Näin hoidan Dan C. Nordström ja Yrjö T. Konttinen Nivelreumassa lääkityksen myöhästyminen kuudella kuukaudella saattaa johtaa jopa korjaantumattomiin nivelvaurioihin. Perusterveydenhuollossa pystytään määrittämään niveltulehduksen aktiivisuus ja ehdottamaan tämän perusteella potilaalle erikoislääkäritasoisia jatkoselvittelyjä. Aktiivista hoitoa koskevat suositukset edellyttävät saumatonta yhteistyötä perusterveydenhuollon ja erikoissairaanhoidon välillä, koska niissä painotetaan reumatologin aikaista liittämistä hoitoportaaseen optimaalisimman hoidon räätälöimiseksi. Näyttöön perustuvassa hoidossa suositaan aikaista antireumaattista lääkitystä, tilanteen vaatiessa voimaperäistä monilääkehoitoa. Usean lääkkeen käyttö lisää hoidon tehoa ja että sivuvaikutukset eivät näin meneteltäessä lisäänny. Uudet reumalääkkeet antavat aktivoituneelle hoitolinjalle paremmat edellytykset. Sitä mukaan kuin tieto nivelreuman ennusteesta on lisääntynyt, on käynyt selväksi, että pysyvät nivelmuutokset ilmaantuvat aktiivisessa taudissa kahden vuoden kuluessa taudin alusta. Tästä syystä useissa hoitosuosituksissa painotetaan antireumaattisen lääkityksen (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) varhaista aloitusta (Guidelines for the treatment of rheumatoid arthritis 1996, Suomen Reumatologinen Yhdistys ry 2000). Kyseiset lääkkeet hidastavat taudin etenemistä tai jopa pysäyttävät sen ja näin ollen vähentävät nivelien tuhoutumista. Lääkkeiden ongelmana on kuitenkin ollut epäedullinen sivuvaikutusprofiili sekä tehon menetys ajan myötä. Tehon menetyksen ja osittain myös sivuvaikutusten ongelmaa on pyritty ratkaisemaan yhdistämällä useilla eri mekanismeilla vaikuttavia reumalääkkeitä lisätehon saavuttamiseksi (Verhoeven ym. 1998). Sivuvaikutukset eivät näin meneteltäessä useinkaan lisäänny vaan päinvastoin vähenevät. Tämä sai vahvistusta juuri julkaistussa suomalaisessa monikeskustutkimuksessa (REKO-tutkimus, Möttönen ym. 1999), jossa 97 potilasta hoidettiin sulfasalasiinin, metotreksaatin, hydroksiklorokiinin ja prednisonin yhdistelmällä ja 98 potilasta yhdellä lääkkeellä. Yhdistelmäryhmä selviytyi kautta linjan paremmin ilman, että sivuvaikutukset lisääntyivät. Pitkään nivelreumaa sairastaneet saattavat kuitenkin joutua tilanteeseen, jossa kaikkia tavanomaisia reumalääkkeitä jo on kokeiltu ja niiden käyttö on jouduttu lopettamaan joko sivuvaikutusten tai tehottomuuden takia. Siksi on ilahduttavaa, että ensimmäistä kertaa kymmeneen vuoteen nivelreuman hoitoon on nyt tulossa uusia lääkkeitä (leflunomidi, TNF-α-modulaattorit), jotka omalta osaltaan helpottavat hoidon valintaa ja mahdollistavat ehkä uusia lääkeyhdistelmiä. Tulehduskipulääkkeiden ryhmässä on jo käytettävissä selektiivisempiä COX-2- salpaajia (nabumetoni, meloksikaami, nimesulidi) ja myyntiin on jo tullut (rofekoksibi) ja tulossa (selekoksibi) erittäin selektiivisiä COX-2- salpaajia, jotka ainakin teoriassa näyttävät tarjoavan reumapotilaille uusia vaihtoehtoja sivuvaikutusprofiilinsa suhteen. Selvästi aktivoitunut hoitolinja edellyttää Duodecim 2000; 116: 1221 5 1221
