Kasvisterolit, kolesterolin esiasteet ja oksisterolit: pienet määrät, suuret vaikutukset

Vesa M. Olkkonen, Helena Gylling ja Elina Ikonen KATSAUS Kasvisterolit, kolesterolin esiasteet ja oksisterolit: pienet määrät, suuret vaikutukset Ei-kolesterolisteroleita esiintyy ihmisen elimistössä hyvin pieninä pitoisuuksina verrattuna kolesteroliin. Sterolien pienet rakenteelliset muutokset antavat niille täysin yksilöllisiä biologisia aktiivisuuksia. Parhaiten tunnettu esimerkki tästä ovat steroidihormonit. Viime aikoina tietämys myös muista kolesterolin sukulaisista, erityisesti kasvisteroleista, kolesterolin esiasteista ja oksisteroleista, niiden ominaisuuksista ja fysiologisista vaikutuksista sekä merkityksestä tautiprosesseissa ja diagnostisista käyttömahdollisuuksista on lisääntynyt nopeasti. esteroli on kaikkien nisäkässolujen välttämätön rasva-aine, jota esiintyy suurina pitoisuuksina solukalvoissa ja sitä elimistössä kuljettavissa plasman lipoproteiineissa. esteroli on ylivoimaisesti yleisin yksittäinen rasva-aine elimistössämme (1, 2). Saamme kolesterolia kahdesta lähteestä, ravinnosta ja omien solujemme, erityisesti maksasolujen tuottamana (KUVA 1). Ravinnon kolesteroli imeytyy ensin enterosyytteihin, joista se siirtyy suoliliepeen imunesteen kautta verenkiertoon ja kylomikronijäänteiden kautta maksaan. Maksa pakkaa ravinnosta saamansa ja myös itse syntetisoimansa kolesterolin verenkiertoon erittämiinsä lipoproteiineihin (VLDL ja HDL). Maksa myös ottaa kolesterolia takaisin veren lipoproteiineista (VLDL, LDL ja HDL) ja erittää sitä sappitiehyisiin sekä sellaisenaan että sappihapoiksi muunnettuna (KUVAT 1 ja 2). esterolin pitoisuudet seerumissa ovat millimooleja litrassa (mmol/l), mutta seerumista ja kudoksista löytyy myös muita, niin sanottuja ei-kolesterolisteroleja, joiden pitoisuudet ovat huomattavasti pienempiä, nano- (nmol/l) tai korkeintaan mikromooleja (mmol/l). Näistä yleisimpiä ovat kasviravinnosta peräisin olevat kasvisterolit ja -stanolit, kolesterolisynteesin esiasteet ja kolesterolin hapettuneet johdokset eli oksisterolit. Valtaosa ravinnon kasvisteroleista poistuu elimistöstä suolen kautta imeytymättä, mutta pieniä määriä pääsee elimistöön (KUVA 1). Myös kolesterolin esiasteita päätyy vähäisinä määrinä verenkiertoon kudoksista, pääosin maksasta. Samoin tapahtuu oksisteroleille niitä syntyy pieniä määriä monissa kudoksissa, tärkeimpinä maksa ja aivot (KUVA 1). esterolin esiasteet ja oksisterolit ovat kolesterolia vesiliukoisempia, ja siksi niiden liikkuvuus soluissa ja kalvorakenteiden läpäisy on huomattavasti nopeampaa ja puoliintumisaika elimistössä lyhyempi kuin kolesterolin (3). Näiden molekyylien pitoisuudet siis vaihtelevat dynaamisemmin kuin kolesterolin, ja ne voivat toimia kolesterolia herkempinä steroliaineenvaihdunnan indikaattoreina. Ravinnon kasvisterolien ja -stanolien pääsy elimistöön estyy tehokkaasti Länsimainen ruokavalio sisältää keskimäärin noin 300 mg kolesterolia vuorokaudessa. Tämän lisäksi siinä on suurin piirtein saman verran kasviperäisiä steroleita (noin 300 mg/vrk) ja stanoleita, joiden rengasrakenne on tyydyttynyt (noin 50 mg/vrk). esterolin imeytymisestä enterosyyteissä vastaava Niemann Pick C1:n kaltainen proteiini 235 Duodecim 2015;131:235 41

