista paino oli pysynyt stabiilina alkutilanteeseen nähden. 5 vuoden kohdalla keskimääräinen painonlasku molemmissa ryhmissä oli 0.35 kg, eikä merkittäviä eroja havaittu 12 kuukauden tai 5 vuoden kohdalla kummassakaan ryhmässä. Alkutilanteen ja 5 vuoden välillä keskimäärin 31 %:lla naisista paino pysyi stabiilina, 20 %:lla paino nousi 2-5 kg ja 20 %:lla paino nousi yli 5 kg molemmissa ryhmissä. Merkittävää eroa ei ryhmien välillä todettu missään mittauspisteessä (Baum M, 2003). Tamoksifeenin aiheuttamissa raportoiduissa painonnousutapauksissa (Saquib N, 2007; Hoskin PJ, 1992; Kumar NB, 1997; Fisher B, 1996) ei ole ollut ei-hormonaalista hoitoa saanutta vertailuryhmää, joten painonnousua ei voi täysin luotettavasti lukea kokonaan tamoksifeenihoidon aiheuttamaksi (Sestak I, 2012). Kuitenkin muutama tutkimus (NSABP-P1-tutkimus ja Royal Marsden chemoprevention-tutkimus) on osoittanut, ettei tamoksifeeni aiheuta painonnousua (Powles T, 1998; Day R, 1999). Eräässä tutkimuksessa eksemestaanin ei todettu aiheuttavan merkittävää painonnousua, kun sitä annettiin postmenopausaalisille naisille, jotka olivat edeltävästi saaneet 2 vuotta tamoksifeenia (Francini G, 2006). Näiden tutkimusten perusteella painonnousu ei eroa tamoksifeenia, anastrotsolia tai lumelääkettä käyttävillä. Merkittävät ennustekijät yli 5 kg:n painonnousulle 12 kuukauden seurannan aikana olivat alle 60 vuoden ikä, tupakointi ja mastektomia (Baum M, 2003). Alkutilanteessa tupakoivilla oli 29 % korkeampi relatiivinen riski yli 5 kg:n

45 painonnousuun, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä verrattuna ei-tupakoiviin (OR 1.29, 95 % CI 0.89-1.87) (Cuzick J, 2002). Rinnan laajan osapoiston jälkeen painoa kertyi keskimäärin 0.09 kg (SD 0.29) kun taas mastektomian jälkeen 0.13 kg (SD 0.34) (OR 1.54, 95 % CI 1.32-1.81) (Baum M, 2003). Eräässä tutkimuksessa vertailtiin normaali- ja ylipainoisten naisten veren estradiolipitoisuuksia ennen hoitoa sekä kolmen kuukauden anastrotsoli- tai letrotsolihoidon jälkeen. Ennen lääkehoidon aloittamista ylipainoisten naisten veren estradiolipitoisuus oli huomattavasti normaalipainoisia korkeampi (55 vs. 20 pmol/l). Anastrotsolihoito laski estradiolipitoisuuksia, mutta pitoisuuksissa oli edelleen merkittävä ero ylipainoisilla ja normaalipainoisilla (4,2 vs. 2,8 pmol/l). Letrotsolihoidon jälkeen estradiolipitoisuudet laskivat tehokkaammin ja erot tasoittuivat enemmän (2,4 vs. 1,4 pmol/l) (Folkered E. 2012). 2.4.10 KOGNITIO The Lancet Oncology-lehdessä julkaistussa kaksoissokkotutkimuksessa vertailtiin anastrotsolin ja lumelääkkeen vaikutusta postmenopausaalisten naisten kognitioon. Kognitiota arvioitiin ennen lääkitystä sekä 6 kuukauden ja 24 kuukauden kohdalla lääkityksen aloittamisesta. 77 naista sai anastrotsolia ja 74 naista lumelääkettä. 6 kuukauden kohdalla 13 naista molemmista ryhmistä raportoi muutoksia muistissa. 24 kuukauden kohdalla näiden lisäksi lumelääkeryhmässä muistiongelmia raportoi 5 naista ja anastrotsoliryhmästä 3 naista (Jenkins V. 2008). Retrospektiivisessä rintasyöpätutkimuksessa todettiin kognitiivisen aleneman (erityisesti kielellisessä oppimisessa, visuospatiaalisessa toiminnassa ja visuaalisessa muistissa) olleen suurempaa tamoksifeenia ja kemoterapiaa saaneilla potilailla (verrattuna pelkkään kemoterapiaan tai pelkkään kirurgiseen hoitoon) (Ahles TA, 2002; Castellon SA, 2004). Toinen tutkimus raportoi vajavuutta sanallisessa muistissa sekä prosessointinopeudessa rintasyöpäpotilailla, jotka saivat joko anastrotsolia tai tamoksifeenia, verrattuna terveisiin naisiin (Jenkins V, 2004). Lisäksi aivojen kuvantamisissa (MRI ja PET) on tamoksifeenia käyttävillä osoitettu hypometabolismia inferiorisessa ja dorsaalisessa lateraalisessa

46 otsolohkossa, pienemmän hippokampuksen volyymit sekä merkittävästi huonompi suoriutuminen tietomuistitehtävissä (Eberling JL, 2004). Yhdysvalloissa tehdyn katsauksen mukaan liikunta parantaa elämänlaatua syövästä toipuneilla potilailla vähentäen sairauteen liittyvää ahdistusta ja parantaen kehonkuvaan liittyviä ajatuksia. Liikunnalla on myös positiivisia vaikutuksia tunne-elämän hallintaan, seksuaalisuuteen, unihäiriöihin ja sosiaaliseen toimintakykyyn. Tutkimuksessa liikunta vähensi väsymystä, ahdistuneisuutta ja kipua (Mishra S, 2012). 2.4.11 MIELIALAONGELMAT Estrogeenilla on suojaava vaikutus aivoihin ja kognitiivisiin toimintoihin (Tralongo P, 2005; Schilder CM, 2007). Estradiolin on todettu vaikuttavan oppimiseen ja muistiin sekä ahdistuneisuuteen ja masennuksen oireisiin (Moura PJ, 2010). Useat tutkimukset raportoivat ahdistuneisuuden ja masennuksen olevan yleisempää rintasyövästä selviytyneiden kuin muun naisväestön keskuudessa (Aukst-Margetić B, 2005; Burgess C, 2005). Paikallista rintasyöpää sairastavat potilaat ovat alttiimpia ahdistukselle, erityisesti diagnostisen prosessin ja alkuvaiheen hoitojaksojen (kuten kirurginen hoito, kemoterapia ja sädehoito) aikana. Potilaiden ahdistus jatkuu vielä jopa vuoden kuluttua diagnoosista sekä hoitojen päättymisestä (Hughson AV, 1986; Lee MS, 1992). Pitkäaikaisen ahdistuksen tiedetään olevan yhteydessä aiempiin mielenterveysongelmiin, sosiaalisen tuen puutteeseen, nuorempaan ikään sekä vakaviin stressaaviin syöpään liittymättömiin elämäntapahtumiin. Tutkimusten mukaan syöpään liittyvät seikat kuten tuumoriluokitus, histologia tai liitännäishoidon tyyppi, eivät ole yhteydessä ahdistuneisuuteen tai masennukseen (Moyer A, 1999; Burgess C, 2005; Kim SH, 2008; Wang F, 2014). Nopea estrogeenitason lasku yhdistettynä LHRH-analogiin saattaa myötävaikuttaa ahdistuneisuuden ja masennuksen kehittymiseen (Kus T, 2017).

47 Erääseen tutkimukseen osallistui 154 hormonipositiivista rintasyöpää sairastavaa naista, joilla ei ollut diagnosoituja psykologisia häiriöitä tai kognitiivisia vajavuuksia ja joiden hormonaalinen hoito oli kestänyt vähintään 6 kuukautta. Potilaat oli hoidettu kirurgisesti ja he olivat saaneet sytostaatti- ja/tai sädehoidon. Tutkimuksessa määritettiin potentiaalisten riskitekijöiden vaikutus masennukseen ja ahdistuneisuuteen kolmen periodin aikana alkaen sytostaattihoidon päättymisestä: 6 kuukautta 2 vuotta, 2-5 vuotta ja yli 5 vuotta. Potilaat jaettiin kolmeen ryhmään hormonaalisen hoidon mukaan: tamoksifeenin käyttö yhdessä LHRH-analogin kanssa, pelkkä tamoksifeeni tai aromataasi-inhibiitori. Masennusta ja ahdistuneisuutta mitattiin standardoitujen kyselylomakkeiden (BDI=Beck Depression Inventory, BAI=Beck Anxiety Inventory, FSS=Functional Social Support) avulla (Kus T, 2017). Premenopausaalisilla naisilla todettiin enemmän ahdistuneisuutta verrattuna postmenopausaalisiin naisiin (p=0.025). Sosiaalisen tuen määrä oli yhteydessä alhaisempaan ahdistuneisuuteen ja masennukseen (r=-0.323, p<0.01; r=0.306, p<0.01). Iän ja masennuksen sekä ahdistuneisuuden välillä oli merkittävä yhteys (r=-0.159, p=0.048; r=-0.168, p=0.037) siten, että nuoremmilla oli enemmän ahdistuneisuutta ja masennusta (Kus T, 2017). Kun tamoksifeenin ja LHRH-analogin yhdistelmää verrattiin muihin hoitoihin, ahdistuneisuudessa todettiin tilastollisesti merkittävä ero ryhmien välillä (p=0.011). Masennuksessa ero ei ollut merkittävä (p=0.239). Tamoksifeeniryhmässä oli korkeammat masennuspisteet verrattuna aromataasi-inhibiittoriryhmään (p=0.019). Huomioitavaa kuitenkin on, että tamoksifeeniryhmän keski-ikä oli aromataasiinhibiittoriryhmää alhaisempi. Eri aikajaksojen välillä ei ollut tilastollista merkitsevyyttä ahdistuneisuuden ja masennuksen suhteen (Kus T, 2017).

48 Taulukko 1. Potilaan demografisten piirteiden/kliinisten ominaisuuksien yhteys BDI- ja BAI-pisteisiin (Kus T, 2017) Toisessa tutkimuksessa vertailtiin tamoksifeenia ja aromataasi-inhibiitoreita vuosi sytostaattihoitojen päättymisen jälkeen postmenopausaalisilla naisilla eikä merkittävää eroa ahdistuneisuudessa tai masennuksessa todettu näiden kahden ryhmän välillä (Rhun EL, 2015). Myöskään toisessa pidemmässä seurantatutkimuksessa ei todettu masennuspisteissä eroja tamoksifeeni- ja aromataasi-inhibiitoriryhmien välillä postmenopausaalisilla naisilla (Takei H, 2012; Ohsumi S, 2011). Tamoksifeenin osittainen estrogeenivaikutus ei näyttäisi suojaavan masennukselta (Kus T, 2017). ATAC-tutkimuksessa mielialahäiriöitä todettiin 19,3 %:lla anastrotsolin ja 17,9 %:lla tamoksifeenin käyttäjistä (OR 1.10, 95 % CI 0.97-1.25, p=0.2) (ATAC Trialists Group, 2005). Rintasyöpäpotilaiden masennusta ja ahdistuneisuutta hoidetaan kuten muunkin väestön vastaavia mielenterveysongelmia. On kuitenkin muistettava mielialalääkkeiden ja hormonaalisessa hoidossa käytettävien lääkkeiden yhteisvaikutukset.