myös hoitavan lääkärin aktivoitumista. Reumatologin tulisi nähdä potilas sairauden varhaisvaiheessa ja yhdessä päättää hoitolinjoista sekä suunnitella kokonaisvaltainen hoito. Myöhemmin yhteistyön perusterveydenhuollon ja reumatologin välillä tulisi olla varsin kiinteää, jotta aktiivinen ja kokonaisvaltainen hoitotavoite saavutettaisiin. Reumatologin tulisi nähdä potilas sairauden varhaisvaiheessa ja yhdessä päättää hoitolinjoista. lossa kannattanee siirtyä erityisesti silloin, kun maha-suolikanavan oireita ilmenee ja potilas kaikesta huolimatta tarvitsee tulehduskipulääkettä. Uusien COX-2-selektiivisempien (nabumetoni, meloksikaami, nimesulidi) sekä erittäin selektiivisten (rofekoksibi, selekoksibi) valmisteiden tulo markkinoille tulee todennäköisesti vähentämään huomattavasti maha-suolikanavaan kohdistuvia vakavia haittavaikutuksia, mutta pysyvän kokonaisturvallisuuden osoittaminen vaatii vielä vuosien seurannan. Analgeettinen parasetamoli kannattaa myös muistaa, mikäli tulehduskipulääkkeet aiheuttavat potilaalle maha-suolistokanavaan, munuaisiin tai maksaan kohdistuvia sivuvaikutuksia. Erityisesti tämä koskee potilaita, jotka jo saavat antireumaattista»anti-inflammatorista» lääkitystä. Leflunomidi Tulehduskipulääkkeet Keskimäärin 61 % reumapotilaista käyttää tulehduskipulääkkeitä, ja ibuprofeeni, naprokseeni, ketoprofeeni ja diklofenaakki olivat vuonna 1998 suosituimpia (Kansaneläkelaitoksen reseptitiedosto 1998). Ehkä tähän liittyy se, että samana vuonna lääkehoidossa olleista reumapotilaista 16 % oli käyttänyt myös jotakin ulkuslääkettä, yleensä protonipumpun estäjää. Lisäksi tiedetään, että tulehduskipulääkkeiden aiheuttamia maha-suolikanavan fataaleja verenvuotoja esiintyy Suomessa vuosittain noin 100. Tulehduskipulääkkeiden käyttö perustuu siedettävyyden ja tehokkuuden yhdistelmään, jota on mahdotonta yksittäistapauksissa ennustaa etukäteen. Tulehduskipulääkettä määrättäessä on huomioitava potilaan muut sairaudet ja lääkkeet, raskaus ja imetys, kivun ajoittuminen ja kesto sekä mahdolliset tiedossa olevat allergiat. Usein kannattaa jatkaa lääkitystä, jota potilas tuntuu sietävän tai jota hän on tottunut käyttämään. Esimerkiksi pienet ibuprofeeniannokset aiheuttavat vain harvoin ruoansulatuskanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia. Lisäksi on hyvä pidättäytyä tulehduskipulääkkeiden yhteiskäytöstä. Toinen hyvä vaihtoehto ovat selektiivisemmät COX-2-salpaajat, joihin nykytiedon va- Suomalaisista nivelreumapotilaista 70 % käyttää reumalääkkeitä (Kansaneläkelaitoksen reseptitiedosto 1998). Yleisimmässä käytössä ovat kortisonin lisäksi sulfasalatsiini, metotreksaatti, hydroksiklorokiini ja kultavalmisteet, tässä järjestyksessä. Uusin tulokas on leflunomidi, joka on ensimmäinen uusi oraalinen reumalääke kymmeneen vuoteen. Se sai syyskuussa 1999 myyntiluvan Suomessa ja samanaikaisesti koko EU:n alueella. Tätä ennen se on ollut markkinoilla mm. Yhdysvalloissa ja Sveitsissä vajaan vuoden ajan. Lääke kuuluu solunsalpaajiin, ja sen aktiivinen metaboliitti A 77 1726 estää dihydro-orotaattidehydrogenaasia, joka