KATSAUS Ravinnon kolesteroli ja kasvisterolit esterolisynteesi Ohutsuoli esteroli Pieniä määriä - kasvisteroleja - hapettuneita steroleja - kolesterolin esiasteita Aivot Maksa esteroli, sappihapot Kasvisterolit KUVA 1. esterolin ja ei-kolesterolisterolien kulku elimistössä. Punaiset nuolet kuvaavat sterolien kulkua verenkierrossa tai imunesteessä ja vihreät suolessa tai sappitiehyissä. Normaalisti ravinnon kolesteroli imeytyy tehokkaasti, kun taas valtaosa kasvisteroleista palautuu takaisin suolen luumeniin. Ei-kolesterolisteroleja esiintyy verenkierrossa ja kudoksissa hyvin pieniä määriä. Kasvisterolit ovat peräisin ravinnosta, kolesterolin esiasteet pääosin maksasta ja oksisterolit maksasta ja aivoista (sekä osin muista kudoksista, joita ei kaaviossa). 236 1 (NPC1L1) välittää myös kasvisterolien ja -stanolien sisäänottoa suolen epiteelisoluihin (KUVA 2), mutta todennäköisesti vähemmän tehokkaasti kuin kolesterolin sisäänottoa (4). ABCG5- ja ABCG8-kuljettajaproteiinit muodostavat adenosiinitrifosfaatin (ATP) energiaa hyödyntävän pumpun, joka poistaa tehokkaasti kasvisteroleja ja -stanoleja takaisin suolen luumeniin siten, että vain 0,5 2 % kasvisteroleista ja 0,04 0,2 % kasvistanoleista pääsee imeytymään (5) (KUVA 2). ABCG5 ja -8 toimivat myös maksasolujen sappitiehyiden vastaisella pinnalla ja poistavat maksasoluihin päätyneet kasvisterolit sappitiehyisiin, mitä kautta ne päätyvät sapessa ohutsuoleen (6). Kyseiset ABC-kuljettajaproteiinit pumppaavat myös kolesterolia maksasoluista sappitiehyisiin (KUVA 2). Seerumin kasvisteroleja voidaan käyttää kolesterolin imeytymistehokkuutta heijastavina biomarkkereina ja sitosterolemian (fytosterolemia) diagnostiikassa. Sitosterolemia on harvinainen autosominen peittyvästi periytyvä sairaus, jossa mutaatiot ABCG5- tai -8-kuljettajaproteiineissa johtavat kasvisterolien puutteellisen poiston seurauksena näiden sterolien ja stanolien pitoisuuksien voimakkaaseen suurentumiseen seerumissa ja kudoksissa (4). Lähes aina tähän liittyy myös jonkinlainen hyperkolesterolemia, mikä johtuu samojen kuljettajaproteiinien merkityksestä kolesterolin poistossa maksasta sappitiehyisiin (KUVA 2). Sitosterolemiassa kasvisterolien, joista runsaimpia ovat sitosteroli ja kampesteroli, pitoisuudet seerumissa ovat tyypillisesti 0,1 1 mmol/l eli noin 50-kertaisia normaaleihin pitoisuuksiin verrattuina. Tämä periytyvä steroliaineenvaihdunnan häiriö johtaa iho- ja jänneksantoomien muodostumiseen, punasolujen ja trombosyyttien rakennemuutoksiin, hemolyysiin ja osalla potilaista suurentuneeseen sydän- ja verisuonitautiriskiin. Sitosterolemiaa tulee epäillä, jos eriastei- V. M. Olkkonen ym.

