Citalopram and risk of QT prolongation. Final SmPC and PL wording agreed by the PhVWP in October 2011

Transkriptio

1 Citalopram and risk of QT prolongation Final SmPC and PL wording agreed by the PhVWP in October 2011 Doc.Ref.: CMDh/PhVWP/033/2011 October 2011 SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS citalopram 10, 20, 30 and 40 mg tablets 4.2 Posology and method of administration Citalopram should be administered as a single oral dose of 20 mg daily. Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 40 mg daily. Panic disorder A single oral dose of 10 mg is recommended for the first week before increasing the dose to 20 mg daily. Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 40 mg daily. OCD An initial dose of 20 mg daily is recommended. Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 40 mg daily. Elderly patients (> 65 years of age) For elderly patients the dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g mg daily. The recommended maximum dose for the elderly is 20 mg daily. Reduced hepatic function An initial dose of 10 mg daily for the first two weeks of treatment is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment. Depending on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 20 mg daily. Caution and extra careful dose titration is advised in patients with severely reduced hepatic function (see section 5.2). Poor metabolisers of CYP2C19 An initial dose of 10 mg daily during the first two weeks of treatment is recommended for patients who are known to be poor metabolisers with respect to CYP2C19. The dose may be increased to a maximum of 20 mg daily depending on individual patient response, (see section 5.2). Masennus Aikuiset: Sitalopraamia otetaan 20 mg kerran vuorokaudessa suun kautta. Yksilöllisen vasteen perusteella annos voidaan nostaa enimmillään 40 mg:aan vuorokaudessa. Paniikkihäiriö Aikuiset:

2 Suositeltava annos on 10 mg kerran vuorokaudessa suun kautta ensimmäisen hoitoviikon ajan, minkä jälkeen annos nostetaan 20 mg:aan vuorokaudessa. Yksilöllisen vasteen perusteella annos voidaan nostaa enimmillään 40 mg:aan vuorokaudessa. Pakko-oireinen häiriö (OCD) Aikuiset: Suositeltava alkuannos on 20 mg vuorokaudessa. Yksilöllisen vasteen perusteella annos voidaan nostaa enimmillään 40 mg:aan vuorokaudessa. Iäkkäät potilaat (> 65 vuotta) Iäkkäiden potilaiden annos on puolet suositeltavasta vuorokausiannoksesta, esim mg vuorokaudessa. Suositeltava enimmäisannos iäkkäille on 20 mg vuorokaudessa. Maksan vajaatoiminta Aloitusannokseksi suositellaan 10 mg vuorokaudessa kahden ensimmäisen lääkitysviikon ajan, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Yksilöllisen vasteen perusteella annos voidaan nostaa enimmillään 20 mg:aan vuorokaudessa. Potilaiden, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (katso kohta 5.2) annoksen määrittämisessä on syytä olla erityisen tarkka ja varovainen. Hitaat CYP2C19 metaboloijat Aloitusannokseksi suositellaan 10 mg vuorokaudessa kahden ensimmäisen lääkitysviikon ajan, jos potilas on tunnettu hidas metaboloija CYP2C19 entsyymin suhteen. Annos voidaan nostaa enimmillään 20 mg:aan vuorokaudessa, riippuen yksilöllisestä vasteesta. 4.3 Contraindications Citalopram is contraindicated in patients with known QT-interval prolongation or congenital long QT syndrome. Citalopram is contraindicated together with medicinal products that are known to prolong the QT-interval (see section 4.5). Sitalopraami on vasta-aiheinen potilaille, joilla on pidentynyt QT-aika tai synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä. Sitalopraami on vasta-aiheinen yhteiskäytössä QT-aikaa pidentävien lääkkeiden kanssa (katso kohta 4.5). 4.4 Special warnings and precautions for use QT interval prolongation Citalopram has been found to cause a dose-dependent prolongation of the QT-interval. Cases of QT interval prolongation and ventricular arrhythmia including torsade de pointes have been reported during the post-marketing period, predominantly in patients of female gender, with hypokalemia, or with pre-existing QT prolongation or other cardiac diseases (see sections 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 and 5.1). Caution is advised in patients with significant bradycardia; or in patients with recent acute myocardial infarction or uncompensated heart failure. Electrolyte disturbances such as hypokalaemia and hypomagnesaemia increase the risk for malignant arrhythmias and should be corrected before treatment with citalopram is started. If patients with stable cardiac disease are treated, an ECG review should be considered before treatment is started. If signs of cardiac arrhythmia occur during treatment with citalopram, the treatment should be withdrawn and an ECG should be performed.

