SISÄKORVAN SALAISUUDET JA NIIDEN MERKITYS SISÄKORVAISTUTEKUNTOUTUKSELLE TÄNÄÄN JA HUOMENNA. Helge Rask-Andersen

Transkriptio

1 SISÄKORVAN SALAISUUDET JA NIIDEN MERKITYS SISÄKORVAISTUTEKUNTOUTUKSELLE TÄNÄÄN JA HUOMENNA Helge Rask-Andersen Syvällä kallon sisällä kehon kovimman luun ympäröimänä sijaitseva sisäkorva on edelleen salaperäinen elin. Sen tutkiminen on vaikeaa. Sisäkorvan simpukan kuvasi ensimmäisenä Bartholomeus Eustachi vuonna 1564, ja kuuloaistinelimen kuvasi vuonna 1851 italialainen tutkija Alfonso Corti, jonka mukaan se myös nimettiin Cortin elimeksi. Sisäkorvan simpukassa on 2¾ kierrettä ja sen noin aistinsolua sijaitsevat mosaiikkimaisesti harjanteella, joka puolestaan lepää värähtelevän kalvon, niin sanotun tyvikalvon (basilaarimembraanin) päällä (kuva 1). Tyvikalvon kyky erotella taajuuksia perustuu sen fyysisiin ominaisuuksiin (jäykkyys, paksuus ja leveys). Kuuloaistinsoluja eli karvasoluja on kahta tyyppiä: ulko- ja sisäkarvasolut. Vain sisäkarvasolut, joita on noin 3400, ovat yhteydessä niihin noin hermosoluun, jotka muodostavat kuulohermon. Jokaista karvasolua kohti on 10 hermosolua. Sisäkarvasolut mahtuvat nuppineulanpään kokoiseen tilaan ja pystyvät silti rekisteröimään satojatuhansia taajuudeltaan ja amplitudiltaan erilaisia ääniä ja niiden yhdistelmiä. Ulkokarvasolut vahvistavat ääntä ja herkistävät korvamme hiljaisille äänille sekä terävöittävät taajuuserottelua. Ne sisältävät ainutlaatuista ainetta, prestiiniä, niin sanottua sähkömotorista proteiinia. Prestiini saa solut muuttamaan muotoaan niin, että ne voivat värähdellä tai toimia moottorina, joka vahvistaa sisään tulevaa signaalia (ääniärsykettä). Ulkokarvasolut ovat sisäkarvasoluja herkempiä melun ja kemiallisten aineiden vaikutukselle. Niiden lukumäärä vähenee vanhetessamme merkittävästi.

2 Kuva 1. Pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva ihmisen sisäkorvan simpukan kuuloelimestä. Kuvassa näkyvä alue sijaitsee syvällä simpukassa, lähellä sen kärkeä, ja vastaa taajuuksia Hz. Kuuloaistinelimessä on tällä kohdalla neljä riviä ulkokarvasoluja (sininen) ja yksi rivi sisäkarvasoluja (punainen). Vihreänä näkyvän tyvikalvon alla on tyvikalvon pinnoite (TCL). Kuuloaistinelimessä on useita eri solutyyppejä, joilla on kaikilla eri tehtävät: sisäkarvasolut (punainen), OP = ulommat pilarisolut, IP = sisemmät pilarisolut, OSL = osseous spiral lamina, luinen spiraalilevy, TM = katekalvo (membrana tectoria), hermosäikeet (keltainen). Tukisoluja ovat kaikki vihreänä näkyvän kalvon yläpuoliset solut lukuun ottamatta aistinsoluja. Kuvan on ottanut kirjoittaja yhdessä histologian professori Kristian Pfallerin kanssa Innsbruckissa ja se on mukailtu aikaisemmin julkaistusta versiosta (Rask-Andersen ym., 2012). TOIM. HUOM! Kuva on värillisenä tässä julkaisussa sivulla XX. Nisäkkäitä voidaan saada tuottamaan uusia karvasoluja Nisäkkäitä lukuun ottamatta useimpien eläinten karvasolut voivat uusiutua nopeasti, jos ne vahingoittuvat tai tuhoutuvat. Samoin kuin muilla nisäkkäillä, vahingoittuneiden karvasolujen uusiutumista ei vaikuta tapahtuvan myöskään ihmisillä. Koska karvasoluja on vähän, johtaa niiden vaurio pysyvään kuulovikaan. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että tukisolut ja sisäkorvan muut solut voivat uusiutua. Olemme tutkineet ihmisen sisäkorvia selvittääksemme, onko niillä jonkinasteinen kyky muodostaa uusia karvasoluja. Käsityksemme mukaan uusia tukisoluja voi todella muodostua, mutta on epäselvää, voiko tämä johtaa uusien karvasolujen muodostumiseen. Yhdysvalloissa bostonilainen ryhmä (Mizutari ym., 2013) julkaisi äskettäin nisäkkäillä tehdyn koe-eläintyön, jossa kuvataan, kuinka kuulovaurio voitiin osittain korjata niin sanotun Notch-reseptoriestäjän avulla. Notch-reseptori vastaa siitä, että aistinsolujen/tukisolujen kaunis mosaiikkirakenne säilyy. Karvasolut muodostuvat alun perin suuresta joukosta tukisoluja. Aistinsolujen on pysyttävä

