Rytmihäiriölääkkeet: opintotavoi>eesta Sydämen rytmihäiriöt: johdanto lääkehoitoon Ilari Paakkari 211112 Sydämen elektrofysiologian peruscedot AkuuEhoidon lääkkeet Pitkäaikaishoidon aloi>aminen ja harkinta kuuluu erikoislääkärille Yleislääkärin tulee tunnistaa rytmihäiriölääkkeiden hai>a- ja yhteisvaikutukset Vaughan Williamsin jao>elu ja tyyppiaineet Eteisvärinä lisääntyy vanhenevan väestön myötä: esto- ja hoitolääkkeet yleistyvät Proarytmiset aineet 1 2 Sydämen rytmihäiriöiden syitä Rytmihäiriöiden ei- lääkkeellisiä hoitoja Fysiologinen Synnynnäinen johtoratavika (esim. KenCn säie) Synnynnäinen ionikanavavika (esim. HERG) Iskemia, infarkc Toiminnanvajaus, painerasitus, läppävika ElektrolyyCt, rasitus Lääkeaineiden, aiheu>ama 3 Hoidetaan perussairau>a (läpät, sepelvalcmot, endokriininen tauc, hypertonia) Kardioversio Johtoratojen ablaaco TahdisCn 4 1
Rytmihäiriöitä Johtumisen häiriöt Sick sinus AV- katkos (I- III) Haarakatkokset (LBBB, RBBB) Eteisten nopeat rytmihäiriöt Eteislepatus (atrial flu>er) 250-350 /min Eteisvärinä (atrial flimmer) 350-600 /min Lisälyönnit, CheälyönCsyys, lepatus ja värinä Eteiset Kammiot 5 6 Kammioperäiset rytmihäiriöt Eteisvärinä eli flimmeri (FA) kammiolisälyöncsyys yleensä vaara>omia terveillä tarvi>aessa beetasalpaaja kammiotakykardia iskemian yhteydessä lääkkeet vaarallinen, voi johtaa kammiovärinään kammiovärinä taustalla usein iskemia esim infarkc ei pumppausvoimaa hoitama>omana muutamassa minuucssa johtaa kuolemaan välitön defibrilloinc Tavallisin hoitoa vaacva rytmihäiriö lisääntyy iän myötä: yli 5 %:lla yli 75- vuocaista pysyvänä paroksysmaalinen FA / krooninen FA tromboembolian vaara - anckoagulanehoito AkuuCn hoito: kardioversio, poikkeuksellisesc flekainidi, sotaloli, (kinidiini) Paroksysmaalisen FA:n estohoito: beetasalpaaja, flekainidi, (kinidiini), disopyramidi, amiodaroni, dronedaroni Kroonisen hoito: tarvi>aessa digitalis, beetasalpaaja KatetriablaaCo 7 8 2
Sydämen johtoradat Aorta VCP SA- solmuke Eteisen lihas AV- solmuke SA- solmuke AV- solmuke Hisin Hisin kimppu LAF Kammion johtoradat (His, LBB, RBB Purkinje) Kammion lihas RBB EKG P T U Purkinje säikeet QRS Kliininen farmakologia, 2011 9 Paakkari 2012 LPF 0.2 0.4 0.6 Aika (s) 10 Sydämen ionikanavia Natriumin soluunvirtaus: sähköinen akcvoituminen (depolarisaaco) I Na I NaT nopea depolarisaaco I NaP depolarisaacotasanteen ylläpito 11 12 3
Kaliumin virtaus ulos solusta: palau>aa sähköisen lepoclan (repolarisaaco) I K Lukuisia kaliumkanavia, joissa myös geenivirheitä Kaliumvirtauksen esto hidastaa repolarisaacota (QTé ) I Kur esiintyy vain eteisissä I KACh tahdiscnalueen asetyylikoliinin ohjaama virtaus Kalsiumin virtaus soluun: ylläpitää depolarisaacotasanne>a ja depolarisoi tahdiscnsoluja I Ca I CaT tahdiscnalueen ohimenevä kalsiumvirta I CaL depolarisaacotasanteen kalsiumvirta 13 14 TahdisCmen depolarisaacon aloi>ava virtaus I f (inward cyclic nucleocde gated K + / Na + channel) I f Käynnistyy hyperpolarisaacosta (kalvojänni>een muu>umisesta negaciviseen suuntaan) Syklinen AMP (camp) avaa adrenaliinin vaikutuksesta (β- reseptori) 15 Kalvojännite (mv) +30 0-30 - 60 I K I Ca,L I Ca,T I f Kynnysjännite 4 Sinussolmukkeen depolarisaaco 0 3 SympaCkus Vagus 16 4