49 2.4.12 LISÄÄNTYNYT KOHTUSYÖVÄN RISKI Tamoksifeenilla on heikko estrogeenivaikutus endometriumiin ja sen pitkäaikaiskäyttö voi lisätä endometriumsyövän riskiä (Tamoxifen. IARC, 1996). Tamoksifeeni on yhdistetty kohonneeseen riskiin kohdun patologioille, mukaan lukien endometriumpolyypit, endometriumkarsinooma, hyperplasia, kohdusarkooma ja kohdun karsinosarkooma (Goldstein S, 2017). Tamoksifeenin käyttöä ei ole yhdistetty muunlaisiin kohdun patologioihin (esim. neoplasia, fibroidit, adenomyoosi) (Goldstein S, 2017). Tarkka mekanismi tamoksifeenin karsinogeenisille endometriumvaikutuksille on kuitenkin edelleen epäselvä (Yasue A, 2011). Endometriumkarsinoomat voidaan jakaa kahteen ryhmään (tyyppi I ja tyyppi II) kliinispatologisten ominaisuuksien perusteella (Matias-Guin X, 2001; Lax SF, 2004). Tyyppi I on estrogeeniriippuvainen, endometriumhyperplasiaan yhdistetty, suhteellisen hyväennusteinen tauti. Runsas estrogeenipitoisuus stimuloi endometriumin hyperplastisia muutoksia, joka voi johtaa hyvin erilaistuneeseen endometriumin adenokarsinoomaan. Tyyppi II on estrogeenista riippumaton, yleensä huonoennusteinen tauti, joka voi kehittyä ilman endometriumin hyperplasiaa (Yasue A, 2011). On raportoitu, että emättimen verenvuotoa ja poikkeavaa valkovuotoa esiintyy enemmän tamoksifeenia kuin aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä. Erityisesti anastrotsoli ja letrotsoli on yhdistetty merkittävästi vähäisempään emättimen verenvuotoon kuin tamoksifeeni ATAC-trialissa (5.4 % vs. 10.2 %) sekä BIG 1-98-trialissa (3.3 % vs. 6.6 %). Kuitenkin ABCSG-trialin (the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) sekä ARNO-trialin (Arimidex-Nolvadex 95) yhdistetyssä analyysissä ei todettu merkittävää eroa anastrotsolin ja tamoksifeenin välillä emättimen verenvuodossa tai poikkeavassa valkovuodossa (18 % vs. 17 %) (Jakesz R, 2005). Emättimen verenvuoto oli myös hieman yleisempää lumelääkettä saavilla verrattuna letrotsoliin MA.17-trialissa (8 % vs. 6 %) (Goss PE, 2005). Emättimen verenvuoto on elämänlaatuun vaikuttava tekijä, mutta lisäksi se on myös varoitusmerkki mahdollisesta endometriumin hyperplasiasta tai neoplasiasta menopaussin jälkeen ja vaatii jatkotutkimuksia (Cella D, 2008). ATACtrialissa tamoksifeeni-ryhmässä tehtiin enemmän hysterektomioita ja todettiin enemmän hoitoon liittyvää endometriumin syöpää kuin anastrotsoli-ryhmässä (5 % vs. 1 %, P <

50 0.0001) (Buzdar A, 2006). Tamoksifeenin on raportoitu paljastavan kohdun poikkeavuuksista (mm. endometriumin kystat ja polyypit) jopa kolmen kuukauden kuluttua lääkityksen aloittamisesta, kun taas aromataasi-inhibiittorit aiheuttavat kohdun atrofiaa ja voivat jopa vähentää edeltävästä tamoksifeenin käytöstä johtuvia kohdun poikkeavuuksia (Morales L, 2005). Sen vuoksi tamoksifeenia käyttävät syöpäpotilaat, joilla on emättimen verenvuotoa sekä epänormaaleja endometriumin muutoksia, voisivat hyötyä aromataasi-inhibiittoriin siirtymisestä (Cella D, 2008). Poikkeava kohdun verenvuoto on tavallista premenopausaalisilla tamoksifeenia käyttävillä naisilla (Cheng WF, 1997; Buijs C, 2009). Arviolta puolelle tamoksifeenia käyttävistä naisista aiheutuu oligomenorrea (kuukautisten harvalukuisuus) tai amenorrea (kuukautisten puuttuminen) (Sunderland MC, 1991). Premenopausaalisilta potilailta, joilla on tamoksifeenin aiheuttamaa poikkeavaa verenvuotoa, jopa 23 %:lta löytyy jokin endometriumin patologia, yleisimmin polyyppi ja harvemmin hyperplasia (Goldstein S, 2017). Postmenopausaalisilla naisilla tamoksifeeni voi stimuloida endometriumin hyperplasiaa (Goldstein S, 2017). Poikkeavaa kohdun verenvuotoa esiintyy postmenopausaalisista tamoksifeenia käyttävistä naisista jopa 25 %:lla (Runowicz CD, 2011). Poikkeava verenvuoto vaatii jatkotutkimukseksi endometriumnäytteen ja/tai lantion ultraäänitutkimuksen (Goldstein S, 2017). Erääseen tutkimukseen osallistui 115 rintasyöpäpotilasta, joilla oli poikkeavaa kohdun verenvuotoa. Tamoksifeenilla hoidetuilla potilailla todettiin kohonnut endometriumin patologioiden riski verrattuna tamoksifeenilla hoitamattomiin potilaisiin postmenopausaalisilla (67 % vs 30 %) ja premenopausaalisilla naisilla (24 % vs 12 %) (Cheng WF, 1997). Neljän vuoden tamoksifeenin käytön on todettu aiheuttavan jopa 67 %:lle endometriumin patologioita, joista yleisimpiä ovat hyvänlaatuiset polyypit (Cohen I, 1996; Chang J, 1998; Wickerham DL, 2002). Endometriumin polyyppeja kehittyy yli 11 %:lle postmenopausaalisista 4 vuotta tamoksifeenia käyttävistä potilaista (Cohen I, 1996; Neven P, 1998; Machado F, 2005; Runowicz CD, 2011). Jopa 5 % postmenopausaalisten tamoksifeenipotilaiden polyypeista liittyy maligniteettiin (Schlesinger C, 1998; Cohen I,

51 1999; Ricciardi E, 2014). Postmenopausaaliset naiset ovat suurentuneessa riskissä endometriumin hyperplasialle tai karsinoomalle (Goldstein S, 2017). Keskimäärin vuosittain tamoksifeenin käyttäjistä 2.25/1000 naista saa endometriumin syövän, 4.4/1000 endometriumin hyperplasian ja 21.06/1000 endometriumin polyypin (Runowicz CD, 2011). Endometriumsyövän riski viiden vuoden tamoksifeenihoidolla on lisääntynyt sekä pre- että postmenopausaalisilla naisilla lumelääkkeeseen verrattuna (< 50-vuotiailla 1.32/1000 vs 1.09/1000, RR 1.21, 95 % CI 0.41-3.60 ja 50-vuotiailla 3.05/1000 vs 0.76/1000, RR 4.01, 95 % CI 1.70-10.90) (Fisher B, 1998). Riski on edelleen olemassa ja näyttäisi jopa kasvavan seitsemän vuoden kohdalla viisi vuotta tamoksifeenia käyttäneillä naisilla (< 50-vuotiailla RR 1.42, 95 % CI 0.55-3.81 ja 50- vuotiailla RR 5.33, 95 % CI 2.47-13.17) (Fisher B, 2005). ATLAS-tutkimuksessa todettiin kymmenen vuoden tamoksifeenihoidon lisäävän endometriuminsyövän riskiä merkittävästi viiden vuoden hoitoa enemmän (RR 1.74, 95 % CI 1.30-2.34) (Davies C, 2013). Endometriumkarsinooman riskiä lisäävät tamoksifeenin lisäksi mm. ylipaino, diabetes ja aiemmat kuukautishäiriöt (Chen LM, 2017). Riski endometrimsyövälle on tamoksifeenin käyttäjillä 2-3 kertaa normaaliväestöä korkeampi. Viisi vuotta tamoksifeenihoitoa saaneista postmenopausaalista naisista 0.3 % saa endometriumkarsinooman ja vastaavasti premenopausaalisilla naisilla luku on 0.1 %. (Fisher B, 1994; Cohen I, 1996; Machado F, 2005; Committee Opinion No. 601, 2014). OIREIDEN HALLINTA Postmenopausaalisille naisille suositellaan endometriumbiopsiaa ja transvaginaalista ultraäänitutkimusta. ACOG:n (American College of Obstetricians and Gynecologists) ohje suosittaa postmenopausaalisten kohtuvuotojen tutkimiseksi keskimääräisen riskin potilailla joko endometriumbiopsiaa tai transvaginaalista ultraäänitutkimusta (ACOG, 2009). Mikäli endometriumin paksuus on näillä naisilla 4 mm transvaginaalisessa ultraäänitutkimuksessa, voi endometriumkarsinooman hyvin todennäköisesti poissulkea (Goldstein S, 2017). Mikäli fokaalista patologiaa epäillään, tulisi tehdä hysteroskopia (ACOG, 2009).

52 Endometriumbiopsiaa suositellaan tehtäväksi kaikille postmenopausaalisille tamoksifeenia käyttäville naisille, joilla on poikkeavaa verenvuotoa. Mikäli biopsia on benigni ja endometriumin paksuus on 4 mm, jatkotoimia ei tarvita. Mikäli endometriumin paksuus on yli 4 mm, suositellaan sonohysteroroskopiaa tai hysteroskopiaa (Goldstein S, 2017). Premenopausaalisilla tamoksifeenia käyttävillä naisilla uuden amenorrean (= kuukautisten puuttuminen) tai oligonorrean (= harvat kuukautiset) ilmaantuessa menopausaalinen status tulisi selvittää. Mikäli potilas on pre- tai perimenopausaalinen eikä muita endometrimsyövän riskitekijöitä ole, ei endometriumbiopsiaa tarvita. Premenopausaalisille naisille, joilla on uusi runsas kuukautisvuoto, välivuoto tai epäsäännöllinen vuoto, suositellaan endometriumbiopsiaa. Lisäksi suositellaan transvaginaalista ultraäänitutkimusta, mikäli epäillään kohdun patologiaa (Goldstein S, 2017). Endometriumin paksuuden mittaus ei ole luotettava endometriumin hyperplasian tai karsinooman arvioimisessa premenopausaalisilla naisilla (Feldman S, 2017). Mikäli biopsialöydös on benigni, suositellaan hysteroskopiaa tai sonohysteroskopiaa (Goldstein S, 2017). Aina endometriumin patologia ei oireile poikkeavalla verenvuodolla. Endometriumin poikkeavuus voi tulla esiin myös sattumalöydöksenä lantion kuvantamisessa. Polyyppien poistoa suositellaan kaikille tamoksifeenia käyttäville naisille (Goldstein S, 2017). Tamoksifeenia käyttävillä oireettomille naisille ei suositella endometriumkarsinooman rutiiniseulontaa (Goldstein S, 2017). 2.4.13 MUUT SEKUNDAARISYÖVÄT Meta-analyysi on osoittanut tamoksifeenin ja gastrointestinaalisyöpien välillä olevan vaatimattoman, mutta tilastollisesti merkittävän riskin suurenemisen (relatiivinen riski 1.31; 95 % Cl, 1.01, 1.69) pääosin postmenopausaalisilla naisilla (Braithwaite RS, 2003). Vaikka syövän ja aromataasi-inhibiittoreiden välillä ei ole havaittu, eräs turvallisuusanalyysi (The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists

53 Group, 2006) osoitti pään ja kaulan alueen syöpien ilmaantuvuuden lisääntyneen anastrotsolia käyttäneillä verrattuna tamoksifeenia käyttäneisiin (10/3092 vs. 3/3094) (Lamonte J, 2009). 2.4.14 SILMÄONGELMAT Tamoksifeenin käyttö on yhdistetty lisääntyneeseen kaihiriskiin (3.7 %) (Pyrhönen S, 1999). Koska kaihia voidaan nykypäivänä hoitaa tehokkaasti leikkaushoidolla, ei lääkitystä tarvitse välttämättä keskeyttää kaihin vuoksi (Liu K, 2017). Tamoksifeenin käyttö lisää myös makulaturvotuksen ja verkkokalvomuutosten riskiä. Makulaturvotus saattaa lääkityksen lopettamisen jälkeen palautua, mutta verkkokalvomuutokset ovat pysyviä. Mikäli potilaalla esiintyy näköhäiriöitä, lähete silmälääkärille on aiheellinen (Liu K, 2017). 2.4.15 RASVAMAKSA Tamoksifeenin käyttö on yhdistetty rasvamaksaan yli kolmasosalla potilaista (Hong N, 2017). Kliinisesti merkittävä steatohepatiitti on kuitenkin harvinainen. Pelkän tamoksifeenin käytön takia ei ole syytä monitoroida maksa-arvoja. Mikäli rasvamaksa todetaan sattumalöydöksenä, tamoksifeenin käyttöä voidaan yleensä jatkaa. Arvojen noustessa kaksi kertaa viitearvoja korkeammiksi on suositeltavaa konsultoida hepatologia. Lievemmissä maksa-arvojen nousuissa riittää maksa-arvojen kontrollointi 3-6 kuukauden välein (Conzen S, 2018). Kohorttitutkimuksessa tamoksifeenia käyttävillä todettiin enemmän rasvamaksaa kuin aromataasi-inhibiittoreita käyttävillä (37 % vs 25 % potilaista) ensimmäisten kahden vuoden aikana lääkityksen aloittamisesta (Hong N, 2017). Rasvamaksan riskitekijöitä ovat korkea BMI ja triglyseridipitoisuus sekä matala HDL-kolesteroli (Conzen S, 2018).

