NET kliininen kuva. Matti J. Välimäki HYKS, Meilahden sairaala Endokrinologian klinikka Helsinki

Transkriptio

1 NET kliininen kuva Matti J. Välimäki HYKS, Meilahden sairaala Endokrinologian klinikka Helsinki

2 Modlin IM et al Lancet Oncology 2008; 9:61

3 Yhdysvalloissa vuonna neuroendokriinistä syöpää (kasvainta) ruokatorvisyöpää mahasyöpää haimasyöpää maksan ja sappiteiden syöpää Suomessa uusia tapauksia vuodessa

4 Jotain diagnostiikasta

5 Maha-suolikanavan neuroendokriinisten Paikallisoireet kasvainten oireet Kemiallisten välittäjäaineiden aiheuttamat hormonaaliset oireet Usein vuosia erilaista vatsaremppaa ilman poikkeavia tutkimustuloksia Ärtynyt paksusuoli lienee yleisin virhediagnoosi

6 Karsinoidioireyhtymä Vain potilailla, joilla maksametastaasit (poikkeus ovario-, bronkuskarsinoidi) Ripuli (serotoniini välittäjäaineena) Punehtuminen = flush (takykiniinit) Bronkusspasmi Sydänsairaus; läppien, eteisten ja kammioiden sisäkalvon paksuuntuminen Yleisin ohutsuolen kasvaimissa

7 Muiden GEP-tuumoreiden oireet Gastrinooma: gastriitti, toistuvat haavaumat, ripuli Insulinooma: hypoglykemia Glukagonooma: diabetes, ihottuma, ripuli, tromboemboliat, stomatiitti Vipooma: ripuli, hypokalemia, asidoosi Somatostatinooma: sappikivet, ripuli, diabetes Toimimattomat: paikallisoireet

8 Neuroendokriinisen kasvaimen diagnoosi Leikkaus paikallisoireiden vuoksi voi johtaa suoraan kasvaimen histologiseen tutkimukseen Tyypillisistä oireista tutkitaan serotoniinin aineenvaihduntatuote 5-hydroksiindolietikkahappo vuorokausivirtsasta (du- 5HIAA) Plasman kromograniini A (CgA)

9 Plasman kromograniini Kasvainten eritejyvästen varastoproteiineja, jotka erittyvät verenkiertoon Erityisen tärkeä seurannassa Virheellisesti suurentuneita tuloksia voivat aiheuttaa Munuaisten toimintavajaus Happosalpaajalääkitys Atrofinen gastritti Sydämen toimintavajaus Ankara fyysinen tai henkinen kuormitus

10 Muut biokemialliset tutkimukset Epäilystä riippuen Gastriini Verensokeri ja insuliini Glukagoni VIP PP (pancreatic polypeptide) Somatostatiini

11 Neuroendokriinisten kasvainten paikantaminen ja levinneisyyden määrittäminen Kolonoskopia Gastroskopia Enteroskopia Kapselikuvaus Vatsan UÄ, TT, NMR Endoskooppinen ultraääni Octreoscan 68 Ga-DOTANOC-PET-TT Dihydroxyphenylalanine (6-[18F]fluoro-L- DOPA=FDOPA)-PET Turku

12 Mihin perustaa hoitopäätös? vasta viime vuosilta ensimmäiset lumekontrolloidut tutkimukset oktreotidi: ohutsuoli everolimuusi: haima sunitinibi: haima paljon kontrolloimatonta tietoa ja kliinistä kokemusta kontrolloidusti tutkitut lääkkeet eivät välttämättä ohita vanhoja

13 Harvinaisen sairauden hoidon vaikeus Oltava hoidollista avarakatseisuutta ja eteenpäin katsomista Kokeiltava uusia lääkkeitä Hoitopäätöksiä ei voi perustaa (vain) lumekontrolloituihin tutkimuksiin Paljon tilanteita, jotka ratkaistava maalais(kaupunkilais)järjellä