3 erillään tukisoluista, jotta jokainen karvasolu kykenee huolehtimaan sille ominaisen taajuusalueensa aistimisesta. Tämä saadaan aikaan niin, että karvasolu estää uusien karvasolujen muodostumista viereisistä tukisoluista stimuloimalla tukisolun Notch-reseptoria. Näin jokainen karvasolu pidetään erillään ympäröivistä tukisolusta. Gammaeritystä stimuloiva entsyymi vaikuttaa Notch-reseptoriaktiviteettiin. Jos tämä stimulointi puolestaan estetään, tässä tapauksessa gammaerityksen estäjäksi kutsutun aineen avulla, voidaan tukisolut saada muuttumaan karvasoluiksi. Hämmästyttävää kyllä, koe-eläinten kuuloakin on saatu palautumaan ruiskuttamalla gammaerityksen estäjää välikorvaan lähelle sisäkorvan pyöreää ikkunaa. Gammaeritystä stimuloivien entsyymien on havaittu stimuloivan niin sanotun amyloidin (amyloidi - β-proteiini) muodostumista. Amyloidi on aine, jota kertyy aivoihin Alzheimerin taudissa. Gammaerityksen estäjää on sen vuoksi käytetty siihen, että Alzheimerin tauti voitaisiin parantaa (Imbimbo & Giardina, 2011). Aineesta aiheutui kuitenkin hankalia sivuvaikutuksia juuri sen vuoksi, että se vaikutti myös niin sanottuihin Notch-reseptoreihin. Tässä tapauksessa, kun tavoitteena on aikaansaada karvasolujen uusiutuminen, käytetään hyväksi siis gammaeritystä estäviä entsyymejä. Kantasolujen siirtäminen Toinen vaihtoehto uusien karvasolujen saamiseksi on käyttää kantasoluja tai ns. karvasoluprogenitoreja eli valmiiden karvasolujen esiasteita. Näitä soluja voitaisiin siirtää kuuroon sisäkorvaan, mutta niitä on hyvin vaikeaa saada toimimaan taajuusspesifisti. Jokainen karvasoluhan on viritetty tietylle taajuudelle. Myös niiden ulkonäkö vaihtelee: karvasolujen pituus ja niiden aistinkarvat eroavat toisistaan koko spiraalin muotoisen pitkän kuuloaistinelimen pituudella (34 mm). On ehkä yksinkertaisempaa muodostaa uusia kuulohermoja. Havaitsimme jo vuonna 2005, että ihmisen sisäkorvassa on hermokantasoluja tai hermoprogenitorisoluja (Rask-Andersen ym., 2005). Näitä kantasoluja, jotka voivat muodostaa uusia hermosoluja, on vähän. Sikiönkehityksen aikana näitä soluja on paljon, mutta niiden lukumäärä vähenee syntymään mennessä. Olemme havainneet, että nämä solut jakautuvat, kun niitä viljellään hermokasvutekijöiden avulla. Tällaisia kantasoluja voitaisiin siirtää toimimattomaan kuulohermoon, ja sitä on eläinkokeissa viime aikoina tehtykin. Brittiläinen Rivoltan ryhmä on tutkimuksissaan pystynyt havaitsemaan jopa kuulon paranemista (Chen ym., 2012).