54 2.5 HORMONAALISEEN HOITOON SITOUTUMINEN On tärkeää jatkaa suunniteltua hormonaalista hoitoa loppuun saakka vähentääkseen sekä syövän uusimista että syöpäkuolleisuutta hormonipositiivisessa rintasyövässä sekä preettä postmenopausaalisilla naisilla (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 2005). Keskeyttämisluvut tamoksifeenille ja aromataasi-inhibiittoreille ovat noin 7-10 % vuodessa (Partridge AH, 2002; Chlebowski RT, 2006; Lash TL, 2006; Barron TI, 2007; McCowan C, 2008; Partridge AH, 2008; Kimmick G 2009; Ziller V, 2009;). Kliinisissä tutkimuksissa 8-28 % potilaista jatkaa hoidon sovitusti loppuun saakka (Goss PE, 2003; Coombes RC 2004; Howell A, 2005). On raportoitu, että 13-20 % lopettaisi lääkityksen vuoden kuluttua ja 31-73 % viiden vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta (Murphy C, 2012). Potilaiden hormonaaliseen hoitoon sitoutumiseen vaikuttavat useat tekijät kuten ikä, haittavaikutukset, potilaan uskomukset hoidon hyödyistä ja riskeistä, lääkityksen historia ja hyvä potilas-lääkärisuhde (Chlebowski RT, 2006; Monnier A, 2007; Cella D, 2008; Hadji P, 2010; Dent SF, 2011). Hyvä potilas-lääkärisuhde sisältää kysymyksiä terapiamotivaatiosta, lääkityksen jatkamisen tärkeydestä ja avointa keskustelua lääkityksen sivuvaikutuksista. On tärkeää, että potilaalle tulee tunne, että hänen vaivansa otetaan tosissaan ja tarjotaan potilaan vaivoihin lääkkeettömiä ja lääkkeellisiä keinoja tilanteen helpottamiseksi (Güth U, 2011). Lääkityksen vaihto voi myös olla tehokas keino potilaan hoidon jatkamiseksi (Cella D 2008; Hadji P 2008). Lääkkeen keskeyttäminen tamoksifeenia käyttävillä oli merkittävästi korkeampi kuin anastrotsolilla (14.3 % vs. 11.1 %, P = 0.0002) ATAC-trialissa (Howell A, 2005). Toisen tutkimuksen mukaan sivuvaikutusten vuoksi tehtiin enemmän keskeytyksiä eksemestaani- kuin tamoksifeeni-ryhmässä (Coombes RC, 2004). Erääseen tutkimukseen osallistui 427 hormonipositiivista paikallista rintasyöpää sairastavaa naista. Heistä 400:lle aloitettiin hormonaalinen hoito; tamoksifeeni 265:lle (66.3 %), anastrotsoli 73:lle (18.3 %), letrotsoli 42:lle (10.5 %), eksemestaani kolmelle (0.7 %), fulvestrantti yhdelle (0.2 %) tai sokkoutetun tutkimuksen (BIG 1-98 trial) lääke 16:lle (4.0 %). Näistä 400:sta potilaasta hormonaalinen hoito toteutui kokonaisuudessaan

55 299:lla potilaalla (37.3 %:lla suunnitellut 5 vuotta, 11.0 %:lla hormonaalista hoitoa pidennettiin yli viiden vuoden ja 26.5 % käytti hormonaalista hoitoa vähintään 30 kuukautta). 13 potilaalla hoito keskeytyi kuoleman vuoksi, 40 potilaalla rintasyövän uusiutumisen vuoksi, 5 lääketieteellisistä syistä, 37 lopetti lääkityksen ja 6 potilasta lopetti seurannat (Güth U, 2011). Näistä 37:stä lääkityksen lopettaneesta 24 (64.9 %) lopetti lääkityksen lääkkeestä johtuneiden haittavaikutusten vuoksi ja 13 (35.1 %) muista syistä. Hormonaalisen hoidon sivuvaikutusten vuoksi hoitoa muutettiin 78 potilaalla. 14 (17.9 %) potilasta lopetti hoidon ilman lääkityksen vaihdon kokeilua. 64:ssa tapauksessa tapahtui lääkevaihto ja näistä 52 (81.3 %) jatkoi hormonaalisen hoidon loppuun vaihdon jälkeen. 37:ssa (71.2 %) tapauksessa lääkettä vaihdettiin kerran, 12:ssa (23.1 %) tapauksessa kahdesti ja kolmessa (5.7 %) tapauksessa lääkettä vaihdettiin kolmesti (Güth U, 2011). Toiseen tutkimukseen osallistui 1531 rintasyöpää sairastavaa ja anastrotsolia, letrotsolia tai tamoksifeenia käyttävää naista. Alkuperäinen hormonaalinen hoito jatkui keskimäärin 2.2 vuotta ja mikä tahansa hormonaalinen hoito keskimäärin 4.8 vuotta. Kumulatiivinen keskeyttämisen todennäköisyys millä tahansa hoidolla oli vuoden aloituksen jälkeen 17 % ja viiden vuoden jälkeen 58 %. Tamoksifeenihoito ensisijaisena hoitona, ennen hoidon aloitusta todettu tules-kipu (merkittävästi todennäköisempi hoidon keskeyttäminen verrattuna muihin naisiin HR =1.3, 95 % CI=1.1-1.5) sekä tuore hoidettu ahdistuneisuus ennustivat lyhyempää alkuperäistä hoitoa, mutta ei minkään hoidon keskeyttämistä. Varhainen minkä tahansa terapian keskeyttäminen yhdistettiin vastahoidettuihin kuumiin aaltoihin (HR = 2.1, 95% CI = 1.3-3.3), ei-kemoterapiaan (HR=1.4, 95% CI=1.1-1.8) ja ei-mastektomiaan (HR =1.5, 95% CI 1.2-1.8) (Kemp A, 2014). Toinen tutkimus vertaili alkuperäisen hoidon kestoa naisilla, jotka käyttivät joko tamoksifeenia tai aromataasi-inhibiittoreita. Tutkimus raportoi enemmän keskeytyksiä tamoksifeeniryhmässä verrattuna aromataasi-inhibiittoriryhmään viiden vuoden aikana (31 % vs. 19 %) (Huiart L, 2011). Kliiniset kokeet ovat demonstroineet viisi vuotta tai enemmän kestäneen hormonaalisen hoidon puolittavan syövän uusimisen riskin sekä vähentävän syöpään liittyvää kuolleisuutta (ATAC-trialists Group, 2005; Coates A, 2007; Forbes JF, 2008; Bliss JM,

56 2012; Davies C, (ATLAS) 2013; Gray RG, 2013). Naiset, jotka käyttävät hormonaalista hoitoa lyhyempiä aikoja, ovat suurentuneessa syövän uusimisriskissä sekä heidän kuolleisuutensa on suurempi (Swedish Breast Cancer Cooperative Group, 1996; Yood MU, 2008; McCowan C, 2008; Hsieh KP, 2014). Japanilaiseen tutkimukseen osallistui 128 hormonipositiivista rintasyöpää sairastavaa naista, joista 12 (9.4 %) keskeytti hormonaalisen hoidon ja 116 (90.6 %) jatkoi hormonaalisen hoidon loppuun saakka. Heistä 69 (59.4 %) käytti tamoksifeenia, 33 (28.4 %) aromataasi-inhibiittoreita, 11 (9.4 %) perimenopausaalista naista vaihtoi tamoksifeenista aromataasi-inhibiittoriin menopaussin jälkeen ja 3 (2.6 %) vaihtoi aromataasi-inhibiittorista tamoksifeeniin nivelkipujen vuoksi. Keskeyttämisen syyt olivat lääkkeiden haittavaikutukset (5 tapausta, 41.7 %), toive raskaaksi tulosta (2, 16.7 %), riippuvuus Qigongista (= kiinalainen oppi ruumiin energian ylläpidosta, vahvistamisesta ja elvyttämisestä liikunnan ja henkisten harjoitteiden avulla (Wikipedia, Qigong, 2016)) (1, 8.3 %) ja ei erityistä syytä (4, 33.3 %). Alle 40-vuotiaat lopettivat hoidon kesken yli 40-vuotiaita todennäköisemmin (p=0.001). OS-luvuissa ei ollut merkittävää eroa hoidon loppuun asti jatkaneiden ja hoidon keskeyttäneiden välillä. Sen sijaan RFS-luvut olivat merkitsevästi matalammat keskeyttäneiden ryhmässä (kts. kuva 1, p = 0.025) (Taketani K, 2014). Taulukko 2. RFS-lukujen vertailu hoidon loppuun asti jatkaneiden ja hoidon keskeyttäneiden välillä (Taketani K, 2014). 2013 julkaistussa tutkimuksessa oli mukana 9325 rintasyövän sairastanutta hormonaalista liitännäishoitoa saavaa naista. Naisilla, jotka olivat saaneet sytostaattihoitoa, oli

57 enemmän haittavaikutuksia hormonaalisesta hoidosta kuin naisilla, jotka eivät olleet saaneet sytostaattihoitoa (56.3 vs. 43.7 %). Vasomotorisista (riskikerroin 0,583) oireista sekä emättimen kuivuudesta (riskikerroin 0,570) kärsivien naisten elossaolo oli huomattavasti oireettomia parempi. Tuki- ja liikuntaelimistön haittavaikutuksilla oli vähäisempi merkitys elossaoloon (Fontein D, 2013).

58 3 POHDINTA Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä; Suomessa 5000 naista sairastuu rintasyöpään vuosittain ja 91 % heistä on elossa 5 vuoden kuluttua (Syöpärekisteri). Rintasyövän sairastaneiden määrä lisääntyy jatkuvasti, jolloin seurannan ja kuntoutumisen tuen tarve myös lisääntyy. Suurin osa rintasyövistä on hormonipositiivisia. Näin ollen myös rintasyövän hormonaalista hoitoa saavien määrä lisääntyy. Useiden tutkimusten mukaan hormonaalinen hoito parantaa rintasyövästä selviytymistä ei-metastaattista, hormonipositiivista rintasyöpää sairastavilla naisilla (Pritchard K, 2018). Myös levinnyttä hormonipositiivista rintasyöpää sairastavilla voidaan hormonaalisilla hoidoilla saada hyvä vaste. Hormonaaliseen hoitoon liittyvien haittavaikutusten ja -tapahtumien ennaltaehkäisy ja hoito ovat tärkeitä pitkäaikaisessa hormonaalisessa hoidossa ja erityisen tärkeitä ne ovat liitännäishoidossa, kun potilaat ovat kliinisesti syöpävapaita. Tässä tilanteessa lääkkeen hyödyt voivat jäädä potilaalta huomaamatta, kun taas haittavaikutuksilla saattaa olla negatiivinen vaikutus jokapäiväiseen elämään. Suurin osa haittavaikutuksista on vaarattomia, mutta silti elämänlaatua heikentäviä. Hoidon jatkumisen kannalta onkin tärkeää, että potilaat ovat tietoisia hormonaalisen hoidon mahdollisista sivuvaikutuksista sekä haittavaikutusten hallintakeinojen olemassa olosta. Hormonaalisen hoidon hyödyt ja haitat on aina punnittava potilaskohtaisesti. Luottamuksellinen potilas-lääkärisuhde on tärkeässä asemassa hormonaalista hoitoa saavan potilaan seurannassa. Potilasta tulee motivoida hoitoon ja haittavaikutuksista tulee keskustella jo ennen hoidon aloittamista kattavasti. Potilasta tulee myös kannustaa ottamaan yhteyttä haittavaikutusten ilmaantuessa. Hoitoon pääsyn tulisi olla vaivatonta. Potilaan sekä hoitohenkilökunnan tulisi myös muistaa, etteivät kaikki hormonaalisen hoidon aikana ilmaantuvat oireet liity hormonaaliseen hoitoon. Hormonaalista hoitoa saavat potilaat hakeutuvat vaivoineen myös usein terveyskeskuslääkärin vastaanotolle. Osa rintasyöpäkontrolleistakin tapahtuu perusterveydenhuollossa, joten on tärkeää lisätä perusterveydenhuollon

59 hoitohenkilökunnan tietämystä rintasyövän hormonaalisesta hoidosta, sen haittavaikutuksista ja niiden hallinnasta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää rintasyövän hormonaalisten hoitojen tyypillisimmät haittavaikutukset ja niiden hallintakeinot. Hormonaaliset hoidot aiheuttavat paljon haittavaikutuksia, joista osa heikentää potilaan elämänlaatua. Haittavaikutusten hyvä hallinta lisää hoitomyöntyvyyttä ja sitä kautta pienentää taudin uusiutumisriskiä. Useimmiten haittavaikutuksiin on olemassa tehokkaita hallintakeinoja. Tässä tutkimuksessa esitellyt hoitokeinot ovat sekä lääkkeellisiä että lääkkeettömiä. Useiden haittavaikutusten yhteydessä suositellaan seurantaa tai erikoislääkärin konsultaatiota. Moneen vaivaan voi saada helpotusta elämäntapamuutoksilla, kuten liikunnan lisäämisellä, painon hallinnalla ja tupakoinnin lopettamisella. Akupunktio on osoittautunut hyödylliseksi erityisesti kuumien aaltojen ja aromataasi-inhibiittoreihin liittyvien nivelkipujen hallinnassa. Usein myös hormonaalista lääkitystä vaihtamalla voidaan haittavaikutuksia yrittää minimoida.