14 Prognostinen luokitus Luokitus (WHO) Erilaistuminen Ki-67-indeksi (%) Neuroendokriininen kasvain (NET), gradus 1 Neuroendokriininen kasvain (NET), gradus 2 Neuroendokriininen syöpä (NEC), gradus 3 Hyvin erilaistunut < 2 Hyvin erilaistunut 3-20 Huonosti erilaistunut > 20

15 Lue huolella Leikkauskertomus Luottopatologin PAD-lausunto Proliferaatioindeksi Ki-67 (Mib-1) NET-NEC gradus 1-3 Hormonivärjäykset Serotoniinipositiiviisuus vahva viite ohutsuoliperäiseen tautiin Haimakasvaimissa insuliini, gastriini (myös duodenum), PP, glukagoni, somatostatiini, VIP

16 71-vuotias nainen (EL)

17 71-vuotias nainen (EL)

18 Potilas: 71 v nainen Maksa Keuhko HE Kromogranin A Mib-1 (1-2 %)

19 Potilas: 71 v nainen Serotoniini

20 71-vuotias nainen (EL) Keuhkotuumori poistettu ja sekin serotoniinipositiivinen.primaari poistetaan ohutsuolesta. Tilanne vakaa 3 v. myöhemmin somatostatiinianalogihoidolla

21 Perushoito kirurgia, kirurgia, kirurgia Kysy aina kirurgin mielipide Parantava leikkaus Primaarin poisto Debulking Kysy usein maksakirurgin mielipidettä Maksametastaasien kirurginen poisto Termoablaatio Embolisaatiohoidot kannattaa keskittää maksakirurgiseen yksikköön

22 54-vuotias nainen Maksabiopsiassa NET, joka serotoniinipositiivinen; Ki %

23 54-vuotias nainen Ohutsuolen primaarikasvain ja maksametastaasit poistetaan samassa istunnossa. Potilas tautivapaa ilman lääkitystä 4 vuotta myöhemmin.

24 Poikkeus Hyvin aggressiivinen, huonosti erilaistunut NEC gradus 3 ensimmäiseksi onkologeille Jos vastetta solunsalpaajille, voidaan miettiä jäännöskasvaimen kirurgiaa

25 Perushoidot Somatostatiinianalogit Lanreotidi (Somatuline Autogel R mg/kk; max.240mg/3-4vko)) Oktreotidi (Sandostatin LAR R mg/kk; max. 60mg/3-4vko) Lyhytvaikutteinen oktreotidi Somatostatiinien siedettävyyden polikliininen testaus Toimenpiteiden aikana Karsinoidikriisin hoito Interferoni Edelliset yhdessä Streptotsotosiini+5-fluorourasiili (STZ+5-FU) Karbo(tai sis)platina + etoposidi

26 Valinnan perusteita NET gradus 1-2 Mitä pienempi Ki-67,sitä todennäköisimmin somatostatiinianalogi tai interferoni tai molemmat Haimakasvain: ensimmäiseksi STZ+5-FU, johon hyvin usein mukaan somatostatiinianalogi NEC gradus 3 Platina+etoposidi

27 Somatostatiinianalogit Oirelievitys 60%:lla Biokemiallinen vaste 70%:lla Kasvain pienenee 10-15%:lla, stabiloituu 35-50%:lla Voidaan yhdistää interferoniin ja solunsalpaajiin Sappikiviä 10%:lla, lietteen kertyminen (sludge) 60%:lla

28 Interferoni Oirelievitys 40-60%:lla Biokemiallinen vaste 30-60%:lla Kasvain pienenee 10-15%:lla, stabiloituu 40-60%:lla Voidaan yhdistää somatostatiininanalogeihin mutta ei solunsalpaajiin Sivuvaikutukset usein hoidon este Annos milj. yks 3x viikossa

29 STZ + 5-FU useita annostapoja Solunsalpaajat ensimmäinen hoito STZ 500 mg/m 2 /pv 5pv + 5- FU 400 mg/m 2 päivinä 1-3 sitten STZ 1000 mg/m FU 400 mg/m 2 yhtenä päivänä joka 3. viikko Jos vastetta, 1 vuoden jälkeen harvennetaan 4 viikon välein annettavaksi Karboplatina/sisplatina + etoposidi