Purkinjesäikeen depolarisaaco 1 2 0 3 4 NernsCn yhtälö E m = 61.5 log (C ulkocla /C sisäcla ) I Na I ca,l I ca,t DepolarisaaCo Tasanne DepolarisaaCo Na/Ca - vaihto I to1 I to2 I Ks I Kr I Kur I K2p Notkanne Notkanne Hidas repolarisaaco Nopea repolarisaaco Välitön repolarisaaco Leak current I K1 I ATP/ACh I f LepopotenCaali LepopotenCaali TahdisCn 17 18 Vaughan Williams: ryhmät I ja III: vaikutus akcopotencaalin pituuteen AP I NaT - salpaus I NaP - virtaus I K - salpaus 0 1 2 3 4 Ia: kinidiini Ib: lidokaiini Ic: propafenoni III: amiodaroni III: sotaloli III: ibuclidi é + - + ê + salpaa - - + - - é (+) - + é - - + é - avaa - 19 Virtauksen salpaaja Virtauksen akcvoija I ca,t NaT Ia: kinidiini, disopyramidi I to1 Ib: lidokaiini, meksilecini I to2 Ic: propafenoni, flekainidi I Ks I Kr I Kur I K2p I K1 I ATP/ACh I f I NaP Ib: lidokaiini, meksilecini, tetrodotoksiini III: ibuclidi DepolarisaaCo Tasanne DepolarisaaCo Na/Ca - vaihto Notkanne Notkanne Hidas repolarisaaco Nopea repolarisaaco Välitön repolarisaaco Leak current LepopotenCaali LepopotenCaali TahdisCn 20 5
Ryhmä I : dissosiaacoajan merkitys Ia: kinidiini disopyramidi Ib: Lidokaiini meksilecini Ic: propafenoni Na- I Na - salpaus salpauksesta O=akCivi toipuminen (s) I = inakcivi Eteisperäiset rytmihäiriöt 1-10 O + - <1 I>O - + >10 O=I + + Kammioperäiset rytmihäiriöt 21 22 Rytmihäiriöiden lääkkeet: Vaughan Williamsin mukaan2/6 RYHMÄ IA: Na- kanavan salpaus, K- kanavan salpaus - > kinidiini vaikutus avoimeen ja refraktaariseen Na- kanavaan vaiheen 0 depolarisaaco Use dependence : salpaus lisääntyy Na- kanavan akcviteecn myötä akcopotencaalin kesto: 23 24 6
Rytmihäiriöiden lääkkeet: Vaughan Williamsin mukaan3/6 Rytmihäiriöiden lääkkeet: Vaughan Williamsin mukaan4/6 RYHMÄ IB: Na- kanavan salpaus - > lidokaiini vaikutus avoimeen Na- kanavaan, mu>a ei refraktaariseen kanavaan normaalirytmissä (nopea dissosioituminen reseptorista) lisälyönc: refraktaariseen kanavan salpaus vaiheen 0 depolarisaaco akcopotencaalin kesto: RYHMÄ IC: Na- kanavan salpaus - > flekainidi vaikutus avoimeen Na- kanavaan ja refraktaariseen Na- kanavaan (hidas dissosioituminen reseptorista) vaiheen 0 depolarisaaco akcopotencaalin kesto: Ø 25 26 Vaughan Williamsin luoki>eluun kuuluma>omat rytmihäiriöiden lääkkeet6/6 Atropiini (sinus bradykardia) Adenosiini (supraventrikulaarinen takykardia) Adrenaliini (sydänpysähdys), isoprenaliini (bradykardia AV- katkoksessa) Digoksiini (takykardia eteisvärinässä) Lääkeaineiden vaikutus sydämen johtoratoihin: QT- ajan pidentyminen VernakalanE (eteisvärinä konversio sinusrytmiksi) Ca ++ (kammiotakykardia hyperkalemian yhteydessä), Mg ++ (digitalismyrkytys, kammiovärinä) 27 28 7