60 LÄHTEET Abdel-Qadir H, Amir E, Fischer HD, Fu L, Austin PC, Harvey PJ, Rochon PA, Lee DS, Anderson GM. The risk of myocardial infarction with aromatase inhibitors relative to tamoxifen in postmenopausal women with early stage breast cancer. Eur J Cancer. 2016 Nov;68:11-21. doi: 10.1016/j.ejca.2016.08.022. Epub 2016 Sep 30. Ahles TA, Saykin AJ (2002) Breast cancer chemotherapy-related cognitive dysfunction. Clin Breast Cancer 3(Suppl 3):S84 S90 Al-Baghdadi O, Ewies AA. Topical estrogen therapy in the management of postmenopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric 2009; 12:91. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion No. 440: The Role of Transvaginal Ultrasonography in the Evaluation of Postmenopausal Bleeding. Obstet Gynecol. 2009 Aug;114(2 Pt 1):409-11. Amir E, Seruga B, Niraula S, Carlsson L, Ocaña A. 2011. Toxicity of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2011;103(17):1299. Epub 2011 Jul 9. Anastrozole: Drug information. UpToDate. Anastrozole [package insert]. Wilmington (DE): AstraZeneca Pharmaceuticals LP, 2005. Arem H, Sorkin M, Cartmel B, et al. 2016. Exercise adherence in a randomized trial of exercise on aromatase inhibitor arthralgias in breast cancer survivors: The Hormones and Physical Exercise (HOPE) study. J Cancer Surviv. 2016;10(4):654. Epub 2016 Jan 19. ATAC Trialists Group: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005, 365: 60-62. Atalay G, Dirix L, Biganzoli L, et al. The effect of exemestane on serum lipid profile in postmenopausal women with metastatic breast cancer: a companion study to EORTC Trial 10951, randomised phase II study in first line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients. Ann Oncol 2004; 15: 211 7. Aukst-Margetić B, Jakovljević M, Margetić B et al. 2005. Religiosity, depression and pain in patients with breast cancer. Gen Hosp Psychiatry. 2005;27:250-255. Avis NE, Crawford S, Manuel J. Psychosocial problems among younger women with breast cancer. Psychooncology 2004; 13:295. Azoulay L, Dell Aniello, Huiart L, et al. 2010. Concurrent use of tamoxifen with CYP2D6 inhibitors and the risk of breast cancer recurrence. Breast Cancer Research and Treatment. April 2011, Volume 126, Issue 3, pp 695 703 Bachmann G, Santen R. Treatment of genitourinary syndrome of menopause (vulvovaginal atrophy). 2018. UpToDate. Baeza I, DeCastro NM, Giménez-Llort L, De la Fuentea M. 2010. Ovariectomy, a model of menopause in rodents, causes a premature aging of the nervous and immune systems. Journal of Neuroimmunology. Volume 219, Issues 1 2, 26 February 2010, Pages 90-99. Baker MK, Peddle-McIntyre CJ, Galvão DA, Hunt C, Spry N, Newton RU. Whole Body Vibration Exposure on Markers of Bone Turnover, Body Composition, and Physical Functioning in Breast Cancer Patients Receiving Aromatase Inhibitor Therapy: A Randomized Controlled Trial. Integr Cancer Ther. 2018 Jun 1:1534735418781489. doi: 10.1177/1534735418781489. [Epub ahead of print] Barron TI, Connolly R, Bennett K, et al. Early discontinuation of tamoxifen: a lesson for oncologists. Cancer. 2007;109:832 9.

61 Barton DL, Loprinzi CL, Novotny P et al (2003) Pilot evaluation of citalopram for the relief of hot flashes. J Support Oncol 1:47 51 Barton DL, Loprinzi C, Atherton PJ et al (2006) Dehydroepiandrosterone for the treatment of hot flashes: a pilot study. Support Canc Ther 3:91 97 Baum M, Buzdar A, Cuzick J, et al. 2003. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 98(9):1802 1810 Baumgart J, Nilsson K, Evers AS, Kallak TK, Poromaa IS. 2013. Sexual dysfunction in women on adjuvant endocrine therapy after breast cancer. Menopause. 2013;20(2):162. Beckwée D, Leysen L, Meuwis K, Adriaenssens N. 2017. Prevalence of aromatase inhibitorinduced arthralgia in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2017;25(5):1673. Epub 2017 Feb 15. Bertelli G, Venturini M, Del Mastro L et al (2002) Intramuscular depot medroxyprogesterone versus oral megestrol for the control of postmenopausal hot flashes in breast cancer patients: a randomized study. Ann Oncol 13:883 888 Biglia N, Cozzarella M, Cacciari F, et al. Menopause after breast cancer: a survey on breast cancer survivors. Maturitas 2003; 45:29. Bingefors K, Isacson D. 2004. Epidemiology, co-morbidity, and impact on health-related quality of life of self-reported headache and musculoskeletal pain a gender perspective. European Journal of Pain, vol. 8, no. 5, pp. 435 450, 2004. Blaes A, Beckwith H, Florea N, Hebbel R, Solovey A, Potter D, et al. 2017. Vascular function in breast cancer survivors on aromatase inhibitors: a pilot study. Breast Cancer Res Treat. 2017. Endothelial function and the use of aromatase inhibitors in breast cancer survivors. Blaes, A.H., van Londen, G.J., Sandhu, N. et al. 2018. Cardiovascular Risk in Breast Cancer Patients Receiving Estrogen or Progesterone Antagonists. Curr Treat Options Cardio Med (2018) 20: 48. Bliss JM, Kilburn LS, Coleman RE, et al. 2012. Disease-related outcomes with long-term followup: an updated analysis of the Intergroup Exemestane Study. J Clin Oncol 2012, 30(7):709-717. Blok EJ, Kroep JR, Meershoek-Klein Kranenbarg E, et al. Optimal Duration of Extended Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer; Results of the IDEAL Trial (BOOG 2006-05). J Natl Cancer Inst 2018; 110. Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M et al (2005) Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole trial (ITA). J Clin Oncol 23:5138 5147 Body JJ, Bergmann P, Boonen S, et al. 2007. Management of cancer treatment-induced bone loss in early breast and prostate cancer -- a consensus paper of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int. 2007;18(11):1439. Braithwaite RS, Chlebowski RT, Lau J, et al. 2003. Meta-analysis of vascular and neoplastic events associated with tamoxifen. J Gen Intern Med 2003; 18: 937 47 Buckley M, Goa K. 1989. Tamoxifen: A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use. Drugs 37: 45. Buijs C, Willemse PH, de Vries EG, Ten Hoor KA, Boezen HM, Hollema H, Mourits MJ. Effect of tamoxifen on the endometrium and the menstrual cycle of premenopausal breast cancer patients. Int J Gynecol Cancer. 2009 May;19(4):677-81. Burgess C, Cornelius V, Love S, et al. 2005. Depression and anxiety in women with early breast cancer: five year observational cohort study. BMJ. 2005;330(7493):702.

62 Burstein HJ. 2007. Aromatase inhibitor-associated arthralgia syndrome. Breast, vol. 16, no. 3, pp. 223 234, 2007. Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J, et al. 2010. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor positive breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28:3784 3796. Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H, et al. 2016. Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update on Ovarian Suppression. J Clin Oncol 2016; 34:1689. Bushnell CD, Goldstein LB. 2004. Risk of ischemic stroke with tamoxifen treatment for breast cancer: a meta-analysis. Neurology. 2004 Oct 12; 63(7):1230-3. Buzdar A, Jones K, Forbes J. Endocrine Therapies in Breast Cancer. 2007. Oxford University Press USA OSO Buzdar AU (2006) Clinical features of joint symptoms observed in the Arimedex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) trial (abstr 551). J Clin Oncol 24:15s Caan BJ, Kwan ML, Hartzell G, et al. 2008. Pre-diagnosis body mass index, post-diagnosis weight change, and prognosis among women with early stage breast cancer. Cancer Causes Control 19(10):1319 1328 Camacho PM, Dayal AS, Diaz JL, et al. 2008. Prevalence of secondary causes of bone loss among breast cancer patients with osteopenia and osteoporosis. J Clin Oncol. 2008;26(33):5380. Carmichael AR. 2006. Obesity and prognosis of breast cancer. Obes Rev 7(4):333 340 Casper RF, Yen SS. 1985. Neuroendocrinology of menopausal flushes: a hypothesis of flush mechanism. Clin Endocrinol (Oxf), 22 (1985), pp. 293-312 Castellon SA, Ganz PA, Bower JE et al (2004) Neurocognitive performance in breast cancer survivors exposed to adjuvant chemotherapy and tamoxifen. J Clin Exp Neuropsychol 26:955 969. Cella D, Fallowfield LJ, Barker P, et al. 2006. Quality of Life of Postmenopausal Women in the ATAC ( Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) Trial after Completion of 5 years' Adjuvant Treatment for Early Breast Cancer. Breast Cancer Res Treat (2006) 100: 273. Cella D, Fallowfield LJ. 2008. Recognition and management of treatment-related side effects for breast cancer patients receiving adjuvant endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 107(2):167-180, 2008. Chang J, Powles TJ, Ashley SE, et al. 1998. Variation in endometrial thickening in women with amenorrhea on tamoxifen. Breast Cancer Res Treat. 1998;48(1):81. Chen LM, Berek J. 2017. Endometrial carcinoma: Epidemiology and risk factors. UpToDate. Cheng WF, Lin HH, Torng PL, Huang. 1997. Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and nontreated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients. SC Gynecol Oncol. 1997;66(2):233. Chlebowski RT, Geller ML. 2006. Adherence to endocrine therapy for breast cancer. Oncology. 2006;71:1 9. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B et al. 2007. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1 98. J Clin Oncol 25:486 492 Cohen I, Altaras MM, Shapira J, et al. 1996. Time-dependent effect of tamoxifen therapy on endometrial pathology in asymptomatic postmenopausal breast cancer patients. Int J Gynecol Pathol. 1996;15(2):152.

63 Cohen I, Bernheim J, Azaria R, et al. 1999. Malignant endometrial polyps in postmenopausal breast cancer tamoxifen-treated patients. Gynecol Oncol. 1999 Oct;75(1):136-41. Coleman R, Banks L, Girgis S, et al. Skeletal effects of exemestane on bone-mineral density, bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES): a randomised controlled study. The Lancet Oncology. Volume 8, Issue 2, February 2007, Pages 119-127. Committee Opinion No. 601: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol. 2014;123(6):1394. Conzen S. 2018. Managing the side effects of tamoxifen. UpToDate. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. 2004. The Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer [published erratum appears in N Engl J Med 2004; 351: 2461]. N Engl J Med 2004; 350:1081 92 Coombes RC, Hall E, Snowdon CF, et al. 2004. The Intergroup Exemestane Study: a randomized trial in postmenopausal patients with early breast cancer who remain disease-free after two to three years of tamoxifen-updated survival analysis [abstract no. 3]. Breast Cancer Res Treat 2004; 88: S Crew KD, Greenlee H, Capodice J, et al. 2007. Prevalence of joint symptoms in postmenopausal women taking aromatase inhibitors for early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(25):3877-3883. Cummings SR, Browner WS, Bauer D, et al. 1998. Endogenous hormones and the risk of hip and vertebral fractures among older women. N Engl J Med. 1998a; 339: 733 738. Cuzick J, Forbes J, Edwards R, et al. 2002. First results from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomised prevention trial. Lancet 360(9336):817 824. Cuzick, J, et al. 2013. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmenopausal women (IBIS-II): an international, double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet, doi:10.1016/s0140-6736(13)62292-8. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013; 381:805. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805. Day, R. 2001. Quality of life and tamoxifen in a breast cancer prevention trial: a summary of findings from the NSABP P-1 study. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Ann N Y Acad Sci. 2001 Dec;949:143-50. Day R, Ganz PA, Costantino JP, et al. 1999. Health-related quality of life and tamoxifen in breast cancer prevention: a report from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Clin Oncol 17(9):2659 2669 Dawson-Hughes B. 2017. Vitamin D deficiency in adults: Definition, clinical manifestations, and treatment. UpToDate. De Placido S, Gallo C, De Laurentiis M, et al. Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole, upfront or after 2 years of tamoxifen, in endocrine-sensitive breast cancer (FATA- GIM3): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19:474. Dees EC, Davidson NE. 2001. Ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. Seminars in Oncology,28, 322 31.