4 Miksi kuuroilla on kuulohermon toimintaa jäljellä? Uppsalassa olemme tutkineet kuulohermon kykyä säilyä toimivana siitä huolimatta, että sillä ei enää ole yhteyttä karvasoluihin. Hermosoluja on kuuroilla jäljellä sen verran, että sisäkorvaistutehoito on mahdollista (siihen tarvitaan yli 10 % normaalista hermosolumäärästä). Tavallisesti luullaan, että kuulohermosoluja ei ole jäljellä, mikäli kuurous on kestänyt jo kauan. Tämä käsitys on väärä. Ihmisen kuulohermosolut voivat säilyä hengissä ns. monopolaarisessa muodossa, amputoituina (yhteys karvasoluihin on katkennut). Sisäkorvaistutteesta saadun hyödyn ratkaiseekin yksilön kognitiivinen kapasiteetti ja jäljellä oleva kuulomuisti. Ihmisen kuulohermo säilyy elossa, koska sillä on niin ainutlaatuinen, eläinten kuulohermosta poikkeava rakenne. Eläinten kuulohermo kuihtuu kokonaan, jos yhteys kuuloaistinelimeen häviää. Ihmisellä on sen sijaan erityisiä soluja, ns. satelliittisoluja, joiden ajatellaan suojaavan hermoa ja saavan aikaan sen, että hermo on stimuloitavissa sähköisesti jopa 40 vuotta kestäneen täydellisen kuurouden jälkeen (tästä annetaan esimerkkejä esityksessä). Tästä syystä hermosolusiirtojen tarve on ehkä sittenkin rajallinen. Geeniterapia ja kuurous Vuosi sitten julkaistiin San Franciscosta Yhdysvalloista työ, jossa hiiren kuulo onnistuttiin palauttamaan geeniterapian avulla (Akil ym., 2012). Uusi geeni saatiin kuljetettua soluihin adenoviruksen avulla, kun virukseen yhdistettyä geeniä ruiskutettiin sisäkorvaan. Mitä aikaisemmin syntymän jälkeen geeniterapia toteutettiin, sitä suurempi oli mahdollisuus saada aikaan pysyvä geenivaikutus. Tämä tutkimus viittaa siihen, että geenihoito voi olla muutaman vuoden kuluttua kliinisessä käytössä. Uudet EU-projektit NANOCI ja OTOSTEM Tutkimme Uppsalassa yhdessä EU-hankkeessa sitä, millaisia mahdollisuuksia on palauttaa tai muodostaa uusi hermoyhteys karvasolujen suuntaan. Hankkeen nimi on NANOCI ( Sen sijaan, että pyrkisimme saamaan karvasoluille aikaan uusia hermoyhteyksiä, yritämme luoda yhteyden karvasoluista suoraan sisäkorvaistutteen elektrodiin. Näin halutaan saada aikaan useampia kontakteja ( kanavia ) elektrodiin siten, että istute antaisi paremman taajuusvasteen. Nykyisten istutteiden ongelmahan on rajallinen äänen korkeuden erottelukyky, minkä seurauksena esimerkiksi musiikin kuuntelu ei ole optimaalista. On myös toivottavaa, että sisäkorvaistute kuvaisi jatkossa nykyistä paremmin myös puhesignaalia.