30 Treatment with the Radiolabeled Somatostatin Analog [ 177 Lu-DOTA 0, Tyr 3 ] Octreotate; Toxicity, Efficacy, and Survival 310 potilasta mci 177 Lu-oktreotaattia 6-10 viikon välein 3-4 kertaa Täydellinen tai osittainen remissio 30%:lla, minor response (25-50%:n pienenemä) 16%:lla, stabiili tauti 35%:lla, progressiivinen tauti 20 %:lla Vaste parempi mitä pienempi tuumorimassa ja mitä suurempi oktreotidikertymä Progressiovapaan ajan mediaani 40 kk Hyvin siedetty Kvekkeboom et al J Clin Oncol 2008;26:2124

31 Potilas: 46-vuotias nainen XII/2006 täyttävä tunne ylävatsalle Gynekologi toteaa UÄ:ssä maksametastaasit Rektumista löytyy pieni NET-tuumori; jätetään paikoilleen

32 Potilas: 46-vuotias nainen Lähetetään HYKS:n endokrinologian pkl:lle kysymyksellä, pärjättäisiinkö oktreotidilla yhtä hyvin kuin annetuilla solunsalpaajilla Yleistila hyvä, maksa 4 sl kk:n alapuolella Sigmoideoskopiassa 3.5 cm:n tuumori 18 cm anuksesta; leikataan myöhemmin Maksasta paksuneulabiopsia: NET gradus 2 Mib-1 ad 10%

33

34 Potilas: 46-vuotias nainen Octreoscanissa voimakas kertymä maksassa ja rektumissa ennen op Aloitetaan somatostatiinianalogihoito Lähete Uppsalaan Saa 6 lutetiumoktreotaattihoitoa Maksametastaasit pienentyneet 52% IX/2010 vointi erinomainen

35

36 Uppsalassa hoidetut Meilahden potilaat Sukupuoli Ikä Lähtöpaikka Hoitojen lukumäärä Vaste Huomioita Mies HN 53 ohutsuoli 4 progressio kuollut Mies EP 47 haima 3 progressio kuollut Mies SL 45 ohutsuoli 4 progressio kuollut Nainen LT 68 ohutsuoli 1 progressio kuollut Mies VP 39 peräsuoli 4 osit. vaste Mies RS 57 peräsuoli 4 stabiili? aiemmin maksansiirto Nainen SH 64 ohutsuoli 5 stabiili Nainen SP 26 peräsuoli 6 osit.vaste Nainen MHK 46 keuhko 6 osit.vaste Nainen RLK 50 peräsuoli 6 osit.vaste Mies VMR 44 ohutsuoli 7 stabiili ei leikattu Mies AS 52 keuhko 7 osit.vaste Nainen MHN 56 ohutsuoli 4 stabiili Nainen RT 62 keuhko 3 progressio ei leikattu Nainen RL 59 ohutsuoli 5 stabiili? Nainen LV 65 ohutsuoli 4 stabiili Nainen AM 54 ohutsuoli 4 stabiili

37 Kenelle lutetiumoktreotaattihoito? Ei missään nimessä viimeinen finaalivaiheen hoito Stabiilissa vaiheessa hyväkuntoiselle potilaalle, jolla merkittävä jäännoskasvain ja Octreoscan R selvästi positiivinen Kun Octreoscan R -positiivinen pienikin jäännöskasvain alkaa progredioida

38 Capecitabine (Cap)+ temozolomide (T) Thirty patients with pancreatic NETs Cap 750 mg/m 2 twice daily for 14 days (days 1-14) and T 200 mg/m 2 daily for 5 days (days 10-14) every 28 days 21/30 pts (70%) responded (Strosberg JR et al Cancer 2011;117:268)

39 Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors 410 potilasta Etenevä, hyvin tai kohtuullisesti erilaistunut, etäpesäkkeinen haiman neuroendokriininen karsinooma Satunnaistettiin everolimuusille (10 mg/pv) (n=207) tai lumeelle (N=203)12 kuukaudeksi Lumeelta saattoi siirtyä lääkkeelle Yao JC et al. N Engl J Med 2011; 364:514