64 DeGregorio M, Wiebe V. 1999. Tamoxifen and Breast Cancer. Yale University Press 1999. 2nd ed. DeGeorge D, Gray JJ, Fetting JH, Rolls BJ (1990) Weight gain in patients with breast cancer receiving adjuvant treatment as a function of restraint, disinhibition, and hunger. Oncol Nurs Forum 17(3 Suppl):23 28 discussion 28-30 Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al.1997. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997; 337: 1641 7 Demark-Wahnefried W, Aziz NM, Rowland JH, Pinto BM. 2005. Riding the crest of the teachable moment: promoting long-term health after the diagnosis of cancer. J Clin Oncol. 2005;23(24):5814. Epub 2005 Jul 25. Demark-Wahnefried W, Pinto BM, Gritz ER. 2006. Promoting health and physical function among cancer survivors: potential for prevention and questions that remain. J Clin Oncol. 2006;24(32):5125. Dent SF, Gaspo R, Kissner M, Pritchard KI. 2011. Aromatase inhibitor therapy: toxicities and management strategies in the treatment of postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 126(2):295 310 Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA. 2004. Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310(3):1062-75. Dewar J, Nabholtz J-M, Bonneterre J. 2000. The effect of anastrozole (Arimidex) on serum lipids: data from a randomized comparison of anastrozole (AN) versus tamoxifen (TAM) in postmenopausal (PM) women with advanced breast cancer (ABC). Breast Cancer Res. Treat. 2000; 64: 51. Dezentjé VO, Hartigh de J, Guchelaar H, et al. 2011. Association between endoxifen serum concentration and predicted CYP2D6 phenotype in a prospective cohort of patients with earlystage breast cancer. J Clin Oncol 29, 15(suppl; abstr 562):60s. Dezentjé VO, Opdam FL, Gelderblom H, et al. 2015. CYP2D6 genotype- and endoxifen-guided tamoxifen dose escalation increases endoxifen serum concentrations without increasing side effects. Dizdar O, Özçakar L, Özçakar L. Sonographic and electrodiagnostic evaluations in patients with aromatase inhibitor-related arthralgia. Journal of Clinical Oncology, vol. 27, no. 30, pp. 4955 4960, 2009. Donneyong MM, Bykov K, Bosco-Levy P. Risk of mortality with concomitant use of tamoxifen and selective serotonin reuptake inhibitors: multidata cohort study. 2016. PubMed. Duodecim lääketietokanta; Femar [verkkosivu] Duodecim lääketietokanta; Faslodex [verkkosivu] Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). 2005. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687 717. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Davies C, Godwin J, Gray R, et al. 2011. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793):771. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Dowsett M, Forbes JF, Bradley R, et al. 2015. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level metaanalysis of the randomised trials. Lancet. 2015;386(10001):1341. Epub 2015 Jul 23.

65 Eastell R. Aromatase inhibitors and bone. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106(1-5):157. Eastell R, Adams J, Coleman R, et al. Effect of Anastrozole on Bone Mineral Density: 5-Year Results From the Anastrozole, Tamoxifen, Alone or in Combination Trial 18233230. DOI: 10.1200/JCO.2007.11.0726 Journal of Clinical Oncology 26, no. 7 (March 1 2008) 1051-1057. Eberling JL, Wu C, Tong-Turnbeaugh R et al (2004) Estrogen- and tamoxifen-associated effects on brain structure and function. NeuroImage 21:364 371 Exemestase: Drug information, UpToDate Elisaf MS, Bairaktari ET, Nicolaides C, et al. Effect of letrozole on the lipid profile in postmenopausal women with breast cancer. Eur J Cancer 2001; 37: 1510 3 Engan T., Krane J., Johannessen D. C., Kvinnsland S. Plasma changes in breast cancer patients during endocrine therapy: lipid measurements and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. Breast Cancer Res. Treat. 1995; 36: 287-297.Engen T, Krane J, Johannessen DC, et al. Plasma changes in breast cancer patients during endocrine therapy: lipid measurements and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. Breast Cancer Res Treat 1995; 36: 287 97. Fallowfield L, Cella D, Cuzick J. 2004. Quality of life of postmenopausal women in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Adjuvant Breast Cancer Trial. Journal of Clinical Oncology. Vol 22, Issue 21, 2004, Pages 4261-4271 Fallowfield LJ, Bliss JM, Porter LS, et al. 2006. Quality of Life in the Intergroup Exemestane Study: a randomized trial of exemestane versus continued tamoxifen after 2 to 3 years of tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. J Clin Oncol. 24:910 917. Feldman, S. 2017. Evaluation of the endometrium for malignant or premalignant disease. UpToDate. Felson DT, Cummings SR (2005) Aromatase inhibitors and the syndrome of arthralgias with estrogen deprivation. Arthritis Rheum 52:2594 2598 Fisher B, Costantino J, Redmond C, et al. 1989. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogen-receptor-positive tumors. N Engl J Med 1989; 320: 479 84 Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, et al. 1994. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 1994;86:527 537. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al. 1996. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumors. J Natl Cancer Inst.1996;88:1529 1542. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. 1998. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 1998;90(18):1371. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al. 2005. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 2005;97(22):1652. Folkered E, Dixon M, Renshaw R, Dowsett M. Suppression of plasma estrogen levels by letrozole and anastrozole is related to body mass index in patients with breast cancer. J Clin Oncol 2012;30:2977-80. Fontein D, Seynaeve C, Hadji P ym. Specific events predict survival benefit in patients treated with tamoxifen or aromatase inhibitors: An international Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational Trial analysis. J Clin Oncol 2013;31:2257-64.

66 Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M: Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2008, 9(1):45-53. Franchini M, Lippi G. 2011. Factor V Leiden in women: a thrombotic risk factor or an evolutionary advantage? Semin Thromb Hemost, 37(3)(2011), pp.275-279. Francini G, Petrioli R, Montagnani A, et al. 2006. Exemestane after tamoxifen as adjuvant hormonal therapy in postmenopausal women with breast cancer: effects on body composition and lipids. Br J Cancer 95(2):153 158 Fuh JL, Wang SJ, Lee SJ, Lu SR, Juang KD. Quality of life and menopausal transition for middleaged women on Kinmen island. Quality of Life Research, vol. 12, no. 1, pp. 53 61, 2003. Fulvestrant: Drug information, UpToDate Garber JE, Halabi S, Tolaney SM, et al. Factor V Leiden mutation and thromboembolism risk in women receiving adjuvant tamoxifen for breast cancer. J Natl Cancer Inst 2010; 102:942. Geisler J, Anker G, Dowsett M, Lonning P. 2000. Letrozole suppresses plasma estrogen levels in postmenopausal breast cancer patients more completely than anastrozole. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000; 19:102a. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al. 2006. Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: a report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2007;25(7):820. Epub 2006 Dec 11. Goetsch MF, Lim JY, Caughey AB. A Practical Solution for Dyspareunia in Breast Cancer Survivors: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol 2015; 33:3394. Goetsch MF, Lim JY, Caughey AB. Locating pain in breast cancer survivors experiencing dyspareunia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2014; 123:1231. Goldstat R, Briganti E, Tran J et al (2003) Transdermal testosterone therapy improves well-being, mood, and sexual function in premenopausal women. Menopause 10:390 398 Goldstein, S. Bakkum-Gamez J. 2017. Abnormal uterine bleeding and uterine pathology in women on tamoxifen therapy. UpToDate. Goldvaser H, Barnes TA, Šeruga B, et al. Toxicity of Extended Adjuvant Therapy With Aromatase Inhibitors in Early Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2018; 110. Goodwin PJ, Panzarella T, Boyd NF. 1988. Weight gain in women with localized breast cancer a descriptive study. Breast Cancer Res Treat 11(1):59 66 Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, et al. 1999. Adjuvant treatment and onset of menopause predict weight gain after breast cancer diagnosis. J Clin Oncol 17(1):120 129 Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. 2003. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003;349:1793 802. Goss PE, Qi S, Josse RG, et al. 2004. The steroidal aromatase inhibitor exemestane prevents bone loss in ovariectomized rats. Bone. 2004;34(3):384. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. 2005. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1262 1271

67 Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. 2013. Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27--a randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol. 2013;31(11):1398. Epub 2013 Jan 28. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. 2016. Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years. N Engl J Med 2016; 375:209. Gralow JR, Biermann JS, Farooki A, et al. 2013. NCCN Task Force Report: Bone Health In Cancer Care. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11 Suppl 3:S1. Gray RG, Rea D, Handley K, et al. 2013. attom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J Clin Oncol 2013; 31 suppl; abstract 5. Gregorian RS, Golden KA, Bahce A et al (2002) Antidepressant-induced sexual dysfunction. Ann Pharmacother 36:1577 1589 Guerrero A, GaviláJ, Folkerd E, et al. 2013. Incidence and predictors of ovarian function recovery (OFR) in breast cancer (BC) patients with chemotherapy-induced amenorrhea (CIA) who switched from tamoxifen to exemestane. Ann Oncol. 2013;24(3):674. Epub 2012 Oct 28. Güth U, Myrick M, Schötzau A, Kilic N, Schmid S. 2011. Drug switch because of treatmentrelated adverse side efects in endocrine adjuvant breast cancer therapy: how often anf how often does it work? Breast Cancer Research and Treatment. October 2011, 129:799. Hadji P. 2008. Menopausal symptoms and adjuvant therapy-associated adverse events. Endocr Relat Cancer 15:73 90 Hadji P. 2010. Improving compliance and persistence to adjuvant tamoxifen and aromatase inhibitor therapy. Crit Rev Oncol Hematol 73(2):156 166 Hammond M. 2016. Hormone receptors in breast cancer: Clinical utility and guideline recommendations to improve test accuracy. UpToDate. Hamood R, Hamood H, Merhasin I, Keinan-Boker L. 2018. Diabetes After Hormone Therapy in Breast Cancer Survivors: A Case-Cohort Study. J Clin Oncol. 2018;36(20):2061. Epub 2018 Apr 24. Hardin JG (1990) Arthralgia. In: Walker KH, Hall WD, Hurst JW (Eds) Clinical methods, 3rd edn. Butterworth Publishers, New York Harper-Wynne C, Ross G, Sacks N, et al. Effects of the aromatase inhibitor letrozole on normal breast epithelial cell proliferation and metabolic indices in postmenopausal women: a pilot study for breast cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 614 21 Harvie MN, Campbell IT, Baildam A, Howell A (2004) Energy balance in early breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 83(3):201 210 Heel, R. C., Brogden, R. N., Spreight, T. M., and Avery, G. S. Tamoxifen: A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the treatment of breast cancer. Drugs 16: 1 (1978). Henry NL, Giles JT, Ang D, Mohan M, et al. 2008. Prospective characterization of musculoskeletal symptoms in early stage breast cancer patients treated with aromatase inhibitors. Breast Cancer Res Treat. 2008;111(2):365. Henry NL, Azzouz F, Desta Z, et al. 2012. Predictors of aromatase inhibitor discontinuation as a result of treatment-emergent symptoms in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2012 Mar;30(9):936-42. Epub 2012 Feb 13. Henry NL, Xia R, Banerjee M, Gersch C, et al. 2013. Predictors of recovery of ovarian function during aromatase inhibitor therapy. Ann Oncol. 2013;24(8):2011. Epub 2013 Apr 23.