esterolin synteesi soluissa tapahtuu monimutkaisen reaktioketjun kautta, johon osallistuu yli 30 entsyymiä (KUVA 3). Synteesi alkaa asetyylikoentsyymi A:sta ja johtaa isoprenoidien kautta rengasrakenteisiin esiasteisiin, joista muokkautuu lopputuotteeksi kolesteroli (16). Synteesin pullonkaulaentsyyminä toimii 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A -reduktaasi, jota statiinit estävät (KUVA 3). Toinen kolesterolisynteesiä rajoittava entsyymi skvaleenimono-oksygenaasi hapettaa skvalee- Suolen luumen Enterosyytti Suoliliepeen imuneste Maksasolu Verenkierto LRP Kylomikronijäänteet Misellit LDLR NPC1L1 LDL TG apob48 Kylomikronit SR-B1 ABCG5/8 HDL ABCG5/8 ABCA1 HDL ST NPC1L1 VLDL HDL KUVA 2. esterolin () ja kasvisterolien () kuljetus enterosyyteissä ja maksasoluissa. Ravinnon kolesteroli ja osa kasvisteroleista imeytyy enterosyytteihin NPC1L1-kuljettajaproteiinin kautta, mutta tehokas ABCG5/8-välitteinen palautusmekanismi poistaa valtaosan kasvisteroleista takaisin suolen luumeniin. Sterolit erittyvät enterosyyteistä imunesteeseen kylomikronien ja HDL:n mukana ja sieltä reseptorivälitteisesti maksasoluihin. Maksa tuottaa itsekin kolesterolia. Osa steroleista poistuu sappitiehyisiin ja osa pakkautuu VLDL- ja HDL-partikkeleihin, joita maksa erittää. VLDL muuttuu verenkierrossa rasvojen hydrolyysin kautta pienikokoisemmaksi LDL:ksi, joka kulkeutuu pääosin takaisin maksaan LDLR:n kautta. Samoin maksan ja ohutsuolen erittämästä HDL-kolesterolista pääosa palaa maksaan. NPC1L1 = Niemann Pick C1:n kaltainen proteiini 1, ABC = adenosiinitrifosfaattia sitova kasettikuljettajaproteiini, apob48 = apolipoproteiini B48, TG = triglyseridi, ST = sappitiehyt, LDLR = LDL-reseptori, LRP = LDL-reseptorin sukuinen proteiini, SR-B1 = jätereseptori B1 seen kolesterolipitoisuuden poikkeavuuteen, jopa normaaliin seerumin kolesteroliarvoon, liittyy edellä kuvattuja kliinisiä löydöksiä. Diagnoosi varmistuu kaasukromatografialla ja ABCG5- tai -8-geenien tutkimuksella (7, 8). Siitä lähtien, kun ensimmäiset sitosterolemiapotilaat kuvattiin 1970-luvulla, tutkijoita on askarruttanut, liittyykö suurentuneisiin seerumin kasvisterolipitoisuuksiin lisääntynyt sydän- ja verisuonisairauksien vaara. Tämä asia on vieläkin epävarma. Osalla potilaista on varhain ilmaantuva ateroskleroosi, mutta esimerkiksi tuoreessa ranskalaistutkimuksessa kenelläkään viidestä 11 32-vuotiaasta sitosterolemiapotilaasta ei todettu valtimotautia (9). Normaaliväestöissä, joissa seerumin kasvisterolipitoisuudet ovat noin 50-kertaisesti pienempiä kuin sitosterolemiapotilailla, on myös selvitetty kasvisterolipitoisuuden ja aterogeneesin mahdollista yhteyttä. Lukuisten suurten seuranta- tai kohorttitutkimusten, meta-analyysien ja geenipolymorfiatutkimusten tulokset ovat olleet täysin ristiriitaisia ja vaihdelleet kasvisterolien suojaavasta vaikutuksesta haitalliseen, valtimotautia lisäävään vaikutukseen (10 15). Koska seerumin kasvisterolipitoisuudet normaaliväestössä ovat kolesterolin imeytymistehokkuuden biomarkkereita, on myös mahdollista, että väestötutkimuksissa, joissa seerumin kasvisterolipitoisuudet korreloivat valtimotaudin ilmaantumiseen tai esiintyvyyteen, valtimotaudin vaaratekijä onkin itse asiassa hyvä kolesterolin imeytymistehokkuus, ei biomarkkerina toimiva kasvisteroli. Yhtä kaikki tutkimus kasvisterolien mahdollisesta merkityksestä valtimotaudin kehittymisessä on vielä pahasti kesken. esterolin esiasteet heijastavat elimistön kolesterolin tuottoa 237 Kasvisterolit, kolesterolin esiasteet ja oksisterolit: pienet määrät, suuret vaikutukset