Sydämen johtoratojen depolarisaaco SykeCheydellä QT- aika (QTc) korja>u QT = 29 QT c = 30 Pidentynyt QT- aika lisää äkkikuoleman riskiä Pharmaca Fennicassa mainittuja QT-aikaa pidentäviä lääkeaineita Yli 10% pidentyneen QTNc -arvon vaikutus eräiden muuttujien ri skiä lisäävä ( 1 = ei riskin muutosta) vaikutus miehillä. Riskin lisääntymi nen oli merkitsevä miehillä, joilla oli todettu sydänsairaus, mutta ei sydänterveillä. Kohonnut verenpaine ja verenkierron sairaus korreloi pidentyneeseen QTNc -aikaan. Todettu sydänsairaus Ei todettua sydänsairautta Äkkikuolema Tupakoivalla Äkkikuolema Kaikki Kaikki Sydänsairaudet Kuolemat 3.72 2.17 2.12 1.92 1.48 1.25 1.21 31 Paakkari 2012 Adenosiini Beetasympatomimeetit (ß 2 -agonistit) salbutamoli, terfenadiini, formoteroli, salmeteroli, fenoteroli Diureetit (kaliumtasoa alentavat) Droperidoli (anestesiakäyttö) Ebastiini Ibutilidi (rytmihäiriöläke) Indapamidi Klonidiini Kolinergiset aineet Makrolidiantibiootit Meflokiini (malarialääke) Psykoosilääkkeet (perinteiset) olantsapiini, risperidoni, sertindoli (uudet) Rytmihäiriolääkket ryhmässä Ia ja III (Kinidiini, disopyramidi, amiodaroni, sotaloli) Sertindoli Sisapridi (prokineettinen aine) Trisykliset masennuslääkkeet ja uudempi venlafaksiini 32 8
Mikä on kliinisesc merkitsevä QT- ajan pidentymä? Lukuisissa tutkimuksissa terfenadiinin ja sisapridin QT- pidentymä vain noin 25 ms Ehdotus (Haverkamp et al Eur Heart J; 21: 1216-1231, 2000) - yksi>äinen ryhmästä poikkeava havainto > 500 ms tai - keskimääräinen pidentymä > 60 ms 33 Paakkari 2012 34 Terfenadine prolongs QTc - interval Δ QTc (ms) Itrakonatsoli + Terfenadiini Kääntyvien kärkien kammiotakykardia (Torsades de pointes) QTc: 580 ms Terfenadine (ng/ml) Honig et al JAMA 1993 35 Pohjola- Sintonen et al, Eur J Clin Pharmacol 1993 Paakkari 2012 36 9
CeC- Lora- Aste- Terf & HERG Rytmihäiriölääkkeiden kliininen käy>ö Terfenadine Astemizole Cetirizine Loratadine Normalized inward I HERG currents (%) Concentration (µm) 37 Adrenaliini, atropiini Kinidiini, digoksiini Lidokaiini, meksilecini Amijodaroni, dronedaroni Disopyramidi, flekainidi, propafenoni, ibuclidi Beetasalpaajat Verapamiili, dilcatseemi Sotaloli VernakalanE Ivabradiini 38 Adrenaliini, atropiini, kinidiini ja digoksiini Adrenaliini, atropiini: elvytyksessä kun alkurytminä on ei- defibrilloitava rytmi eli asystole tai sykkeetön rytmi (PEA). Kinidiini: proarytminen, käy>ö vähäistä. Digoksiini: Eteisvärinä ja eteislepatus, joihin lii>yy Cheä kammiorytmi 39 40 10