68 Henry NL, Unger JM M, Schott AF F, et al. 2016. Randomized, placebo-controlled trial of duloxetine for aromatase inhibitor (AI)-associated musculoskeletal symptoms. SABCS. 2016;#S5-06. Hernandez RK, Sørensen HT, Pedersen L, et al. Tamoxifen treatment and risk of deep venous thrombosis and pulmonary embolism: a Danish population-based cohort study. Cancer 2009; 115:4442. Herrington DM, Klein KP. Effects of SERMs on important indicators of cardiovascular health: lipoproteins, hemostatic factors, and endothelial function. Womens Health Issues 2001; 11: 95 102 Hershman DL, Unger JM, Greenlee H, et al. 2018. Effect of Acupuncture vs Sham Acupuncture or Waitlist Control on Joint Pain Related to Aromatase Inhibitors Among Women With Early- Stage Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Jul 10;320(2):167-176. doi: 10.1001/jama.2018.8907. Heshmati HM, Khosla S, Robins SP, et al. Role of low levels of endogenous estrogen in regulation of bone resorption in late postmenopausal women. J Bone Miner Res 2002; 17: 172 8. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. 2003. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2003; 21:4042 4057. Holmberg L, Anderson H, for the HABITS Steering, Data Monitoring Committees (2004) HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 363:453 455 Hong N, Yoon HG, Seo DH, et al. 2017. Different patterns in the risk of newly developed fatty liver and lipid changes with tamoxifen versus aromatase inhibitors in postmenopausal women with early breast cancer: A propensity score-matched cohort study. Eur J Cancer. 2017;82:103. Epub 2017 Jun 23. Hooning MJ, Dorresteijn LD, Aleman BM, et al. 2006. Decreased risk of stroke among 10-year survivors of breast cancer.. J Clin Oncol. 2006 Dec 1; 24(34):5388-94. Hoskin PJ, Ashley S, Yarnold JR. 1992. Weight gain after primary surgery for breast cancer effect of tamoxifen. Breast Cancer Res Treat 22(2):129 132 Hoskins JM, Carey LA, McLeod HL. 2009. CYP2D6 and tamoxifen: DNA matters in breast cancer. Nat Rev Cancer. 2009 Aug; 9(8):576-86. Howell A, Cuzick J, Baum M et al. 2005. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365:60 62 Hsieh K-P, Chen L-C, Cheung K-L, Chang C-S, Yang Y-H: Interruption and non-adherence to long-term adjuvant hormone therapy is associated with adverse survival outcome of breast cancer women - an Asian population-based study. PLoS One 2014, 9(2):e87027. doi: 10.1371/journal.pone.0087027 10.1371/journal.pone.0087027 Hughson AV, Cooper AF, McArdle CS et al. Psychological impact of adjuvant chemotherapy in the first two years after mastectomy. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293(6557):1268-1271. Huiart L, Dell'Aniello S, Suissa S. 2011. Use of tamoxifen and aromatase inhibitors in a large population-based cohort of women with breast cancer. Br J Cancer. 2011 May 10;104(10):1558-63. doi: 10.1038/bjc.2011.140. Epub 2011 Apr 26. Hummel S, van Lankveld J, Oldenburg H ym. 2016. Efficacy of internet-based cognitive behavioral therapy in improving sexual functioning of breast cancer survivors: results of a randomized controlled trial. J Clin Oncol, verkossa ensin 27.2.2017. doi: 10.1200/JCO.2016.69.6021.

69 Hussain T, Kneeshaw P. 2012. Stopping tamoxifen peri-operatively for VTE risk reduction: A proposed management algorithm. International Journal of Surgery. Volume 10, Issue 6, 2012, Pages 313-316. Irwin ML, McTiernan A, Baumgartner RN, et al. 2005. Changes in body fat and weight after a breast cancer diagnosis: influence of demographic, prognostic, and lifestyle factors. J Clin Oncol 23(4):774 782 Jakesz R, Jonat W, Gnant M et al, on behalf of the ABCSG and the GABG. 2005. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366:455 462 Jansen LE, Teft WA, Rose RV, et al. 2018. CYP2D6 genotype and endoxifen plasma concentration do not predict hot flash severity during tamoxifen therapy. Breast Cancer Res Treat. 2018 Jul 6. Jenkins V, Shilling V, Fallowfield L et al. 2004. Does hormone therapy for the treatment of breast cancer have a detrimental effect on memory and cognition? A pilot study. Psycho-Oncology 13:61 66 Jenkins, V et al. 2008. Effects of anastrozole on cognitive performance in postmenopausal women: a randomised, double-blind chemoprevention trial (IBIS II). The Lancet Oncology, Volume 9, Issue 10, 953 961. Jin H, Tu D, Zhao N, et al. 2012. Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial: analyses adjusting for treatment crossover. J Clin Oncol 2012; 30:718. Jin Y, Desta Z, Stearns V, Ward B, Ho H, Lee KH et al. 2005. CYP2D6 genotype, antidepressant use, and tamoxifen metabolism during adjuvant breast cancer treatment. J Natl Cancer Inst 97:30 39. Jin Y, Hayes DF, Li L, et al. 2008. Estrogen receptor genotypes influence hot flash prevalence and composite score before and after tamoxifen therapy. J Clin Oncol 2008; 26:5849. Jones SE, Seynaeve C, Hasenburg A et al. 2008. Results of the first planned analysis of the TEAM (tamoxifen exemestane adjuvant multinational) prospective randomized phase III trial in hormone sensitive postmenopausal early breast cancer (abstr 15). In: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX Kemp A, Preen D, Saunders C, et al. 2014. Early discontinuation of endocrine therapy for breast cancer: who is at risk in clinical practice? Springerplus. 2014 Jun 4;3:282. Kendall A, Dowsett M, Folkerd E et al. 2006. Caution: vaginal estradiol appears to be contraindicated in postmenopausal women on adjuvant aromatase inhibitors. Ann Oncol 17:584 587 Kidwell KM, Harte SE, Hayes DF, et al. 2014. Patient-reported symptoms and discontinuation of adjuvant aromatase inhibitor therapy. Cancer. 2014 Aug;120(16):2403-11. Epub 2014 May 6. Khan AA, Brown JP, Kendler DL, et al. The 2002 Canadian bone densitometry recommendations: take-home messages. CMAJ 2002; 167:1141. Khan Q, O Dea A, Sharma P. 2010. Musculoskeletal Adverse Events Associated with Adjuvant Aromatase Inhibitors. J Oncol. 2010; 2010: 654348. Khosrow-Khavar F, Filion KB, Al-Qurashi S, Torabi N, et al. 2017. Cardiotoxicity of aromatase inhibitors and tamoxifen in postmenopausal women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol. 2017;28(3):487.

70 Kim SH, Son BH, Hwang SY et al. 2008. Fatigue and depression in disease-free breast cancer survivors: prevalence, correlates, and association with quality of life. J Pain Symptom Manage. 2008;35:644-655. Kimmick G, Anderson R, Camacho F, et al. Adjuvant hormonal therapy use among insured, lowincome women with breast cancer. J Clin Oncol. 2009;27:3445 51. Knobf MT (1986) Physical and psychologic distress associated with adjuvant chemotherapy in women with breast cancer. J Clin Oncol 4(5):678 684 Koulu M, Mervaala E, Tuomisto J, Perheentupa A. 2012. Farmakologia ja toksikologia. Medicina Kuopio. 8. painos;763-771. Krekow LK, Hellerstedt BA, Collea RP, et al. 2016. Incidence and Predictive Factors for Recovery of Ovarian Function in Amenorrheic Women in Their 40s Treated With Letrozole. J Clin Oncol. 2016;34(14):1594. Kroenke CH, Chen WY, Rosner B, Holmes MD (2005) Weight, weight gain, and survival after breast cancer diagnosis. J Clin Oncol 23(7):1370 1378 Kumar NB, Allen K, Cantor A, Cox CE, Greenberg H, Shah S, Lyman GH (1997) Weight gain associated with adjuvant tamoxifen therapy in stage I and II breast cancer: fact or artifact? Breast Cancer Res Treat 44(2):135 143 Kus T, Aktas G, Ekici H, Elboga G. 2017. Comparison of distress in breast cancer survivors treated with different adjuvant endocrine therapies: a single-centre cross-sectional study. Psychiatry and Clinical Psychopharmacology, 27:3;271-277. Lai SW, Lin CL, Liao KF. 2017. Tamoxifen Use Correlates with Increased Risk of the First Episode of Ischemic Cerebrovascular Disease in Older Women with Breast Cancer: A Case- Control Study in Taiwan. Front Pharmacol. 2017; 8: 742. Lamonte, Jean R. 2009. Aromatase Inhibitors: Types, Mode of Action and Indications. Nova Science Publishers, Inc, 2009. Cancer Etiology, Diagnosis and Treatments Series. EBSCOhost. Lash TL, Fox MP, Westrup JL, et al. Adherence to tamoxifen over the five-year course. Breast Cancer Res Treat. 2006;99:215 20. Lax SF. Molecular genetic pathways in various types of endometrial carcinoma: from a phenotypical to a molecular-based classification. Virchow Arch. 2004;444:213 23. Lee MS, Love SB, Mitchell JB, et al. Mastectomy or conversation for early breast cancer: psychological morbidity. Eur J Cancer. 1992;28A(8-9):1340-1344. Letrozole: Drug information, UpToDate Leung SF, Tsao SY, Teo PM ym. 1991. Ovarion ablation failures by radiation: a comparison of two dose schedules. British Journal of Radiology, 64, 537-538. Levine EG, Raczynski JM, Carpenter JT (1991) Weight gain with breast cancer adjuvant treatment. Cancer 67(7):1954 1959 Lester J, Coleman RE. Bone loss and the aromatase inhibitors. Br J Cancer, 93 (suppl 1) (2005), pp. S16-S22. Liu K, Francis J, Pulido J, Abrahamson D. Ocular side effects of systemically administered chemotherapy. 2017. UpToDate. Locker G, Eastell R. The time course of bone fractures observed in the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) Trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 22 (2003). (abstr 98). Lohrisch C., Paridaens R., Dirix L. Y., Beex M., Nooij M., Cameron D. No adverse impact on serum lipids of the irreversible aromatase inactivator Aromasin [Exemestane (E)] in first-line treatment of metastatic breast cancer (MBC): companion study to a European Organization of

71 Research and Treatment of Cancer (Breast Group) Trial with Pharmacia Upjohn. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001; 20: 43a. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA et al (2000) Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 356:2059 2063 Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA et al (2002) Phase III evaluation of fluoxetine for treatment of hot flashes. J Clin Oncol 20:1578 1583 Loprinzi C, Qin R, Baclueva E, Flynn K, et al. 2010. Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Evaluation of Pregabalin for Alleviating Hot Flashes, N07C1. Journal of Clinical Oncology 2010 28:4, 641-647. Lønning PE, Geisler J, Krag LE, et al. 2005. Effects of exemestane administered for 2 years versus placebo on bone mineral density, bone biomarkers, and plasma lipids in patients with surgically resected early breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(22):5126. Epub 2005 Jun 27 Lewiecki M. 2018. Osteoporotic fracture risk assessment. UpToDate. Machado F, Rodríguez JR, León JP, Rodríguez JR, Parrilla JJ, Abad L. Tamoxifen and endometrial cancer. Is screening necessary? A review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol. 2005;26(3):257. Machado F, Rodríguez JR, León JP, Rodríguez JR, Parrilla JJ, Abad L. Tamoxifen and endometrial cancer. Is screening necessary? A review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol. 2005;26(3):257. Mamounas EP, Bandos H, Lembersky BC, Geyer CE. A randomized, double-blinded, placebocontrolled clinical trial to evaluate extended adjuvant endocrine therapy (5 years of letrozole) in postmenopausal women with hormone-receptor positive breast cancer who have completed previous adjuvant endocrine therapy: Initial results of NRG oncology/nsabp B-42. San Antonio Breast Cancer Symposium 2016; S1-05. Mannucci PM, Bettega D, Chantarangkul V, et al. Effect of tamoxifen on measurements of hemostasis in healthy women. Arch Intern Med 1996; 156: 1806 10 Mao JJ, Bowman MA, Xie SX, et al. 2015. Electroacupuncture Versus Gabapentin for Hot Flashes Among Breast Cancer Survivors: A Randomized Placebo-Controlled Trial. J Clin Oncol 2015; 33:3615. Matias-Guin X, Catasus L, Bussaglia E, et al. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma. Hum Pathol. 2001;32:569 77. Mathias C, Cardeal MC, Ponde de SE et al (2006) An open-label, fixed-dose study of bupropion effect on sexual function scores in women treated for breast cancer. Ann Oncol 17:1792 1796 Mattson J, Huovinen R. 2015. Levinneen rintasyövän hoito. Duodecim 2015;131:1033-40 McCloskey E. 2006. Effects of third-generation aromatase inhibitors on bone. Eur J Cancer 42:1044 1051 McCloskey E, Hannon R, Lakner G, Clack G, Miyamoto A, Eastell R. The letrozole (L), exemestane (E), and anastrozole (A) pharmacodynamics (LEAP) trial: a direct comparison of bone biochemical measurements between aromatase inhibitors (Ais) in healthy postmenopausal women. J Clin Oncol. 2006;24:16s. McCowan C, Shearer J, Donnan PT, et al. Cohort study examining tamoxifen adherence and its relationship to mortality in women with breast cancer. Br J Cancer. 2008;99:1763 8. Melsiko M, Coldman M, Hwang J ym. Vaginal testosterone cream vs estradiol vaginal ring for vaginal dryness or decreased libido in women receiving aromatase inhibitors for early-stage breast cancer. JAMA Oncol.