KATSAUS 238 Zymosteroli Desmosteroli Asetyyli-CoA HMG-CoA Mevalonaatti Skvaleeni Lanosteroli esteroli Statiinit 7-dehydrokolesteroli HMG-CoAreduktaasi Latosteroli 32-hydroksilanosteroli 24,25-dihydroksilanosteroli KUVA 3. esterolin synteesi yksinkertaistettuna. Artikkelissa mainitut kolesterolin esiasteet on merkitty punaisella, ja niiden rakenne on esitetty (sterolien erot kolesteroliin osoitettu oransseilla nuolilla). Statiinit estävät HMG-CoA-reduktaasientsyymiä synteesireitin alkuvaiheessa. CoA = koentsyymi A, HMG = 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli nia ja johtaa synteesin ensimmäisen rengasrakenteisen molekyylin, lanosterolin, syntyyn (17). esterolin esiasteita skvaleenia, latosterolia ja desmosterolia (KUVA 3) joutuu kudoksista verenkiertoon sitä enemmän, mitä voimakkaampaa synteesi on. Näiden esiasteiden pitoisuuden suhdetta seerumin kolesteroliin käytetään siksi synteesireitin aktiivisuuden indikaattorina. men edellä mainitun esiasteen pitoisuudet seerumissa ovat keskimäärin 0,7 mg/l, 4 mg/l ja 2 mg/l eli noin tuhannesosa kolesteroliin verrattuina. Synteesiaktiivisuuden biomarkkerina toimimisen lisäksi yksittäisillä esiasteilla on muitakin käyttökelpoisia ominaisuuksia. Esimerkiksi alkoholiin liittymätöntä rasvamaksatulehdusta (NASH) sairastavilla potilailla seerumin desmosterolipitoisuus on suurempi kuin pelkästään rasvamaksapotilailla tai verrokeilla (18). Kliinisessä diagnostiikassa seerumin 7- ja 8-dehydrokolesterolipitoisuuden määrittämisestä on hyötyä epäiltäessä synnynnäistä Smith Lemli Opitzin oireyhtymää, johon liittyvät pieni kolesterolipitoisuus, suuret 7- ja 8-dehydrokolesterolin pitoisuudet sekä anomaliat. Aivot ovat kaikkein runsaskolesterolisin elin, ja ne tuottavat lähes kaiken kolesterolinsa itse. Kehittyvissä nisäkkäiden aivoissa on jopa 30 % kokonaissterolista desmosterolia, mikä viittaa tämän välituotteen spesifiseen ja tär keään toiminnalliseen merkitykseen keskushermostossa (19). Myös äidinmaidossa on paljon desmosterolia (20). Ei ole täysin selvillä, mikä saa aikaan desmosterolin kertymän kehittyvissä aivoissa. Olemme ehdottaneet, että yksi tekijä voi olla raskauden aikainen suuri progesteronipitoisuus, sillä progesteroni estää posttranskriptionaalisesti entsyymiä, joka vastaa desmosterolin konversiosta kolesteroliksi (19). Neurodegeneratiivisissa sairauksissa, esimerkiksi Alzheimerin taudissa, on havaittu sterolin esiasteiden muutoksia, jotka saattavat liittyä taudin patogeneesiin. Havaitsimme, että familiaalisessa Alzheimerin taudissa skvaleenin ja latosterolin pitoisuudet seerumissa olivat selvästi pienentyneet, mikä saattaa heijastaa maksan vähentynyttä kolesterolisynteesiä (21). Se, heijastaako tämä myös aivojen vähentynyttä kolesterolin tuottoa Alzheimerin taudissa, on toistaiseksi epäselvää. Statiineista on osassa tutkimuksista raportoitu olevan hyötyä Alzheimerin taudin hoidossa, mutta tämä saattaa liittyä statiinien muihin kuin kolesterolipitoisuutta pienentäviin ominaisuuksiin (22). Oksisterolit steroliaineen vaihdunnan säätelijät ja oksidatiivisen stressin biomarkkerit Oksisterolit ovat kolesterolin hapettuneita johdoksia tai sen synteesin sivutuotteita (23). Yleisimmät oksisterolit syntyvät soluissa kolesterolin entsymaattisen hydroksylaation tuloksena (KUVA 4). Toinen oksisterolien syntytapa V. M. Olkkonen ym.