3 QT-ajan pidentyminen Sitalopraami aiheuttaa annos-riippuvaisesti QT-ajan pidentymistä. Kauppaantulon jälkeen on raportoitu tapauksia QTajan pidentymisestä ja kammioperäisistä rytmihäiriöistä (mukaan lukien torsade de pointes) etupäässä naisilla, joilla on hypokalemia tai aikaisemmin havaittu QT-ajan pidentyminen tai jokin muu sydänsairaus (katso kohdat 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 ja 5.1). Varovaisuutta on syytä noudattaa hoidettaessa potilaita, joilla on merkittävä bradykardia, tuore sydäninfarkti tai kompensoimaton sydämen vajaatoiminta. Elektrolyyttihäiriöt, kuten hypokalemia tai hypomagnesemia, lisäävät pahanlaatuisten rytmihäiriöiden riskiä; ne pitää korjata ennen sitalopraamihoidon aloittamista. Potilaille, joilla on vakaa sydänsairaus, tulee harkita EKG-tutkimusta ennen sitalopraamihoidon aloittamista. Jos sitalopraamihoidon aikana ilmenee sydämen rytmihäiriöitä pitää sitalopraami-lääkitys lopettaa ja tehdä EKGtutkimus. 4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interactions Contraindicated combinations QT interval prolongation Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies between citalopram and other medicinal products that prolong the QT interval have not been performed. An additive effect of citalopram and these medicinal products cannot be excluded. Therefore, co-administration of citalopram with medicinal products that prolong the QT interval, such as Class IA and III antiarrhythmics, antipsycotics (e.g. fentiazine derviatives, pimozide, haloperidol), tricyclic antidepressants, certain antimicrobial agents (e.g. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidine, anti-malarian treatment particularly halofantrine), certain antihistamines (astemizole, mizolastine) etc., is contraindicated. Influence of other medicinal products on the pharmacokinetics of citalopram Cimetidine (potent CYP2D6, 3A4 and 1A2 inhibitor) caused a moderate increase in the average steady state levels of citalopram. Caution is advised when administering citalopram in combination with cimetidine. Dose adjustment may be warranted. Vasta-aiheiset yhdistelmät QT-ajan pidentyminen Farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tutkimuksia sitalopraamin ja muiden QT-aikaa pidentävien lääkeaineiden välillä ei ole tehty. Additiivista vaikutusta sitalopraamin ja niiden välillä ei voida poissulkea. Sen vuoksi sitalopraamin yhtäaikainen käyttö lääkkeiden kanssa, jotka pidentävät QT-aikaa, kuten ryhmän IA ja III rytmihäiriölääkkeet, psykoosilääkkeet (esim. fentiatsiinin johdannaiset, pimotsidi, haloperidoli), trisykliset masennuslääkkeet, tietyt mikrobilääkkeet (esim. sparfloksasiini, moksifloksasiini, erytromysiini IV, pentamidiini, malarialääkkeistä erityisesti halofantriini), eräät antihistamiinit (astemitsoli, mitsolastiini), jne., on vasta-aiheista. Muiden lääkeaineiden vaikutukset sitalopraamin farmakokinetiikkaan Simetidiini (voimakas CYP2D6, 3A4 ja 1A2 entsyymien estäjä) lisäsi keskimääräistä vakaan tilan sitalopraamipitoisuutta kohtalaisesti. Varovaisuutta on syytä noudattaa, kun sitalopraamia käytetään yhdessä simetidiinin kanssa. Annoksen muutos voi olla tarpeen. 4.8 Undesirable effects To be added in the table Frequency unknown: Ventricular arrhythmia including torsade de pointes