72 Michaud LB, Goodin S. 2006. Cancer-treatment-induced bone loss, part 2. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:534. Michaud L. B., Buzdar A. U. Risks and benefits of aromatase inhibitors in postmenopausal breast cancer. Drug Saf. 1999; 21:297-309. Michaud L, Buzdar A. Risks and benefits of aromatase inhibitors in postmenopausal breast cancer. Drug Saf. 1999;1:297-309 Mikhailidis DP, Ganotakis ES, Georgoulias VA, et al. Tamoxifen-induced hypertriglyceridemia: seven case reports and suggestions for remedial action. Oncol Rep 1997; 4: 625 8 Mishra SI, Scherer RW, Geigle PM ym. Exercise interventions on health-related quality of life for cancer survivors. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 8. Art. No.: CD007566. DOI: 10.1002/14651858.CD007566.pub2. Mom CH, Buijs C, Willemse PHB et al. 2006. Hot flushes in breast cancer patients. Crit Rev Oncol Hematol 57:63 77 Monnier A. 2007. Clinical management of adverse events in adjuvant therapy for hormoneresponsive early breast cancer. Annals of Oncology. September 2007, Vol. 18(8), pp.viii36-viii44. Morales L, Neven P, Paridaens R. 2005. Choosing between an aromatase inhibitor and tamoxifen in the adjuvant setting. Curr Opin Oncol 17:559 565 Morales L, Pans S, Westhovens R, et al. 2006. Importance of synovial fluid retention and thickening in patients with severe musculoskeletal pains treated with letrozole or exemestane: a case series describing the impact of symptoms, clinical findings and magnetic resobabce imaging. Breast Cancer Res Treat. 2006;100(suppl 1). Morales L, Pans S, Pans S. 2007. Debilitating musculoskeletal pain and stiffness with letrozole and exemestane: associated tenosynovial changes on magnetic resonance imaging. Breast Cancer Research and Treatment, vol. 104, no. 1, pp. 87 91, 2007. Morales L, Pans S, Verschueren K, et al. 2008. Prospective study to assess short-term intraarticular and tenosynovial changes in the aromatase inhibitor-associated arthralgia syndrome. J Clin Oncol. 2008;26(19):3147. Moura PJ, Petersen SL. Estradiol acts through nuclear- and membrane-initiated mechanisms to maintain a balance between GABAergic and glutamatergic signaling in the brain: implications for hormone replacement therapy. Rev Neurosci. 2010;21:363-380. Moyad MA. 2002. Complementary therapies for reducing the risk of osteoporosis in patients receiving luteinizing hormone-releasing hormone treatment/orchiectomy for prostate cancer: a review and assessment of the need for more research. Urology, vol. 59, no. 4, supplement 1, pp. 34 40, 2002. Moyer A, Salovey P. Predictors of social support and psychological distress in women with breast cancer. J Health Psychol. 1999;4:177-191. Mürdter TE, Schroth W, Bacchus-Gerybadze L, et al. 2011. Activity levels of tamoxifen metabolites at the estrogen receptor and the impact of genetic polymorphisms of phase I and II enzymes on their concentration levels in plasma. Clin Pharmacol Ther. 2011 May; 89(5):708-17. Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, et al. 2012. Adherence to adjuvant hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2012;134:459 78. NAMS: Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2013; 20:888. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) v.2.2006. Breast cancer

73 Neven P, De Muylder X, Van Belle Y, Van Hooff I, Vanderick G. Longitudinal hysteroscopic follow-up during tamoxifen treatment. Lancet. 1998;351(9095):36. Nichols HB, Trentham-Dietz A, Egan KM, Titus-Ernstoff L, Holmes MD, Bersch AJ, Holick CN, Hampton JM, Stampfer MJ, Willett WC, Newcomb PA (2009) Body mass index before and after breast cancer diagnosis: associations with all-cause, breast cancer, and cardiovascular disease mortality. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18(5):1403 1409 Nordenskjold B, Rosell J, Rutqvist LE, et al. Coronary heart disease mortality after 5 years of adjuvant tamoxifen therapy: results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1609 10 Ohsumi S, Shimozuma K, Ohashi Y et al. Health-related quality of life and psychological distress of breast cancer patients after surgery during a phase III randomized trial comparing continuation of tamoxifen with switching to anastrozole after adjuvant tamox for 1-4 years: N-SAS BC 03. Breast Cancer Treat. 2011;127:143-152. Palmer T, Toombs JD. 2004. Managing joint pain in primary care. Journal of the American Board of Family Practice, vol. 17, no. 1, supplement, pp. S32 S42, 2004. Pandya KJ, Morrow GR, Roscoe JA et al (2005) Gabapentin for hot flashes in 420 women with breast cancer: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 366:818 824 Partridge AH, Avorn J, Wang PS, et al. 2002. Adherence to therapy with oral antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst. 2002;94:652 61. Partridge AH, LaFountain A, Mayer E, et al. 2008. Adherence to initial adjuvant anastrozole therapy among women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26:556 62. Perez EA. Safety of aromatase inhibitors in the adjuvant setting. Breast Cancer Res Treat. 2007;105 Suppl 1:75. Epub 2007 Oct 3. Peverill RE. 2003. Hormone therapy and venous thromboembolism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 17(1)(2003), pp.149-164. Pfeiler G, Konigsberg R, Fesl C, et al. 2010. Impact of body mass index on the efficacy of endocrine therapy in premenopausal patients with breast cancer: an analysis of the prospective ABCSG-12 trial. J Clin Oncol 29(19): 2653 2659 Plourde P, Locker G, Hoctin-Boes G et al (2005) Arthralgia in postmenopausal breast cancer patients on adjuvant endocrine therapy: a risk-benefit analysis. Poster presented at: 7th Annual Lynn Sage Breast Cancer Symposium; October 6 9 2005; Chicago, Illinois Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J, Dowsett M, Tidy A, Viggers J, Davey J (1998) Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 352(9122):98 101 Powles TJ, Hickish T, Kanis JA et al. 1996. Effect of tamoxifen on bone mineral density measured by dual-energy x-ray absorptiometry in healthy premenopausal and postmenopausal women. J Clin Oncol 14:78 84 Presant CA, Bosserman L, Young T, et al. 2007. Aromatase inhibitor-associated arthralgia and/ or bone pain: frequency and characterization in non-clinical trial patients. Clin Breast Cancer. 2007;7(10):775. Pritchard K, Abramson B. 2006. Cardiovascular Health and Aromatase Inhibitors. Drugs (2006) 66: 1727. Pritchard K. 2018. Adjuvant endocrine therapy for non-metastatic, hormone receptor-positive breast cancer. UpToDate. Prowell TM, Davidson NE. 2004. What is the role of ovarion ablation in the management of primary and metastatic breast cancer today? The Oncologist, 9, 507-517.

74 Pyrhönen S, Ellmén J, Vuorinen J, et al. 1999. Meta-analysis of trials comparing toremifene with tamoxifen and factors predicting outcome of antiestrogen therapy in postmenopausal women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1999; 56:133. Ramot Y, Nyska A, Spectre G. 2013. Drug-induced thrombosis: an update. Drug Saf 2013; 36:585. Reid DM, Doughty J, Eastell R, et al. 2008. Guidance for the management of breast cancer treatment-induced bone loss: a consensus position statement from a UK Expert Group. Cancer Treat Rev. 2008;34 Suppl 1:S3. Epub 2008 Jun 2. Renshaw L, McHugh R, Williams L, et al. 2007. Comparison of joint problems reported by patients in a randomized adjuvant trial of anastrozole and letrozole. Breast Cancer Research and Treatment, vol. 106, supplement 1, pp. S108 S109, 2007, abstract no. 2072. Rhun EL, Delbeuck X, Lefeuvre-Plesse C et al. 2015. A phase III randomized multicenter trial evaluating cognition in post-menopausal breast cancer patients receiving adjuvant hormonotherapy. Breast Cancer Res Treat. 2015;152:569-580. Ricciardi E, Vecchione A, Marci R, Schimberni M, Frega A, Maniglio P, Caserta D, Moscarini M. Clinical factors and malignancy in endometrial polyps. Analysis of 1027 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2014 Dec;183:121-4. Epub 2014 Oct 30. Riggs BL, Khosla S, Melton III LJ. A unitary model for involutional osteoporosis: estrogen deficiency causes both type I and type II osteoporosis in post-menopausal women and contributes to bone loss in aging men. J Bone Miner Res. 1998; 13: 763 773 Rintasyövän valtakunnallinen diagnostiikka- ja hoitosuositus. Suomen rintasyöpäryhmä ry. 2015. Rosen H (1). 2018. Calcium and vitamin D supplementation in osteoporosis. UpToDate. Rosen H (2). 2017. Risks of bisphosphonate therapy in patients with osteoporosis. UpToDate. Rosen H (3). 2017. The use of bisphosphonates in postmenopausal women with osteoporosis. UpToDate. Rosen H. 2018. Overview of the management of osteoporosis in postmenopausal women. UpToDate. Rosen LS, Gordon DH, Dugan W Jr et al (2004) Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. Cancer 100:36 43 Ruddy K, Partridge A. 2018. Approach to the patient following treatment for breast cancer. UpToDate. Runowicz CD, Costantino JP, Wickerham DL, et al. 2011. Gynecologic conditions in participants in the NSABP breast cancer prevention study of tamoxifen and raloxifene (STAR). Am J Obstet Gynecol. 2011 Dec;205(6):535.e1-5. Epub 2011 Jun 24. Runowicz CD, Leach CR, Henry NL, et al. American Cancer Society/American Society of Clinical Oncology Breast Cancer Survivorship Care Guideline. J Clin Oncol 2016; 34:611. Saad F, Adachi JD, Brown JP, et al. 2008. Cancer treatment-induced bone loss in breast and prostate cancer. J Clin Oncol. 2008;26(33):5465. Saarto T, Blomqvist C, Välimäki M, et al. 1997. Chemical castration induced by adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil chemotherapy causes rapid bone loss that is reduced by clodronate: a randomized study in premenopausal breast cancer patients. J Clin Oncol. 1997;15(4):1341. Santen R, Loprinzi C, Casper R. 2018. Menopausal hot flashes. UpToDate

75 Saquib N, Flatt SW, Natarajan L, et al. 2007. Weight gain and recovery of pre-cancer weight after breast cancer treatments: evidence from the women s healthy eating and living (WHEL) study. Breast Cancer Res Treat 105(2):177 186 Sawada S, Sato K, Kusuhara M, et al. 2005. Effect of anastrozole and tamoxifen on lipid metabolism in Japanese postmenopausal women with early breast cancer. Acta Oncol 2005; 44: 134 41. Sawada S, Sato K. 2003. Effect of anastrozole and tamoxifen on serum lipid levels in Japanese postmenopausal women with early breast cancer [abstract no. 143]. 26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; 2003 Dec 3 6; San Antonio (TX) [online]. Saphner T, Tormey DC, Gray R. Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 1991; 9:286. Schover LR (2005) Sexuality and fertility after cancer. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 1:523 527 Schwartz AL, Winters-Stone K, Gallucci B. 2007. Exercise effects on bone mineral density in women with breast cancer receiving adjuvant chemotherapy. Oncol Nurs Forum. 2007;34(3):627. Schilder CM, Schagen SB. Effects of hormonal therapy on cognitive functioning in breast cancer patients: a review of the literature. Minerva Ginecol. 2007;59:387-401. Schlesinger C, Kamoi S, Ascher SM, Kendell M, Lage JM, Silverberg SG. Endometrial polyps: a comparison study of patients receiving tamoxifen with two control groups. Int J Gynecol Pathol. 1998;17(4):302. Seruga B, Zadnik V, Kuhar CG, Marinko T, Cufer T, Zakotnik B, Zorman D, Ocana A, Amir E. Association of aromatase inhibitors with coronary heart disease in women with early breast cancer. Cancer Invest. 2014 May;32(4):99-104. doi: 10.3109/07357907.2014.880452. Epub 2014 Feb 18. Sestak I, Cuzick J, Sapunar F, et al. 2008. Risk factors for joint symptoms in patients enrolled in the ATAC trial: a retrospective, exploratory analysis. The Lancet Oncology, vol. 9, no. 9, pp. 866 872, 2008. Sestak I, Distler W, Forbes JF, et al. 2010. Effect of body mass index on recurrences in tamoxifen and anastrozole treated women: an exploratory analysis from the ATAC trial. J Clin Oncol 28(21):3411 3415 Sestak, I., Harvie, M., Howell, A. et al. 2012. Weight change associated with anastrozole and tamoxifen treatment in postmenopausal women with or at high risk of developing breast cancer. Breast Cancer Res Treat (2012) 134: 727. Shapiro CL, Manola J, Leboff M. 2001. Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2001;19(14):3306. Shapiro C. UpToDate. 2017. Evaluation and management of aromatase inhibitor-induced bone loss. Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA et al (2000) Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 343:682 688 Skyttä T, Tuohinen S, Virtanen V, Raatikainen P, Kellokumpu-Lehtinen PL. 2015. The concurrent use of aromatase inhibitors and radiotherapy induces echocardiographic changes in patients with breast cancer. Anticancer Res. 2015 Mar;35(3):1559-66. Spagnolo F, Sestak I, Howell A, et al. 2016. Anastrozole-induced carpal tunnel syndrome: results from the International Breast Cancer Intervention Study II Prevention Trial. J Clin Oncol 2016;34:139 43. Speer JJ, Hillenberg B, Sugrue DP, et al. Study of sexual functioning determinants in breast cancer survivors. Breast J 2005; 11:440.