toimii pyrimidiinisynteesitien keskeisenä entsyyminä. Ennen jakautumistaan T-solut tarvitsevat vastasyntetisoitunutta pyrimidiiniä DNA-tuotantoaan varten, koska T-soluaktivaatio vaatii kahdeksankertaisen määrän pyrimidiiniä lepotilaan verrattuna. Näin pyrimidiini-inhibitio estää T-soluproliferaation, jonka taas on katsottu olevan yksi päämekanismeista kroonisen reumatulehduksen alulle saattajana ja ylläpitäjänä. Moni reumatologi käyttää sulfasalatsiinia ensimmäisenä reumalääkkeenä nivelreumaa hoidettaessa. Tämän takia kiinnostusta herätti tutkimus, jossa leflunomidia verrattiin juuri sulfasalatsiiniin. Lancetissa julkaistussa 358 potilaan 1222 D. C. Nordström ja Y. T. Konttinen
tutkimuksessa (Smolen ym. 1999) leflunomidi todettiin merkittävästi lumelääkettä tehokkaammaksi. Tutkimusta jatkettiin 24 kuukauteen asti, ja leflunomidi todettiin yhtä tehokkaaksi tai tehokkaammaksi kuin sulfasalatsiini seurattaessa arkoja ja turvonneita niveliä, potilaan tai lääkärin yleistä arviota taudin aktiivisuudesta, kipua, aamujäykkyyttä, HAQ-toimintakykyindeksiä, reumatekijää sekä CRP:tä. Ainoastaan laskon alenemisen osalta sulfasalatsiini oli tehokkaampi. Molemmat aktiivilääkkeet jarruttivat röntgenmuutoksien pahenemista lumelääkettä tehokkaammin. Leflunomidiryhmässä 19 potilasta keskeytti sivuvaikutusten takia; yleisimmät olivat ripuli, pahoinvointi, ihottumat ja hiusten lähtö. Sulfasalatsiiniryhmässä 25 potilasta keskeytti sivuvaikutusten takia. Monet pitävät metotreksaattia tehokkaimpana reumalääkkeenä, ja seurantatutkimukset ovat vahvistaneet tämän, kuten myös sen, että siedettävyys säilyy pitkäaikaiskäytössä. Yhdysvalloissa on hiljan suoritettu lumekontrolloitu 482 potilaan tutkimus (Strand ym. 1999), jossa metotreksaattia verrattiin leflunomidiin sekä lumelääkkeeseen. Vuoden hoidon jälkeen metotreksaatti ja leflunomidi olivat yhtä tehokkaita edellä mainittujen muuttujien perusteella. Molemmat lääkkeet olivat merkitsevästi lumelääkettä parempia myös röntgenmuutosten etenemisen suhteen; leflunomidiryhmässä röntgenmuutokset etenivät jopa hitaammin kuin metotreksaattiryhmässä. Vastaavanlainen laajempi 999 potilaan tutkimus on juuri valmistunut Euroopassa (Emery ym. 2000). Siinä metotreksaatti todettiin ensimmäisenä vuonna leflunomidia tehokkaammaksi samojen edellä mainittujen muuttujien perusteella. Ero lääkeryhmien välillä tosin hävisi toisen vuoden aikana eikä lisäparantumista todettu. Sivuvaikutukset olivat yhdysvaltalaisessa ja eurooppalaisessa tutkimuksessa samankaltaisia, joskin maksaan kohdistuvia sivuvaikutuksia esiintyi eurooppalaisessa tutkimuksessa metotreksaattia saaneilla selvästi enemmän. Tämä seikka kuten myös metotreksaatin jonkin verran parempi teho Euroopassa selitettiin sillä, että yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa kaikki metotreksaattipotilaat saivat myös foolihappoa suojalääkkeeksi, jota käytti vain noin 10 % eurooppalaisessa aineistossa. Metotreksaatin vaikutusmekanismi välittyy osittain foolihappoantagonismin kautta, ja näin ollen foolihapon tiedetään vähentävän jossain määrin