5 Tutkimushankkeessa kehitettävän elektrodin on tarkoitus houkutella hermoulokkeita elektrodipinnan erityisen koostumuksen avulla. Tutkimme, mitkä aineet (hermokasvutekijät) voivat vetää hermosoluja puoleensa. Niin sanotun aikaväleihin ( time-lapse ) perustuvan videotekniikan avulla tavoitteenani on osoittaa, kuinka kantasolut koeolosuhteissa (in vitro) kehittyvät kypsiksi hermosoluiksi ja kuinka niitä voidaan kehittää kasvualustoilla (geeleissä). Toinen EU-projekti (OTOSTEM) käynnistyy kuluvan vuoden marraskuussa. Tässä projektissa tutkimusryhmä selvittää sekä karva- että kuulohermosoluprogenitorien (eli kantasolujen) tuottamismahdollisuuksia ja lisäksi sitä, voiko näitä soluja ylipäätään siirtää sisäkorvaan. Hankkeessa on mukana Bostonista ja Stanfordista tutkijaryhmiä, jotka ovat onnistuneet luomaan karvasoluja muistuttavia soluja ns. indusoituvista progenitorsoluista (IPA, inducible progenitor/stem cells) vastaavasti kuin aikaisemmin mainittu brittiläinen tutkijaryhmä. Nämä ns. Yamanaka-solut palkittiin viime vuonna fysiologian ja lääketieteen Nobelin palkinnolla. Meneillään olevan tutkimustyön tavoitteena on tulevaisuudessa kokonaan tai osittain korvata sisäkorvaistute. Tarkoituksena on siten parantaa kuurojen ja kuulovammaisten kuuloa vielä nykyistäkin enemmän. Kirurgian kehitys Uusia kirurgisia tekniikoita on kehitteillä, ja nykyisin käytetään aikaisempaa ohuempia, pehmeitä elektrodeja, jotka viedään sisäkorvan simpukkaan pyöreän ikkunan kautta (aiemmassa tekniikassa simpukan luukapseliin porattiin reikä). Tämän seurauksena on mahdollista säilyttää jäljellä oleva kuulo ja sen myötä leikata sisäkorvaistute aikaisemmin (kun kuuloa on enemmän jäljellä). Pienillä taajuuksillahan on usein kuuloa jäljellä ja sitä voidaan hyödyntää yhdessä sähköisen kuulon kanssa, jolloin saavutetaan ns. hybridikuulo. Pyöreä ikkuna on kooltaan 2,3 x 1,9 mm. Sen anatomia tosin vaihtelee paljon ihmisestä toiseen. Olemme Uppsalassa leikanneet yli 40 potilasta niin sanotulla EAS- (elektroakustinen) tekniikalla, ja ensimmäisten 24 potilaan tulokset on analysoitu. Nämä tulokset raportoidaan esityksessä. Sen lisäksi on käynnissä työ, jonka tavoitteena on kehittää sisäkorvaistute tietyille potilasryhmille, kuten Mèniéren tautia sairastaville. Myös kokonaan implantoitava sisäkorvaistute tulee todennäköisesti käyttöön aikanaan, mutta sen kehittämisessä on törmätty mikrofoniin liittyviin ongelmiin. Mahdollisuus hyödyntää väli- ja ulkokorvan vahvistusominaisuuksia istutteen mikrofonina on houkutteleva ja saattaa olla tulevaisuuden ratkaisu. Käynnissä on myös työ, jonka tavoitteena on kehittää paremmin magneettikuvauksen kanssa yhteen sopiva sisäkorvaistute.

6 KIRJALLISUUTTA Akil, O., Seal, R.P., Burke, K., Wang, C., Alemi, E., During, M, Lustig, L.R. (2012). Restoration of hearing in the VGLUT3 knockout mouse using virally mediated gene therapy. Neuron, 75, Chen, W., Jongkamonwiwat, N., Abbas, L., Eshtan, S. J., Johnson, S. L., Kuhn, S., Rivolta, M. N. (2012). Restoration of auditory evoked responses by human ES cell-derived cochlear progenitors. Nature, 490, Imbimbo, B., & Giardina, G. (2011) γ-secretase inhibitors and modulators for the treatment of Alzheimer s disease: Disappointments and hopes. Current Topics in Medicinal Chemistry, 11, Mizutari, K., Fujioka, M., Hosoya, M., Bramhall, N., Okano, H. J., Okano, H., & Edge, A. S. (2013). Notch inhibition induces cochlear hair cell regeneration and recovery of hearing after acoustic trauma. Neuron, 77, Rask-Andersen, H., Boström, M., Gerdin, B., Kinnefors, A., Nyberg, G., Engstrand, T., Lindholm, D. (2005). Regeneration of human auditory nerve. In vitro/in video demonstration of neural progenitor cells in adult human and guinea pig spiral ganglion cells. Hearing Research, 203, Rask-Andersen, H., Liu, W., Erixon, E., Kinnefors, A., Pfaller, K., Schrott-Fischer, A., & Gueckert R. (2012). Human cochlear anatomical characteristics and their relevance for cochlear implantation. Anatomical Record (Hoboken), 298,

7