4 To be added below the table Cases of QT-prolongation and ventricular arrhythmia including torsade de pointes have been reported during the postmarketing period, predominantly in patients of female gender, with hypokalemia, or with pre-existing QT prolongation or other cardiac diseases (see sections 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 and 5.1). Lisättävä taulukkoon Esiintyvyys tuntematon: Kammioperäiset rytmihäiriöt, mukaan lukien torsade de pointes. Lisättävä taulukon alapuolelle Kauppaantulon jälkeen on raportoitu tapauksia QT-ajan pidentymisestä ja kammioperäisistä rytmihäiriöistä (mukaan lukien torsade de pointes) etupäässä naisilla, joilla on hypokalemia tai aikaisemmin havaittu QT-ajan pidentyminen tai jokin muu sydänsairaus (katso kohdat 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 ja 5.1). 4.9 Overdose ECG monitoring is advisable in case of overdose in patients with congestive heart failure/bradyarrhythmias, in patients using concomitant medications that prolong the QT interval, or in patients with altered metabolism, e.g. liver impairment. Yliannostapauksissa potilaiden, joilla on kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai harvalyöntisyyttä, jotka käyttävät samanaikaisesti jotain muuta QT-aikaa pidentävää lääkettä, tai joilla on muutoksia aineenvaihdunnassa (esim. maksan vajaatoiminta) EKG-seuranta on suositeltavaa. 5.1 Pharmacodynamic properties In a double-blind, placebo-controlled ECG study in healthy subjects, the change from baseline in QTc (Fridericiacorrection) was 7.5 (90%CI ) msec at the 20 mg/day dose and 16.7 (90%CI ) msec at the 60 mg day/dose (see sections 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 and 4.9). Lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa terveiden vapaaehtoisten tutkittavien EKG:ssa QTc:n (Fridericia korjaus) muutos lähtötilanteesta oli 7.5 ms (90% luottamusväli, ) 20 mg:n päiväannoksella ja 16.7 ms (90% luottamusväli, ) 60 mg:n päiväannoksella (katso kohdat 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 and 4.9). PACKAGE LEAFLET citalopram 10, 20, 30 and 40 mg tablets 2. BEFORE YOU TAKE <PRODUCT> Do not take <Product> - If you are born with or have had an episode of abnormal heart rhythm (seen at ECG; an examination to evaluate how the heart is functioning) - If you take medicines for heart rhythm problems or that may affect the heart s rhythm. Also refer to the section Taking other medicines below. Take special care with <Product> - If you suffer or have suffered from heart problems or have recently had a heart attack - If you have a low resting heart-rate and/or you know that you may have salt depletion as a result of prolonged severe diarrhoea and vomiting (being sick) or usage of diuretics (water tablets) - If you experience a fast or irregular heartbeat, fainting, collapse or dizziness on standing up which may indicate abnormal functioning of the heart rate Taking other medicines

5 DO NOT TAKE <PRODUCT> if you take medicines for heart rhythm problems or medicines that may affect the heart s rhythm, e.g. such as Class IA and III antiarrhythmics, antipsychotics (e.g. fentiazine derviatives, pimozide, haloperidol), tricyclic antidepressants, certain antimicrobial agents (e.g. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidine, anti-malarian treatment particularly halofantrine), certain antihistamines (astemizole, mizolastine). If you have any further questions about this you should speak to your doctor. Älä ota <Kauppanimeä> - Jos sinulla on synnynnäisesti tai muuten poikkeava sydämen rytmi (joka näkyy EKG:ssa eli sydänsähkökäyrässä). - Jos käytät rytmihäiriölääkkeitä tai lääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa sydämen rytmiin. Katso myös alla oleva kohta Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö. Ole erityisen varovainen <Kauppanimen> suhteen - Jos sinulla on tai on ollut jokin sydänsairaus tai sinulla on äskettäin ollut sydänkohtaus. - Jos sinulla on matala leposyke tai tiedät, että sinulla voi olla suolavaje pitkään jatkuneen ripulin ja oksentelun (pahoinvointi) tai nesteenpoistolääkkeiden (diureetit) käytön takia. - Jos sinulla on nopea tai epäsäännöllinen sydämen syke, pyörtyilyä, tajunnanmenetystä tai huimausta seisomaan noustessa; ne saattavat olla merkkejä poikkeavasta sydämen rytmistä. Muiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö ÄLÄ OTA <KAUPPANIMEÄ> jos käytät rytmihäiriölääkkeitä tai lääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa sydämen rytmiin; esim. ryhmän IA ja III rytmihäiriölääkkeet, psykoosilääkkeet (esim. fentiatsiinin johdannaiset, pimotsidi, haloperidoli), trisykliset masennuslääkkeet, tietyt mikrobilääkkeet (esim. sparfloksasiini, moksifloksasiini, erytromysiini IV, pentamidiini, malarialääkkeistä erityisesti halofantriini), eräät antihistamiinit (astemitsoli, mitsolastiini). Kysy lääkäriltä, jos haluat lisätietoa tästä aiheesta. Ta inte <Produkt> - om du har medfödd eller har haft onormal hjärtrytm (som syns på EKG, en undersökning för att se hur hjärtat fungerar) - om du tar läkemedel för problem med hjärtrytmen eller som kan påverka hjärtrytmen (se avsnitt 2 Användning av andra läkemedel ). Var särskilt försiktig med <Produkt> - om du har eller har haft problem med hjärtat eller nyligen haft en hjärtattack - om du har en långsam hjärtrytm vid vila och/eller om du vet att du kan ha saltbrist till följd av långdragen allvarlig diarré och kräkningar eller användande av diuretika (vätskedrivande läkemedel) - om du upplever snabba eller oregelbundna hjärtslag, svimning, kollaps eller yrsel när du ställer dig upp. Detta kan tyda på onormal funktion av hjärtrytmen Användning av andra läkemedel TA INTE <PRODUCT> om du tar läkemedel för problem med hjärtrytmen eller läkemedel som kan påverka hjärtrytmen, t.ex. antiarytmika av klass IA och III (läkemedel mot oregelbunden hjärtaktivitet), antipsykotika (t.ex. fentiazinderivat, pimozid, haloperidol), tricykliska antidepressiva (läkemedel mot depression), vissa antimikrobiella läkemedel (t.ex. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin IV, pentamidin, läkemedel mot malaria särskilt halofantrin), vissa antihistaminer (astemizol, mizolastin). Om du har ytterligare frågor om detta bör du tala med din läkare. 3. HOW TO TAKE <PRODUCT> How much to take Adults The usual dose is 20 mg per day. This may be increased by your doctor to a maximum of 40 mg per day. Panic disorder