metotreksaatin tehoa mutta myös sivuvaikutuksien ilmaantuvuutta. Leflunomidi ja metotreksaatti vaikuttavat näiden kahden tutkimuksen perusteella yhtä tehokkailta hoidettaessa reuman oireita ja aktiivisuutta sekä jarrutettaessa eroosioiden etenemistä. Leflunomidi on tervetullut tulokas. Se lienee teholtaan sulfasalatsiinin ja metotreksaatin veroinen ja lisäksi ilmeisen hyvin siedetty, mikä antaa sille varsin hyvät lähtöasetelmat jopa ensisijaislääkkeeksi. Hieman hämmennystä on kuitenkin herättänyt tuore tieto siitä, että Yhdysvalloissa, jossa noin 76 000:ta potilasta on hoidettu vuoden ajan leflunomidilla, on raportoitu 16 pansytopeniatapausta ja yhdeksän vakavaa ihoreaktiota (jopa Stevens Johnsonin syndroomaa). Raporttien perusteella reaktiot ilmaantuivat yleensä yhdistelmähoitojen aikana, ja tästä syystä yhdistelmäkäyttöä ei toistaiseksi suositella kuten ei myöskään lääkkeen antamista potilaalle, jolla on esiintynyt ihoreaktioita. TNF-α-modulaattorit Nivelreuman ja myös Crohnin taudin hoitoon on myös käytettävissä tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) modulaattoreita, jotka ovat jo kliinisessä käytössä mm. Yhdysvalloissa. Näitä ovat infliksimabi, joka on humanisoitu TNF-α-vasta-aine, ja etanersepti, joka on dimeerinen TNFreseptori. Ne on valmistettu yhdistelmä-dnatekniikan avulla. Lääkkeiden valkuaisaineluonteen vuoksi niitä annetaan parenteraalisesti, infliksimabia infuusiona laskimoon ja etanerseptiä ruiskeena ihon alle. TNF-α-modulaattorit ovat osoittautuneet tehokkaiksi jopa metotreksaattiresistentissä nivelreumassa (Maini ym. 1998, Moreland ym. 1999) käytettäessä yleisesti hyväksyttyjä taudin aktiivisuuden mittareita, kuten turvonneiden ja arkojen nivelten lukumäärää ja CRP:tä ja laskoa. Niiden vaikutus alkaa moniin muihin reumalääkkeisiin verrattuna nopeasti. Niitä on toistaiseksi käytetty mui- 1223
hin hoitoihin reagoimattomissa tapauksissa ja erityisesti infliksimabia yhdessä metotreksaatin kanssa. Näin on haluttu estää neutraloivien vasta-aineiden syntyä ja tästä aiheutuvaa tarvetta annoksen suurentamiseen. Myös infuusioreaktiot ja paikalliset reaktiot pistospaikassa ovat mahdollisia, mutta esimerkiksi sytopenioita, maksaärsytystä ja munuaisvaikutuksia ei ole ilmennyt. TNF-α-modulaattoreita käytettäessä on sen sijaan pidettävä silmällä mahdollisia infektioita, vaikkakaan näiden esiintyminen mainituissa tutkimuksissa ei lisääntynyt merkitsevästi verrattuna lumelääkkeeseen. Tämänkin takia TNFα-modulaattorit ovat nopeasti tulleet melko laajaan käyttöön. TNF-järjestelmä osallistuu ohjelmoituneen solukuoleman ja solunekroosin säätelyyn, minkä vuoksi on nostettu esiin kasvainriski pitkäaikaiskäytössä. Toistaiseksi nämä lääkkeet kuitenkin vaikuttavat nopeasti vaikuttavilta, tehokkailta ja turvallisilta muille hoidoille resistenteissä tapauksissa. Laajempaa käyttöä rajoittavat nykyisin lähinnä korkea hinta sekä se, että lääkkeitä voi käyttää Suomessa toistaiseksi vain erikoislupamenettelyllä myyntilupaa odoteltaessa. Selvittämättä on myös niiden käyttökelpoisuus erilaisissa yhdistelmähoidoissa. Valmisteiden