Lidokaiini ja meksilecini Lidokaiini i.v.: kammiovärinän ja kammiotakykardioiden esto. MeksileAini p.o.: pitkäaikaishoidossa kammiotakykardian esto. Disopyramidi, flekainidi, propafenoni Disopyramidi: eteisvärinän uusiutumisen esto, kammiolisälyöncen vähentäminen. Flekainidi: eteisvärinän esto ja kerta- annoksena i.v. tai p.o. eteisvärinän pysäy>äminen. Propafenoni: eteisvärinän esto ja pysäy>äminen. KammiolisälyönCen vähentäminen. 41 42 Sotaloli, amiodaroni, dronedaroni Sotaloli: eteisvärinän esto, kammiolisä- lyöncen vähentäminen. Amiodaroni i.v. ja p.o.: monet eteis- ja kammioperäiset rytmihäiriöt. Kammio- arytmioiden ja eteisvärinän esto. Dronedaroni: eteisvärinän uusiutumisen esto. Vähemmän hai>oja kuin amiodaronilla (?) IbuClidi ja vernakalane IbuAlidi i.v.: eteisvärinän pysäy>äminen. RepolarisaaCon hidastaja. AkCvoi hitaan natriumvirtauksen (I NaP ), mu>a ei salpaa I K - virtaa. VernakalanJ i.v.: eteisvärinän pysäy>äminen. Salpaa eri>äin nopeata kaliumvirtausta (I Kur ), jota esiintyy vain eteisten kaliumkanavissa (K v1.5 ). 43 44 11
SydänselekCiviset kalsiumsalpaajat verapamiili ja dilcatseemi Adenosiini ja ivabradiini Verapamiili: supraventrikulaarisen takykardian pysäy>äminen ja esto. Eteisvärinässä kammiovasteen hidastaminen kun beetasalpaaja ei sovellu. DilAatseemi: kuten verapamiili silloin kun lääkkeellä hoidetaan samalla korkeata verenpaine>a. Adenosiini i.v.: supraventrikulaarisen (AV- peräisen) takykardian pysäy>äminen. TahdisCnalueiden hidas kalsiumvirtaus (I f ) vähenee ja spontaani depolarisaaco hidastuu. Hyperpolarisoi lisäämällä kolinergisesc säädeltyä kaliumvirtausta (I K,ACh ). Ivabradiini p.o.: sykkeen alentaminen iskemioassa kun beetasalpaaja ei sovellu tai ei riitä. Salpaa sinussolmukkeen I f - kanavaa. 45 46 Dronedaroni Dronedaronin farmakodynamiikka KäyLöaihe Aikuisille kliinisesc vakaille poclaille, joilla on esiintynyt tai esiintyy parhaillaan kohtauksi>aista tai jatkuvaa eteisvärinää, estämään eteisvärinän uusiutumista tai hidastamaan Kaikkien Vaughan- Williamsin ryhmien vaikutuksia (III) (Ib) (IV) (I KAch, I Kur, I Kr, I Ks ) ê (AP, refraktaariaika é ) I Na ê I Ca ê (II) Ei- kilpaileva β- salpaus 47 48 12
Dronedaronin farmakokinecikka (1/2) Dronedaronin farmakokinecikka (2/2) Hyötyosuus noin 15 % (ruoka suurentaa) AkCivisen päämetaboliicn (N- debutyylimetaboliie) Tmax 3-6 h VakaaCla 4 8 vrk (akkumulaacosuhde on 2,6 4,5) Epälineaarinen kinecikka: kun annos suurennetaan 2- kertaiseksi, C max suurenee noin 2,5- kertaiseksi ja AUC noin 3- kertaiseksi. V d 1200 1400 litraa 49 Metabolia: CYP3A4 Kohtalainen CYP3A4:n ja heikko CYP2D6:n estäjä ja voimakas P- glykoproteiinien estäjä N- debutyylimetaboliie 3 10 kertaa vähemmän potene kuin dronedaroni Dronedaronin T 1/2 25-30 tunca N- debutyylimetaboliicn T 1/2 20-25 tunca 50 Dronedaronin hai>avaikutuksia Dronedaroni amiodaronia turvallisempi? Dronedaronista (400 mg x 2) viisi satunnaiste>ua lumekontrolloitua tutkimusta (n = 6285). Keskimääräinen alcstusaika 13 kk ja pisin 30 kk >10%: kreacniini ja QTc- aika é 1-10%: ripuli, oksentelu, pahoinvoinc, vatsakipu, dyspepsia, iho>uma, kucna, väsymys, heikotus 0.1-1%: makuhäiriöt 0.1-0.01%: makuaiscn puute 51 Amiodaronista poiketen dronedaronissa ei ole jodia ja siihen on liite>y lipofiilisyy>ä vähentävä metyylisulfonamidiryhmä Vähemmän vakavia kilpirauhaseen, maksaan ja keuhkoihin kohdistuvia hai>avaikutuksia kuin amiodaroni (Hoy ja Keam 2009) 11,8 % dronedaronia saaneista poclaista ja 7,7 % lumelääke>ä saaneista keskeye lääkityksen hai>avaikutusten vuoksi Sydämen vaikeassa vajaatoiminnassa (NYHA III- IV) dronedaroni lisää kuolleisuu>a (Kober ym. 2008) 52 13