Useista kudoksista Aivoista Maksasta OH OH OH 27-hydroksikolesteroli 24(S)-hydroksikolesteroli 7α-hydroksikolesteroli CYP27A1 CYP46A1 CYP7A1 esteroli Autoksidaatio O O OH esteroli-5β,6β-epoksidi 7-ketokolesteroli 7β-hydroksikolesteroli Oksidatiivisessa stressissä vauriokudoksista KUVA 4. Yleisimpien oksisterolien synty kolesterolista. Ylärivin lajit syntyvät entsymaattisesti sytokromi P450 (CYP)-perheen kolesterolihydroksylaasien (vihreällä) vaikutuksesta. Alarivin lajit syntyvät ei-entsymaattisen hapetuksen tuloksena. Erot verrattuna kolesterolin rakenteeseen on osoitettu oransseilla ympyröillä. on ei-entsymaattinen, niin sanottu autoksidaatio eli itsestään hapettuminen (KUVA 4). Näitä jälkimmäisiä oksisteroleja syntyy kolesterolista ruoka-aineiden prosessoinnin yhteydessä, mutta myös elimistössä in vivo. Oksisterolien pitoisuudet terveiden henkilöiden seerumissa ovat erittäin pieniä, yleisimmät niistä saavuttavat enimmillään pitoisuuden 100 nmol/l (alle 1/10 000 kolesterolin pitoisuudesta). Entsymaattisesti syntyvistä oksisteroleista 27-hydroksikolesteroli (OHK) syntyy pääosin maksassa ja 24(S)-OHK aivoissa (KUVA 4). Neuronit poistavat kolesterolia konvertoimalla sitä 24(S)-OHK:ksi eli serebrosteroliksi, jota voidaan käyttää biomarkkerina kolesterolin poistumiselle aivoista (24). Entsymaattisesti syntyvillä oksisteroleilla on joukko edullisia fysiologisia vaikutuksia, joista tärkeimmät välittyvät LXR-transkriptiotekijöiden (liver X receptor) kautta (25). Oksisterolien aikaansaama LXR:ien aktivaatio kiihdyttää kolesterolin poistoa makrofageista HDL-lipoproteiineille sekä enterosyyteistä suolen luumeniin ja niistä erittyvään HDL:ään, estää tulehdusreaktioita kiihdyttävien sytokiinien ilmentymistä ja suojaa soluja apoptoosilta (25, 26). Täten fysiologiset entsymaattisten oksisterolien pitoisuudet nykykäsityksen mukaan ehkäisevät ateroskleroosin kehittymistä. Oksisterolien pitoisuudet seerumissa voivat suurentua patologisissa tiloissa, joihin liittyy oksidatiivinen stressi kuten suvuittainen kombinoitunut hyperlipidemia, ateroskleroosi, lihavuus, insuliiniresistenssi ja pitkälle edennyt munuaistauti (27, 28). Tällöin rikastuvat pääasiassa kolesterolin autoksidaation tuotteet, 239 Kasvisterolit, kolesterolin esiasteet ja oksisterolit: pienet määrät, suuret vaikutukset

KATSAUS YDINASIAT 88 Kasvisterolit, kolesterolin esiasteet ja kolesterolin hapettuneet johdokset eli oksisterolit ovat elimistössä pieninä määrinä esiintyviä kolesterolin sukulaismolekyylejä. 88 Vaikka elimistö pyrkii aktiivisesti estämään kasvisterolien imeytymisen, niitä kuitenkin imeytyy pieniä määriä, ja niiden pitoisuuksia seerumissa käytetään kolesteroliabsorption mittareina. 88 esterolin esiasteita seerumissa käytetään elimistön oman kolesterolisynteesin mittareina sekä tiettyjen sairauksien diagnostiikassa. 8 8 Entsymaattisesti muodostuvat oksisterolit säätelevät transkriptionaalisesti rasva-aineenvaihduntaa ja tulehdusvasteita, kun taas ei-entsymaattisen hapetuksen tuloksena syntyvät oksisterolit heijastavat oksidatiivista stressiä. kuten 7b-hydroksikolesteroli ja 7-ketokolesteroli (KUVA 4). Näitä oksisteroleita voidaan pitää oksidatiivisen stressitilan biomarkkereina. Kyseiset oksisterolit rikastuvat myös patologisiin kudoksiin ja soluihin, joista ateroskleroottisia vaurioita ja makrofagivaahtosoluja on tutkittu eniten (29). Plakkeihin kertyvien oksisterolien tiedetään kiihdyttävän tulehdusreaktioita ja aiheuttavan solukuolemaa, minkä uskotaan edesauttavan plakkien nekroottisen ytimen muodostumista sekä niiden