antierosiivisesta tehosta on alustavaa näyttöä, jota ei kuitenkaan ole vielä julkaistu kansainvälisissä sarjoissa. Suomalaisetkin reumatologit ovat osoittaneet kiinnostusta TNFα-modulaattoreihin osana yhdistelmähoitoa. Suomen reumatologiyhdistys on myös perustamassa valtakunnallista TNF-α-modulaattorirekisteriä, joka yhteistyössä muiden pohjoismaisten organisaatioiden kanssa toivottavasti lisää nopeasti tietoa tämän uuden lupaavan lääkeryhmän tehosta ja mahdollisista haitoista. Yhdistelmähoidot Aikaisemmat olettamukset siitä, että nivelreuma on hyvänlaatuinen sairaus, että tulehduskipulääkkeet ovat vaarattomia ja että reumalääkkeiden käyttöä estää niiden toksisuus, ovat kaikki osoittautuneet vääriksi. Päinvastoin yhä useampi pitkäaikaisseurantatatutkimus painottaa, että aikaisin aloitettu tehokas hoito monen reumalääkkeen yhdistelmällä on potilaalle hyödyksi. Reumatologit ovat jo vuosia suosineet yhdistelmähoitoja, vaikka selkeä näyttö niiden hyödyllisyydestä on puuttunut. Aikaisin aloitettu tehokas hoito monen reumalääkkeen yhdistelmällä on potilaalle hyödyksi. Verhoevenin ym. (1998) katsauksessa painotettiin, että näyttöä yhdistelmähoidon hyödyistä tuntuisi jo löytyvän. Katsauksessa erotettiin tuore nivelreuma kroonisemmasta. Hoito, jossa suurta kortisoniannosta joko pienennettiin tai kortisoni jätetään kokonaan pois (ns. stepdown-hoitostrategia) ja potilaalle annettiin lihakseen pistettävää kultaa tai sulfasalatsiinin ja metotreksaatin yhdistelmää, näytti kliinisesti tehokkaammalta kuin monoterapia. Kortisonilla katsottiin olevan merkittävä rooli oireiden paranemisessa, ja tulosten perusteella kortisonia olisi itse asiassa pidettävä antireumaattisena eikä pelkästään oireita lievittävänä lääkkeenä. Huomioitavaa on, että näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan saatu eroa ryhmien välille taudin röntgenologisen etenemisen suhteen. Myös yhdistelmähoito metotreksaatilla, sulfasalatsiinilla ja hydroksiklorokiinilla tai metotreksaatilla ja klorokiinilla/hydroksiklorokiinilla on osoittautunut monoterapiaa tehokkaammaksi kortisonista riippumatta. Sen sijaan yhdistelmät metotreksaatti ja oraalinen kulta ja metotreksaatti ja atsatiopriini eivät toistaiseksi ole osoittautuneet monoterapiaa tehokkaammiksi. Kroonisemmassa sairaudessa syklosporiinin yhdistäminen metotreksaattiin (ns. step-up-hoitostrategia) näyttäisi lisäävän kliinistä vastetta ja metotreksaatin, sulfasalatsiinin ja hydroksiklorokiinin yhdistelmä vaikuttaisi tehokkaammalta kuin kahden lääkkeen yhdistelmät tai metotreksaatti yksinään. 1224 D. C. Nordström ja Y. T. Konttinen
Erityismaininnan ansaitsee kotimainen tuore REKO-tutkimus (Möttönen ym. 1999), joka osoitti selkeästi yhdistelmähoidon hyödyt myös taudin röntgenologisen etenemisen suhteen kahden vuoden seurannassa. Tutkimuksen päättyessä 37 % yhdistelmähoitoa saaneista mutta vain 18 % monoterapiaryhmästä oli remissiossa. Myös taudin röntgenologinen eteneminen oli hitaampaa yhdistelmäryhmässä. Lopuksi Yhdistelmähoidot ovat jo arkipäivää reumapotilaiden hoidossa. Noin 70 % suomalaisista