Dronedaroni: ATHENA- tutkimuksessa (Hohnloser ym. 2009) Meta- analyysi ja DIONYSOS (Piccini ym. 2009, Le Heuzey ym. 2010) Dronedaronin teho eteisvärinän estossa on jonkin verran huonompi kuin amiodaronin mu>a hai>avaikutukset ovat harvinaisempia. Eteisvärinän uusiutuminen dronedaronilla 64 % ja amiodaronilla 42 %. 53 54 IbuClidi KäyLöaihe AkuuE eteisvärinän tai - lepatuksen konversio sinusrytmiksi (III) : akcopotencaali ja refraktaariaika é AkCvoi hitaan natriumvirtauksen (I NaP ), mu>a ei salpaa I K - virtaa. 55 56 14
0 1 2 3 4 Proarytmiat IbuClidi hai>avaikutukset Virtauksen salpaaja Virtauksen akcvoija I ca,t NaT Ia: kinidiini, disopyramidi I Ib: lidokaiini, meksilecini to1 I Ic: propafenoni, flekainidi to2 I Ks I Kr I Kur I K2p I K1 I ATP/ACh I f I NaP Ib: lidokaiini, meksilecini, tetrodotoksiini III: ibuclidi DepolarisaaCo Tasanne DepolarisaaCo Na/Ca - vaihto Notkanne Notkanne Hidas repolarisaaco Nopea repolarisaaco Välitön repolarisaaco Leak current LepopotenCaali LepopotenCaali TahdisCn 57 2 %: pitki>ynyt polymorfinen kammiotakykardia (kääntyvien kärkien takykardia), joka vaac väli>ömän rytminsiirron. 3%: ei- pitki>ynyt polymorfinen kammiotakykardia todeein 3,1 %:lla poclaista Sydämen vajaatoiminta lisää proarytmian vaaraa 1-0.1%: kammiovärinä, vasodilataaco, angina pectoris, eteisvärinä, kohonnut verenpaine. AkuuE munuaisten vajaatoiminta. 58 VernakalanE KäyLöaihe AikuispoClaiden äske>äin alkaneen eteisvärinän nopea kääntäminen sinusrytmiin. Muut kuin leikkauspoclaat: eteisvärinän kesto 7 vuorokau>a Sydänleikatut poclaat: eteisvärinän kesto 3 vuorokau>a 59 60 15
VernakalanCn farmakodynamiikkaa VernakalanCn hai>avaikutukset Kaliumvirtaukset I kur ê eteisvaikutus) Myös I KAch ja I NaP ê (selekcivinen Vähäinen proarytminen vaikutus Eteisten refraktaariaika é ilman vaikutusta kammioihin Kuusi faasi 2 ja 3 tutkimusta (n=773) 20% makuhäiriöt 15% aivastelu 10% tuntoharhat 1-10% bradykardia, eteislepatus, hypotensio, pahoinvoinc, kuumotus, kucna, hikoilu 61 62 VernakalanCn kliininen teho eteisvärinän rytminsiirrossa Neljä satunnaiste>u lumekontrolloitua tutkimusta (Cheng 2008, Naccarelli ym. 2008a, Roy ym. 2008) Sinusrytmi: 50 %:lla poclaista (lume 3-14%) Teho paras kun eteisvärinän alkamisesta <72 tunca Ei tehoa eteislepatuksessa 63 64 16