destabiloitumista (29, 30). Lopuksi Ei-kolesterolisteroleja esiintyy elimistössä hyvin pieninä pitoisuuksina. Molemmille pääasiallisille reiteille, joiden kautta elimistömme saa kolesterolia, ravinnosta imeytymiselle ja elimistön omalle kolesterolin tuotolle, on olemassa ei-kolesterolibiomarkkereita. Kasvisteroleita, esimerkiksi sitosterolia ja kampesterolia, voidaan käyttää steroliabsorption biomarkkereina, ja kolesterolin esiasteita kuten latosterolia ja desmosterolia kolesterolin tuoton mittareina. Muuten kuin entsymaattisesti syntyvät oksisterolit heijastavat oksidatiivista stressiä elimistössä. Lisäksi entsymaattisesti syntyvien oksisterolien perusteella voidaan arvioida, kuinka tehokkaasti kolesterolia poistuu tietyistä kudoksista, esimerkiksi aivoista. Ei-kolesterolisterolien antamaa tietoa tulisi hyödyntää nykyistä paremmin. Sterolien laajakirjoinen profilointi tarjoaa yksityiskohtaista tietoa henkilön steroliaineenvaihdunnasta ja voi auttaa diagnostiikassa ja hoidon suunnittelussa. VESA OLKKONEN, FT, dosentti, johtaja Lääketieteen Tutkimuslaitos Minerva, Helsinki HELENA GYLLING, LKT, kliinisen ravitsemustieteen emeritaprofessori Helsingin yliopisto HYKS, medisiininen tulosyksikkö, yleissisätaudit ja Biomedicum Helsinki ELINA IKONEN, LT, akatemiaprofessori HY:n lääketieteellinen tiedekunta ja Lääketieteen Tutkimuslaitos Minerva, Helsinki SIDONNAISUUDET Kirjoittajilla ei ole sidonnaisuuksia Summary Plant sterols, cholesterol precursors and oxysterols: small amounts, big effects Noncholesterol sterols are present in the body in very low concentrations compared with cholesterol. Minor structural changes in sterols give them completely individual biological activities. Steroid hormones are the best known example of this. The knowledge of other relatives of cholesterol, particularly plant sterols, cholesterol precursors and oxysterols, their properties, physiological effects, significance in disease processes and diagnostic applications has recently undergone a rapid increase. 240 V. M. Olkkonen ym.

KIRJALLISUUTTA 1. Ikonen E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization. Nat Rev Mol Cell Biol 2008;9:125 38. 2. Maxfield FR, van Meer G. Cholesterol, the central lipid of mammalian cells. Curr Opin Cell Biol 2010;22:422 9. 3. Olkkonen VM, Hynynen R. Interactions of oxysterols with membranes and proteins. Mol Aspects Med 2009;30:123 33. 4. Othman RA, Myrie SB, Jones PJ. Non-cholesterol sterols and cholesterol metabolism in sitosterolemia. Atherosclerosis 2013;231:291 9. 5. Ostlund RE Jr, McGill JB, Zeng CM, ym. Gastrointestinal absorption and plasma kinetics of soy Delta(5)-phytosterols and phytostanols in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;282:E911 6. 6. Sabeva NS, Liu J, Graf GA. The ABCG5 ABCG8 sterol transporter and phytosterols: implications for cardiometabolic disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2009;16:172 7. 7. Gylling H, Parto K, Miettinen TA. Ensimmäiset suomalaiset kasvisterolemiasuvut löydetty. Duodecim 1999;115:1299 305. 8. Dyslipidemiat [verkkodokumentti]. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lää käri seuran Duodecimin ja Suomen Sisätautilääkärien Yhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2013 [julkaistu 8.4.2013]. www.kaypahoito.fi. 9. Hansel B, Carrié A, Brun-Druc N, ym. Premature atherosclerosis is not systematic in phytosterolemic patients: severe hypercholesterolemia as a confounding factor in five subjects. Atherosclerosis 2014;234:162 8. 