40 Yao JC et al. N Engl J Med 2011;364: Progression-free and Overall Survival.

41 Yao JC et al. N Engl J Med 2011;364: Percentage Change from Baseline in Size of Target Lesion.

42 Everolimuusin haittavaikutukset Stomatiitti Ihottuma Ripuli Väsymys Trombosytopenia Pelättyjä keuhkoreaktioita 17 potilaalle, gradus 3 ja 4 viidelle potilaalle

43

44

45

46

47 Kaplan-Meier Analysis of Progression-free Survival and Overall Survival in the Intention-to-Treat Population and the Maximum Percent Change from Baseline in the Sum of the Longest Diameters of Target Lesions, According to Patient. Raymond E et al. N Engl J Med 2011;364:

48 Haiman neuroendokriinisten kasvainten hoitoalgoritmi NET gradus 1-2 Leikkaus (radikaali) Seuranta NET gradus 1-2 Leikkaus (epätäydellinen) STZ+5-FU+somatostatiinianalogi* Lutetiumoktreotaatti* (Mib-1 < 30%) Temotsolomidi (+ kapesitabiini)* Everolimuusi tai sunitinibi NEC gradus 3 Etoposidi+platina Leikkaus, jos vastetta ilmaantuisi * Keskinäinen järjestys voi vaihdella

49 Potilas: 61-vuotias mies Toteaa itse maksansa suurentumisen Vähän pahoinvointia Paino pudonnut 16 kg Maksa kämmenen verran kylkikaaren alapuolella

50

51 Potilas: 61-vuotias mies Plasman kromograniini A 5000 nmol/l (viitealue < 6) PAD maksabiopsiasta: NET gradus 2 (Mib %) Primaari haiman hännässä

52 Potilas: 61-vuotias mies Haima-maksakirurgien konsultaatio Haiman hännän tuumori suhteessa koko kasvainmassaan pieni leikkaus ei mielekäs Aloitetaan pitkävaikutteinen oktreotidi 30 mg kerran kuussa ja STZ+5-FU Vastearvio 6 hoidon jälkeen

53

54 Potilas: 61-vuotias mies Yleistila kohentunut Paino nousussa Maksa 3 cm kk:n alapuolella P-CgA 500 nmol/l (lähtöarvo 5000)

55 The examination March 21, 2011

56 Aug 2011

57 Potilas: 61-vuotias mies XI/2012 Käytännössä tautivapaa Hoidettu leikkauksen jälkeen temotsolomidin ja kapesitabiinin yhdistelmällä Kromograniini A 3.6 (<6) Palannut työhön

58 Potilas: 42-vuotias nainen MEN-1-oireyhtymä Hyperparatyreoosi: 4 rauhasen poisto ja puolikkaan implantointi käteen Hypofyysiadenooma operoitu 1980-luvulla 2006 haimasta poistetaan NET gradus 1 ja 2- kasvaimet+ 1 imusolmukemetastaasi HNPCC-geenivirhe Paksusuolisyöpä operoidaan 2001

59 Potilas: 42-vuotias nainen Haiman NET gradus 2-kasvaimen Mib-1 10% VIII/09 pidetään tautivapaana magneettitutkimuksen perusteella; P-CgA 4.5 (viitealue ad 4) II/10 P-CgA 8.7 (viitealue ad 6) Vatsakivuista kontrolli aikaistetaan toukokuuhun 2010

60

61

62 Potilas: 42-vuotias nainen P-CgA 21 Magneettitutkimuksessa haimassa 2 tuumoria, maksassa metastaasit Heinäkuussa haimatuumorit poistetaan Mib-1 30%, NEC gradus 3 Maksametastaasit keräävät merkkiainetta somatostatiinireseptorien gammakuvauksessa