KäyLöaiheet Ivabradiini Kroonisen, stabiilin angina pectoriksen oireenmukainen hoito sepelvalcmotaucpoclailla, joilla on normaali sinusrytmi. Kun beetasalpaajat vasta- aiheisia Yhdessä beetasalpaajan kanssa poclaille, joille beetasalpaaja ei yksin riitä (syke on > 60 lyöncä/ min) Ivabradiinin farmakodynamiikka Salpaa selekcivisesc sinussolmukkeen I f - virtausta Vaiku>aa myös recnaaliseen depolarisaacovirtaan (I h ) Valon voimakkuuden nopeasc muu>uessa ivabradiinin I h :n inhibico aiheu>aa voimakkaan valon aiscmuksia. 65 66 Ivabradiinin farmakokinecikka Cmax 1 tunc Hyötyosuus 40 % (ruoka lisää) Metabolia: CYP3A4 AkCivinen päämetaboliie on N- desmetyylijohdannainen jonka pitoisuus on noin 40 % emoyhdisteen pitoisuudesta. Ei estä tai indusoi CYP- järjestelmää T 1/2 plasmassa 2 tunca. Vaikutuksen T 1/2 11 tunca Ivabradiinin hai>avaikutukset Kliiniset tutkimukset (n=5000) Yleisimmät hai>avaikutukset annoksesta riippuvia ja lii>yvät valmisteen farmakologisiin vaikutuksiin 1-10% bradykardia, ensimmäisen asteen AV- katkos, kammioperäiset lisälyönnit >10% valoaiscmukset (fosfeenit), alle 1 % poclaista muue päivi>äistä lääkitystään tai keskeye hoidon fosfeenien vuoksi. 67 68 17
AkuuCn eteisvärinäkohtauksen hoito: lääkkeellinen rytminsiirto Tedisamiili Ei vaadi anestesiaa ja edeltävää paastoa Flekainidi Propafenoni Amiodaroni IbuClidi VernakalanE Tedisamiili AkuuCn eteisvärinäkohtauksen hoito. Lääkärin käsikirja 3.2.2010 Pekka RaaCkainen 69 Salpaa useita repolarisoivia kaliumkanavia Ito (transient outward) IK- ATP (adenosine triphosphate- dependent) IKr and IKs (delayed reccfier potassium currents) INa:n esto (suuri pitoisuus) QT é 70 Eteisvärinän estohoito Eteisvärinän lääkityksen näköaloja Beetasalpaajat Kalsiuminestäjät Digoksiini Flekainidi Propafenoni Amiodaroni Dronedaroni Sotaloli Kliinisessä käytössä Suomessa MyynClupa Suomen ulkopuolella Kliinisissä tutkimuksissa Prekliinisessä tutkimuksissa Kehitys lopete>u Käy>ö vähäistä: kinidiini ja disopyramidi (estävät erityisesc ns. vagaalista eteisvärinää. Proarytmian vaara. 71 M. J. Pekka RaaCkainen ja Heikki V. Huikuri Uudet rytmihäiriölääkkeet eteisvärinän hoidossa. LääkeCeteellinen Aikakauskirja Duodecim 2010;126(19):2255-62 72 18
Rytmihäiriölääkkeet esimerkki interakcoista, jotka kirja>u SFINX- toetokantaan h>p://www.terveyspore.fi/ P-glykoproteiinin estäjät osin samoja kuin maksan CYP450-järjestelmän ketokonatsoli, erytromysiini verapamiili, nifedipiini, mibefradiili kinidiini siklosporiini nelnivariini akrivastiini 73 Paakkari 2012 74 Kinidiini Disopyramidi (erityislupavalmiste) Noin 40 älä käytä interakcota Muut rytmihäiriölääkkeet: ionikanavavaikutukset Noin 30 älä käytä interakcota Muut rytmihäiriölääkkeet: ionikanavavaikutukset QT- aikaa pidentävät lääkkeet CYP3A4:n salpaajat: greippimehu, oraaliset sienilääkkeet, makrolidit, verapamiili, proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri) CYP3A4 :n induktorit: esim. epilepsialääkkeet Kinidiini salpaa itse CYP3A4:n toimintaa QT- aikaa pidentävät lääkkeet CYP3A4:n salpaajat: greippimehu, oraaliset sienilääkkeet, makrolidit, verapamiili, proteaasin estäjät (esim. ritonaviiri) CYP3A4 :n induktorit: esim. epilepsialääkkeet Kinidiini salpaa itse CYP3A4:n toimintaa 75 76 19