10. Gylling H, Plat J, Turley S, ym. Plant sterols and plant stanols in the management of dyslipidaemia and prevention of cardiovascular disease. Atherosclerosis 2014;232:346 60. 11. Gylling H. Clinical utility of serum markers of cholesterol absorption and synthesis. Curr Opin Lipidol 2014;25:207 12. 12. Genser B, Silbernagel G, De Backer G, ym. Plant sterols and cardiovascular disease: a systematic review and metaanalysis. Eur Heart J 2012;33:444 51. 13. Matthan NR, Zhu L, Pencina M, D Agostino RB, Schaefer EJ, Lichtenstein AH. Sex-specific differences in the predictive value of cholesterol homeostasis markers and 10-year cardiovascular disease event rate in Framingham Offspring Study participants. J Am Heart Assoc 2013;2:e005066. 14. Teupser D, Baber R, Ceglarek U, ym. Genetic regulation of serum phytosterol levels and risk of coronary artery disease. Circ Cardiovasc Genet 2010;3:331 9. 15. Silbernagel G, Chapman MJ, Genser B, ym. High intestinal cholesterol absorption is associated with cardiovascular disease and risk alleles in ABCG8 and ABO: evidence from the LURIC and YFS cohorts and from a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62:291 9. 16. Brown AJ, Ikonen E, Olkkonen VM. Cholesterol precursors: more than mere markers of biosynthesis. Curr Opin Lipidol 2014;25:133 9. 17. Gill S, Stevenson J, Kristiana I, Brown AJ. Cholesterol-dependent degradation of squalene monooxygenase, a control point in cholesterol synthesis beyond HMG-CoA reductase. Cell Metab 2011;13:260 73. 18. Simonen M, Männistö V, Leppänen J, ym. Desmosterol in human nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2013;58:976 82. 19. Jansen M, Wang W, Greco D, ym. What dictates the accumulation of desmosterol in the developing brain? FASEB J 2013;27:865 70. 20. Kallio MJ, Siimes MA, Perheentupa J, Salmenperä L, Miettinen TA. Cholesterol and its precursors in human milk during prolonged exclusive breast-feeding. Am J Clin Nutr 1989;50:782 5. 21. Wang W, Mutka AL, Zmrzljak UP, ym. Amyloid precursor protein α- and β -cleaved ectodomains exert opposing control of cholesterol homeostasis via SREBP2. FASEB J 2014;28:849 60. 22. Barone E, Di Domenico F, Butterfield DA. Statins more than cholesterol lowering agents in Alzheimer disease: their pleiotropic functions as potential therapeutic targets. Biochem Pharmacol 2014;88:605 16. 23. Björkhem I, Diczfalusy U. Oxysterols: friends, foes, or just fellow passengers? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:734 42. 24. Björkhem I, Meaney S. Brain cholesterol: long secret life behind a barrier. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:806 15. 25. Calkin AC, Tontonoz P. Liver x receptor signaling pathways and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010;30:1513 8. 26. Bonamassa B, Moschetta A. Atherosclerosis: lessons from LXR and the intestine. Trends Endocrinol Metab 2013;24:120 8. 27. Olkkonen VM, Lehto M. Oxysterols and oxysterol binding proteins: role in lipid metabolism and atherosclerosis. Ann Med 2004;36:562 72. 28. van Reyk DM, Brown AJ, Hult en LM, Dean RT, Jessup W. Oxysterols in biological systems: sources, metabolism and pathophysiological relevance. Redox Rep 2006;11:255 62. 29. Olkkonen VM. Macrophage oxysterols and their binding proteins: roles in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2012; 23:462 70. 30. Lordan S, Mackrill JJ, O Brien NM. Oxysterols and mechanisms of apoptotic signaling: implications in the pathology of degenerative diseases. J Nutr Biochem 2009;20:321 36. 241 Kasvisterolit, kolesterolin esiasteet ja oksisterolit: pienet määrät, suuret vaikutukset