63 Potilas: 42-vuotias nainen Aloitetaan etoposidi+platina Ensimmäisen hoidon sivuvaikutuksien vuoksi potilas kieltäytyy jatkamasta hoitoa 4 (viimeisin III/2011)lutetiumoktreotaattihoitoa Uppsalassa VI/2011 vointi hyvä; CgA 3,3 Temotsolomidi aloitettu varmuuden vuoksi XI/2012 tautivapaa

64 Ohutsuolikasvainten hoitoalgoritmi NET gradus 1-2 Leikkaus somatostatiinianalogi jos jäännöskasvainta interferoni kombinoidaan mukaan lutetiumoktreotaatti kapesitabiini+temotsolomidi (STZ+5-FU) everolimuusi? NEC gradus 3 etoposidi+platina leikkaus, jos vastetta

65 Potilas: vuotias nainen (ET) 1990 punehtumisoireesta du-5hiaa 189 (ad 42) ileumin resektio, meson imusolmukkeiden poisto, maksavaltimohaarojen ligeeraus todettujen maksametastaasien vuoksi

66 Potilas NET gradus 1 MIB-1 (max 2%) T2, N1,M1 G 1 Maksametastaasi

67 Potilas: vuotias nainen (ET) 1994 aloitetaan lanreotidihoito 1998 lanreotidi oktreotidi LAR 2003 kombinoidaan interferoni 9 milj yks viikossa III/2009 vatsan TT vakaa VI/2009 CgA 27, du-5hiaa 146 IX/2009 oireprogressio, CgA 35, du-5hiaa 258 Interferoni 4.5 mil yks 3:sti viikossa

68

69

70 Potilas: vuotias nainen X/2012 jäännöskasvain käytännössä kurissa Somatostatiinianalogi+interferoni I/2012 sydämen ultraääni sanotaan normaaliksi X/2012: sydämen oikean puolen pettäminen Sydämen ultraäänessä pulmonaali- ja trikuspidaaliläpät tuhoutuneet

71 Potilas: 60-vuotias nainen Syyskuussa 2009 pankreatiitti Shanghaissa TT:ssä haiman kaput-korpus-rajalla 1.4 cm:n kasvain pankreatikoduodenektomia NEC gradus 3, Mib-1 40% Postop adjuvanttityyppisesti 5 EP-hoitoa; viimeisin III/2010

72 Potilas: 60-vuotias nainen X/2010 laaja imusolmukemetastasointi operaatioalueella, para-aortaalisissa imusolmukkeissa, maksassa, ylämediastinumin ja vas. soliskuopan imusolmukkeissa Maksabiopsiassa Mib-1 70% Vointi kehno, lämpöilyä XII/10-I/11 kaksi EP-hoitoa Tauti progredioi

73 Temotsolomidi+Kapesitabiini+ Bevasitsumabi Uppsalassa Temodal R 150 mg/m 2 päivät Xeloda R 1000 mg x 2/pv päivät 1-14 Avastin R 5-10 mg/kg päivät 14 ja 28

74 Helmikuu 2011 Huhtikuu 2011 Kesäkuu 2011

77 Potilas: 60-vuotias nainen Kuumeilu loppuu heti hoitojen alettua yleistila hyvä, pitää itseään oireettomana Hoidot jatkuvat Marraskuu 2012: lääkkeenä vain Avastin, vointi hyvä, tauti stabiili Haluaisi lopettaa taloudellisista syistä Varma itsemurha

78 Neuroendokriiniset kasvaimet Suomessa Ulla Kiviniemen väitöskirjatyö Noin 4000 potilasta Yksilöllinen potilastietojen keräys Sairauden kulku ja elossaolo suhteutetaan mm. uusimpaan WHO-luokitukseen

79 Tiimityötä Johanna Arola Ilkka Heiskanen Mika Väisänen Caj Haglund Tuula Kiviluoto Jukka Siren Helena Isoniemi Heikki Mäkisalo Merja Raade Juhani Kosunen Maija Tarkkanen Hanna Mäenpää Endokrinologian klinikan lääkärit Apua Uppsalasta Kjell Öberg Dan Granberg

80

81 KIITOS! TULE PAPPA JO NUKKUMAAN!