6 The starting dose is 10 mg per day for the first week before increasing the dose to mg per day. The dose may be increased by your doctor to a maximum of 40 mg per day. Obsessive-compulsive disorder (OCD) The starting dose is 20 mg per day. This may be increased by your doctor to a maximum of 40 mg per day. Elderly patients (above 65 years of age) The starting dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g mg per day. Elderly patients should not usually receive more than 20 mg per day. Patients with special risks Patients with liver complaints should not receive more than 20 mg per day. Annostus Aikuiset Masennus Tavallinen annos on 20 mg vuorokaudessa. Lääkäri voi tarvittaessa nostaa sen enimmäisannokseen 40 mg vuorokaudessa. Paniikkihäiriö Alkuannos on 10 mg vuorokaudessa ensimmäisen viikon ajan, minkä jälkeen annosta lisätään mg:aan vuorokaudessa. Lääkäri voi tarvittaessa nostaa sen enimmäisannokseen 40 mg vuorokaudessa. Pakko-oireinen häiriö (OCD) Alkuannos on 20 mg vuorokaudessa. Lääkäri voi tarvittaessa nostaa sen enimmäisannokseen 40 mg vuorokaudessa. Iäkkäät potilaat (yli 65 vuotta) Alkuannos on puolet suositeltavasta annoksesta, esim mg vuorokaudessa. Iäkkäiden potilaiden ei yleensä pitäisi saada yli 20 mg sitalopraamia vuorokaudessa. Riskipotilaat Potilaiden, joilla on maksasairaus, ei tulisi saada yli 20 mg sitalopraamia vuorokaudessa. (...) Dosering Vuxna Vanlig dos är 20 mg per dag. Din läkare kan öka dosen till högst 40 mg per dag. Paniksyndrom Startdosen är 10 mg per dag under den första veckan. Därefter ökas dosen till mg per dag. Din läkare kan öka dosen till högst 40 mg per dag. Tvångssyndrom (OCD) Startdosen är 20 mg per dag. Din läkare kan öka dosen till högst 40 mg per dag. Äldre patienter (över 65 år) Startdosen bör sänkas till hälften av den rekommenderade dosen, dvs mg per dag. Äldre patienter bör vanligtvis inte ta mer än 20 mg per dag. Patienter med särskilda riskfaktorer Patienter som har problem med levern bör inte ta mer än 20 mg per dag. 4. POSSIBLE SIDE EFFECTS If you get any of the following symptoms you should stop taking Cipramil and see your doctor immediately:

7 Fast, irregular heart beat, fainting which could be symptoms of a life-threatening condition known as Torsades de Pointes. Jos sinulla esiintyy jokin seuraavista oireista, niin lopeta <Kauppanimen> käyttö ja ota välittömästi yhteys lääkäriin. Nopea, epäsäännöllinen sydämen syke tai pyörtyminen, jotka voivat olla oireita henkeäuhkaavasta tilasta, joka tunnetaan nimellä Torsades de Pointes. Om du upplever något av följande symtom ska du sluta ta <Produkt> och uppsöka läkare omedelbart: Snabba, oregelbundna hjärtslag, svimning vilket kan vara symtom på ett livshotande tillstånd som kallas torsade de pointes. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS citalopram 40 mg/ml oral drops (other sections, same as for tablets) 4.2 Posology and method of administration Citalopram should be administered as a single oral dose of 16 mg (8 drops) daily. Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 32 mg (16 drops) daily. Panic disorder A single oral dose of 8 mg (4 drops) is recommended for the first week before increasing the dose to 16 mg (8 drops) daily. Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 32 mg (16 drops) daily. OCD An initial dose of 16 mg (8 drops) daily is recommended. Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 32 mg (16 drops) daily. Elderly patients (> 65 years of age) For elderly patients the dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g. 8 mg (4 drops) to 16 mg (8 drops) daily. The recommended maximum dose for the elderly is 16 mg (8 drops) daily. Reduced hepatic function An initial dose of 8 mg (4 drops) daily for the first two weeks of treatment is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment. Depending on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 16 mg (8 drops) daily. Caution and extra careful dose titration is advised in patients with severely reduced hepatic function (see section 5.2). Poor metabolisers of CYP2C19 An initial dose of 8 mg (4 drops) daily during the first two weeks of treatment is recommended for patients who are known to be poor metabolisers with respect to CYP2C19. The dose may be increased to a maximum of 16 mg (8 drops) daily depending on individual patient response, (see section 5.2). Method of administration

8 Citalopram oral drops, solution have an approximately 25% higher bioavailability compared to tablets. Consequently doses of tablets correspond to doses of drops as follows: Tablets Solution 10 mg 8 mg ( 4 drops) 20 mg 16 mg ( 8 drops) 30 mg 24 mg (12 drops) 40 mg 32 mg (16 drops) 60 mg 48 mg (24 drops) PACKAGE LEAFLET citalopram 40 mg/ml oral drops (other sections, same as for tablets) 3. HOW TO TAKE <PRODUCT> How much to take Adults The usual dose is 16 mg (8 drops)/(0.4 ml) per day. This may be increased by your doctor to a maximum of 32 mg (16 drops)/(0.8 ml) per day. Panic disorder The starting dose is 8 mg (4 drops)/(0.2 ml) per day for the first week before increasing the dose to mg (8-12 drops)/)( ml) per day. The dose may be increased by your doctor to a maximum of 32 mg (16 drops)/(0.8 ml) per day. Obsessive-compulsive disorder (OCD) The starting dose is 16 mg (8 drops)/(0.4 ml) per day. This may be increased by your doctor to a maximum of 32 mg (16 drops)/(0.8 ml) per day. Elderly patients (above 65 years of age) The starting dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g mg per day. Elderly patients should not usually receive more than 16 mg (8 drops)/(0.4 ml) per day. Patients with special risks Patients with liver complaints should not receive more than 16 mg (8 drops)/(0.4 ml) per day. SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS citalopram 40 mg/ml solution for infusion (other sections, same as for tablets) 4.2 Posology and method of administration Treatment may be started with infusion therapy over days. Citalopram should be administered as a single dose of 20 mg daily. Dependent on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 40 mg daily given as a single dose. Elderly patients (> 65 years of age) For elderly patients the dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g mg daily. The recommended maximum dose for the elderly is 20 mg daily. Reduced hepatic function An initial dose of 10 mg daily for the first two weeks of treatment is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment. Depending on individual patient response, the dose may be increased to a maximum of 20 mg

9 daily. Caution and extra careful dose titration is advised in patients with severely reduced hepatic function (see section 5.2). Poor metabolisers of CYP2C19 An initial dose of 10 mg daily during the first two weeks of treatment is recommended for patients who are known to be poor metabolisers with respect to CYP2C19. The dose may be increased to a maximum of 20 mg daily depending on individual patient response, (see section 5.2). PACKAGE LEAFLET citalopram 40 mg/ml solution for infusion (other sections, same as for tablets) 3. HOW TO TAKE <PRODUCT> How much to take Adults Usually your doctor will prescribe between 20 mg and 40 mg per day. Cipramil concentrate will be diluted in 250 ml of a suitable solution (0.9% sterile salt solution or 5% sterile sugar solution), and then slowly introduced into your vein through a needle or tube connected to a drip. You will usually receive 20 mg Cipramil per hour. Elderly patients (above 65 years of age) The starting dose should be decreased to half of the recommended dose, e.g mg per day. Elderly patients should not usually receive more than 20 mg per day. Patients with special risks Patients with liver complaints should not receive more than 20 mg per day.