76 Stearns V, Johnson MD, Rae JM, et al. 2003. Active tamoxifen metabolite plasma concentrations after coadministration of tamoxifen and the selective serotonin reuptake inhibitor paroxetine. J Natl Cancer Inst 95:1758 1764 Stearns V, Beebe KL, Iyengar M et al (2003) Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA 289:2827 2834 Stearns V, Isaacs C, Rowland J et al (2000) A pilot trial assessing the efficacy of paroxetine hydrochloride (Paxil) in controlling hot flashes in breast cancer survivors. Ann Oncol 11:17 22 Suomen syöpärekisteri [verkkosivu]. Sunderland MC, Osborne CK. 1991. Tamoxifen in premenopausal patients with metastatic breast cancer: a review. J Clin Oncol. 1991;9(7):1283. Stavros C. 2018. Pathogenesis of osteoporosis. UpToDate. Svendsen OL, Hassager C, Christiansen C. 1995. Age- and menopause-associated variations in body composition and fat distribution in healthy women as measured by dual-energy X-ray absorptiometry. Metabolism 44(3):369 373. Swedish Breast Cancer Cooperative Group: Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer. J Natl Cancer Inst 1996, 88(21):1543-1549. doi: 10.1093/jnci/88.21.1543 Takei H, Ohsumi S, Shimozuma K et al. Health-related quality of life, psychological distress, and adverse events in postmenopausal women with breast cancer who receive tamoxifen, exemestane, or anastrozole as adjuvant endocrine therapy: national surgical adjuvant study of breast cancer 04 (N-SAS BC). Breast Cancer Treat. 2012;133:277-236. Taketani K, Tokunaga E, Yamashita N, et al. 2013. The early discontinuation of adjuvant hormone therapy is associated with a poor prognosis ja Japanese breast cancer patients. Surgery Today. Oct 2014, Volume 44, Issue 10, pp 1841-1846. Tamoxifen: Drug information, UpToDate Tamoxifen. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 1996;66:253 365. Taylor M, Rastelli A, Civitelli R et al (2004) Incidence of 25-OH vitamin D deficiency in patients with a history of breast cancer who have musculoskeletal symptomatology. Abstract presented at the 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8 11, 2004; San Antonio, TX. Tjan-Heijnen VCG, van Hellemond IEG, Peer PGM, et al. Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017. Thakkar JP, Mehta DG. 2011. A review of an unfavorable subset of breast cancer: estrogen receptor positive progesterone receptor negative. Oncologist. 2011;16(3):276. Epub 2011 Feb 21. The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists Group, Buzdar A, Howell A, Cuzick J, Wale C, Distler W, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Nabholtz JM. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for earlystage breast cancer: long-term safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2006; 7:633 643. Thompson JN, Napoli N, Civitelli R et al (2006) Effects of dietary calcium vs. calcium supplements on estrogen metabolism and bone density. Osteoporos Int 17:S205 (abstract P696MO). Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS et al for the Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group (2005) A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353:2747 2757

77 Tralongo P, Di Mari A, Ferrau. Cognitive impairment, aromatase inhibitors, and age. J Clin Oncol. 2005;23:4243. Tredan O, Bajard A, Meunier A, et al. 2010. Body weight change in women receiving adjuvant chemotherapy for breast cancer: a French prospective study. Clin Nutr 29(2):187 191 Turpeinen A, Tuohinen S, Ylitalo K. 2012. Sydämen vajaatoiminta miten käytän ultraääntä. Sydänääni 23:1A Teemanumero. 37-44. Viale PH (2005) Aromatase inhibitor agents in breast cancer: evolving practices in hormonal therapy treatment. Oncol Nurs Forum 32:343 353 Wagner LI, Zhao F, Goss PE, et al. Patient-reported predictors of early treatment discontinuation: treatment-related symptoms and health-related quality of life among postmenopausal women with primary breast cancer randomized to anastrozole or exemestane on NCIC Clinical Trials Group (CCTG) MA.27 (E1Z03). Breast Cancer Res Treat 2018; 169:537. Walker E, Rodriguez A, Kohn B, et all. 2010. Acupuncture Versus Venlafaxine for the Management of Vasomotor Symptoms in Patients With Hormone Receptor Positive Breast Cancer: A Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Oncology 2010 28:4, 634-640. Wang F, Liu J, Liu L et al. 2014. The status and correlates of depression and anxiety among breast cancer survivors in eastern China: a population-based, cross-sectional case-control study. BMC Public Health. 2014;14:438. Warming L, Hassager C, Christiansen C. 2002. Changes in bone mineral density with age in men and women: a longitudinal study. Osteoporos Int. 2002;13(2):105. Whelan TJ, Goss PE, Ingle JN, et al. 2005. Assessment of quality of life in MA.17: a randomized, placebo-controlled trial of letrozole after 5 years of tamoxifen in postmenopausal women. J Clin Oncol 23:6931 6940. Wickerham DL, Fisher B, Wolmark N, Bryant J, Costantino J, Bernstein L, Runowicz CD. Association of tamoxifen and uterine sarcoma. J Clin Oncol. 2002;20(11):2758. Wikipedia. 2016. Qigong. Verkkosivu: https://fi.wikipedia.org/wiki/qigong Winningham ML, Nail LM, Burke MB, et al. 1994. Fatigue and the cancer experience: the state of the knowledge. Oncol Nurs Forum 21(1):23 36 Wojtacki J, Kruszewski WJ, Les niewski-kmak K, et al. 2001. Short-term effects of anastrozole therapy on serum lipid profile in patients with breast cancer, previously treated with tamoxifen. Preliminary report. Nowotwory, 2001; 51: 43-47. Wojtaki J, Lesniewski-Kmak K, Kruszewski J. Anastrozole therapy does not compromise lipid metabolism in breast cancer patients treated with tamoxifen [abstract no.262]. 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; 2002Dec 11 14; San Antonio (TX). Xu J, Bartoces M, Neale AV, Dailey RK, Northrup J, Schwartz KL. Natural history of menopause symptoms in primary care patients: a MetroNet study. Journal of the American Board of Family Practice, vol. 18, no. 5, pp. 374 382, 2005. Yasue A, Hasegawa K, Udagawa Y. Effects of tamoxifen on the endometrium and its mechanism of carcinogenicity. Human Cell (2011) 24: 65. Yood MU, Owusu C, Buist DSM, Geiger AM, Field TS, Thwin SS, Lash TL, Prout MN, Wei F, Quinn VP, Frost FJ, Silliman RA: Mortality impact of less-than-standard therapy in older breast cancer patients. J Am Coll Surg 2008, 206(1):66-75. http://dx.doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2007.07.015 10.1016/j.jamcollsurg.2007.07.015 Ziller V, Kalder M, Albert US, et al. Adherence to adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with breast cancer. Ann Oncol. 2009;20:431 6.

Zilembo N., Noberasco C., Bajetta E., Martinetti A., Mariani L., Orefici S. Endocrinological and clinical evaluation of exemestane, a new steroidal aromatase inhibitor. Br. J. Cancer. 1995; 72: 1007-1012. 78

79 LIITTEET 1. Lääkärin raportoimat hormonaaliseen hoitoon liittyväät haittavaikutukset kliinisissä tutkimuksissa (Boccardo F, 2005. Howell A, 2005. Coombes RC, 2004. Jakesz R, 2005. Thürlimann B 2005. Cella D, 2007) Haittavaikutus Haittavaikutuksen insidenssi (%) AI Tamoksifeeni (tai lumelääke) P-arvo Lääke, jonka eduksi tutkimus oli Kliininen tutkimus Laskimosairaus 2.5 (ANA) 6.0 0.08 ITA Tromboemboliset tapahtumat Syvien laskimoiden tromboemboliset tapahtumat Iskeemiset aivotapahtumat Gynekologiset muutokset Endometriumin syöpä Emättimen verenvuoto 2.8 (ANA) 4.5 0.0004 ANA ATAC 1.0 (EKS) 1.9 0.003 EKS IES 1.6 (ANA) 2.4 0.02 ANA ATAC 2.0 (ANA) 2.8 0.03 ANA ATAC 1.0 (ANA) 11.3 0.0002 ANA ITA 5.8 (EKS) 9.0 <0.001 EKS IES 0.2 (ANA) 0.8 0.02 ANA ATAC 5.4 (ANA) 10.2 <0.0001 ANA ATAC 18.0 (ANA) 17.0 0.93 ANA ABCSG 8/ARNO 95 3.3 (LET) 6.6 <0.001 LET BIG 1-98 4.0 (EKS) 5.5 0.05 EKS IES 6.0 (LET) 8.0 (PLA) 0.005 LET MA.17 Poikkeava emätinvuoto 3.5 (ANA) 13.2 <0.0001 ANA ATAC Sydäninfakrti 0.8 (LET) 0.4 0.01 TAM BIG 1-98 Muut kardiovaskulaaritap ahtumat 0.5 (LET) 0.2 0.04 TAM BIG 1-98

80 Haittavaikutus Haittavaikutuksen insidenssi (%) AI Tamoksifeeni (tai lumelääke) P-arvo Lääke, jonka eduksi tutkimus oli Kliininen tutkimus Lipidimetabolian häiriöt Muskuloskeletaalio ireet 9.3 (ANA) 4.0 0.04 TAM ITA 8.4 (ANA) 12.0 0.2 ANA ITA Osteoporoosi 7.4 (EKS) 5.7 0.05 TAM IES Murtumat 11.0 (ANA) 7.7 <0.0001 TAM ATAC 5.7 (LET) 4.0 <0.001 TAM BIG 1-98 Luustokipu 19.0 (ANA) 16.0 0.055 TAM ABCSG 8/ARNO 95 5.0 (LET) 6.0 (PLA) 0.67 LET MA.17 Nivelkipu 35.6 (ANA) 29.4 <0.0001 TAM ATAC 20.3 (LET) 12.3 <0.001 TAM BIG 1 98 5.4 (EKS) 3.6 0.01 TAM IES 25.0 (LET) 21.0 (PLA) <0.001 PLA MA.17 Kuumat aallot 35.7 (ANA) 48.0 (ANA) 40.9 <0.0001 ANA ATAC 50.0 0.32 ANA ABCSG 8/ARNO 95 33.5 (LET) 38.0 <0.001 LET BIG 1 98 42.0 (EKS) 39.6 0.28 TAM IES 58.0 (LET) 54.0 (PLA) 0.003 PLA MA.17 Yöhikoilu 13.9 (LET) 16.2 0.004 LET BIG 1-98 Lyhenteet: ANA = anastrotsoli; EKS = eksemestaani; LET = letrotsoli; PLA = lumelääke; TAM = tamoksifeeni

2. Ennalta määritetyt hoidon haittavaikutukset hoidon aikana tai 14 päivän sisällä hoidon lopettamisesta (ATAC, 2005) 81