MeksileCini (erityislupavalmiste) Flekainidi MeksileCini metaboloituu CYP2D6:n ja CYP1A2:n kau>a, joten näitä entsyymejä estävät (fluoksecini, paroksecini, moklobemidi, amitriptyliini, selekoksibi, terbinafiini, haloperidoli, risperdidoni; fluvoksamiini, siprofloksasiini, verapamiili) tai indusoivat lääkeaineet voivat muu>aa meksilecinin plasmapitoisuuksia. Metabolia: ainakin CYP2D6 Maksametaboian interakcoista vähän Cetoa: rifampisiini indusoi metaboliaa, simecdiini estää Varovaisuu>a bupropionin kanssa (?) Ritonaviiri, lopinaviiri, indinaviiri lisäävät flekainidin pitoisuu>a. 77 78 Propafenoni Amiodaroni Lääkkeet, jotka estävät CYP2D6, CYP1A2 tai CYP3A4 entsyymejä kuten ketokonatsoli, simecdiini, kinidiini, erytromysiini ja greippimehu saa>avat nostaa plasman propafenonipitoisuuksia. CYP3A4 induktorit vähentävä profenonin tehoa CYP2C9: Fenytoiinin pitoisuus nousee CYP3A4: siklosporiinin, fentanyylin, stacinienpitoisuus kohoaa CYP3A4:n ja CYP2C8:n inhibii>orit estävät amiodaronin metaboliaa 79 80 20
Dronedaronin farmakokinecikkaa Metabolia: CYP3A4 Kohtalainen CYP3A4:n ja heikko CYP2D6:n estäjä ja voimakas P- glykoproteiinien estäjä N- debutyylimetaboliie 3 10 kertaa vähemmän potene kuin dronedaroni Dronedaronin T 1/2 25-30 tunca N- debutyylimetaboliicn T 1/2 20-25 tunca Dronedaronin yhteisvaikutuksien mekanismit Metabolia estyy: konatsolit, makrolidit Metabolia kiihtyy: rifampisiini, fenobarbitaalin, karbamatsepiinin, fenytoiinin tai mäkikuisman, QT- aikaa pidentävä vaikutus korostuu: sotaloli, Coridatsiini 81 82 Vaikeat kalsiumsalpaajat Rytmihäiriölääkkeet: opintotavoi>eesta LääkeinterakCoiden suhteen on mahdotonta käydä kaikkia kalsiuminsalpaajia yksityiskohtaisesc läpi, mu>a useiden niistä (ei amlodipiinin) on tode>u suurentavan esimerkiksi digoksiinin pitoisuuksia Aineet, jotka kilpailevat sytokromi P 450 - entsyymin vaikutuksesta, kuten simecdiini, greippimehussa esiintyvät flavoinoidit, fenytoiini, karbamatsepiini, erytromysiini, ketokonatsoli ja teofyllamiini, saa>avat suurentaa kalsiuminsalpaajien pitoisuuksia estämällä niiden metaboliaa. Kalsiuminsalpaaja voi suurentaa myös maini>ujen aineiden pitoisuuksia, ja tällaista vaikutusta on kuva>u olevan esimerkiksi syklosporiinilla (dilaatseemi ja verapamiili). Entsyymi- induktorit kuten rifampisiini vähentävät kalsiuminsalpaajien pitoisuuksia. Sydämen elektrofysiologian peruscedot AkuuEhoidon lääkkeet Pitkäaikaishoidon aloi>aminen ja harkinta kuuluu erikoislääkärille Yleislääkärin tulee tunnistaa rytmihäiriölääkkeiden hai>a- ja yhteisvaikutukset Vaughan Williamsin jao>elu ja tyyppiaineet Eteisvärinä lisääntyy vanhenevan väestön myötä: esto- ja hoitolääkkeet yleistyvät Proarytmiset aineet Carola Grönhagen- Riska: Kalsiuminsalpaajan valinta. Duodecim 1997;113(21):2181 83 84 21