reumapotilaista käyttää jo nyt antireumaattisia lääkkeitä, ja heistä yhä useampi saa erilaisia yhdistelmiä. Luotettavien tutkimusten tekeminen yhä lisääntyvillä yhdistelmillä on osoittautunut varsin työlääksi. Tutkimusten valossa aika vaikuttaisi kuitenkin kypsältä lääkeyhdistelmien suosimiselle myös aktiivisen nivelreuman varhaisessa hoidossa ja sille, että yhdistelmän osat valittaisiin pienannoskortisonin, metotreksaatin, hydroksiklorokiinin ja sulfasalatsiinin joukosta. Näihin voitaisiin vielä tarvittaessa lisätä pistettävä kulta esimerkiksi yliherkkyys- tai toksisuustilanteissa. Leflunomidi voidaan mitä ilmeisimmin liittää tähän valikoimaan piakkoin vahvan tehonäytön ja edullisen sivuvaikutusprofiilin perusteella ja kliinisten kokemusten vähitellen karttuessa. TNF-α-modulaattoreiden asema tulee ilmeiseti korostumaan erityisesti hoitoon reagoimattomissa vaikeissa tapauksissa. Parenteraalinen anto ja hinta vaikuttavat myös näiden lääkkeiden käyttöön ja tekevät niistä tyypillisiä sairaalassa käytettäviä vaihtoehtoja. Hoidon monipuolistuessa olisi ensiarvoisen tärkeätä ohjata reumatologille tuoretta nivelreumaa sairastavat ja yhdessä potilaan kanssa suunnitella jatkotoimenpiteet (lääkitys, kuntoutus, koulutus, sosiaaliedut). Mottona tälle potilaan, terveyskeskuslääkärin ja reumatologin yhteistyölle voisi käyttää sanayhdistelmää»aikainen aktiivihoito». Nykyisen hoitostrategian mukaan aktiivisen otteen säilyttäminen on keskeistä kuten myös hyvä yhteistyö perusterveydenhuollon kanssa. Tämä koskee esimerkiksi seurantaa ja toimenpiteitä relapsien ilmaantuessa. Kirjallisuutta Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, ym. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000 (painossa). Guidelines for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:713 22. Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, ym. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41:1552 63. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, ym. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478 86. Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, ym. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. Lancet 1999;353:1568 73. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, ym. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis. A double-blind, randomized, multicentre trial. Lancet 1999;353:259 66. Strand V, ym. Treatment of rheumatoid arthritis with leflunomide compared to placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159: 2542 50. Suomen Reumatologiyhdistys ry. Nivelreuman diagnostiikka ja hoito. Käypä hoito -suositus. Duodecim 2000;116:193 215. Verhoeven AC, Boers M, Tugwell P. Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic review. Br J Rheumatol 1998;37:612 9. DAN C. NORDSTRÖM, apulaisopettaja, reumatologi dan.nordstrom@hus.fi HYKS:n sisätautien laitos Haartmaninkatu 4 00290 Helsinki YRJÖ T. KONTTINEN, professori, reumatologi Helsingin yliopiston hammaslääketieteen laitos Mannerheimintie 172 00280 Helsinki Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle 28.9.1999 1225