Nivelrikon lääkehoito

Transkriptio

1 Jari Arokoski, Katriina Vuolteenaho, Mikko J. Lammi ja Eeva Moilanen NIVELRIKKO Nivelrikon lääkehoito Nivelrikon lääkehoidon tarkoituksena on lievittää kipua ja ylläpitää toimintakykyä. Ensisijainen lääke on parasetamoli. Jos sen teho ei riitä, siirrytään tulehduskipulääkkeisiin niiden haitat huomioiden. Ellei parasetamolilla ja tulehduskipulääkkeillä saada riittävää tehoa nivelrikkokipuun tai niitä ei haittavaikutusten vuoksi ole mahdollista käyttää, kipua voidaan hoitaa opioideilla. Niveleen annettu glukokortikoidi- tai hyaluronaattihoito näyttää lievittävän nivelkipua. Glukosamiini saattaa helpottaa nivelrikon oireita, mutta luotettava tieteellinen näyttö sen tehosta puuttuu edelleen. Kehitteillä on nykyisiin vaikutusmekanismeihin tukeutuvia oireita lievittäviä lääkeaineita, mutta merkittävämpi ja haastavampi pitkän aikavälin tavoite on kehittää rustovaurioita hidastavia lääkkeitä. Potentiaalisia tautiprosessiin vaikuttavia lääkeaineita ovat mm. rustomatriksia hajottavien entsyymien estäjät, typpioksidisynteesin estäjät, sytokiinimodulaattorit ja PPAR-agonistit. Nivelrikon tavallisia oireita ovat nivelen kipu, jäykkyys, turvotus ja pienentynyt liikelaajuus. Nivelrikon etiologiaa ei tunneta, mutta siihen liittyviä tyypillisiä muutoksia ovat nivelruston oheneminen ja rustomatriksin koostumuksen muuttuminen, kondrosyyttien apoptoottinen solukuolema, subkondraalisen luun skleroosi, osteofyyttien muodostuminen ja erityisesti nivelrikon pahenemisvaiheissa nivelkalvon tulehdusmuutokset. Lääkekehityksen tavoitteena on löytää lääkeaineita, jotka hidastaisivat rustovaurioiden ja luumuutosten kehittymistä ja ideaalitilanteessa myös korjaisivat jo syntyneitä vaurioita. Lääkkeen vaikutuskohteina kyseeseen voisivat tulla ruston kataboliset ja anabo- liset prosessit ja niitä säätelevät välittäjäaineet, kondrosyyttien apoptoosin esto sekä tekijät ja prosessit, jotka säätelevät subkondraalisen luun muutoksia (kuva 1). Nivelrikon nykyinen lääkehoito on oireita helpottavaa, ja sen tavoitteena on lievittää kipua ja parantaa toimintakykyä. Parhaaseen tulokseen päästään, kun lääkitys yhdistetään muihin konservatiivisiin hoitomuotoihin ja valitaan yksilöllisesti ja potilasta ohjataan käyttämään sitä tarpeen mukaan lääkärin kanssa sovittujen annosrajojen puitteissa. Nivelrikon hoidosta on hiljattain julkaistu kaksi kattavaa tutkimusnäyttöön perustuvaa suositusta (Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007, Zhang ym. 2008), joissa lääkehoidon osalta päädytään hyvin samansuuntaisiin hoitolinjauksiin (kuva 2). Seuraavassa esitellään nivelrikon lääkehoidon vaihtoehtoja ja tulevaisuuden mahdollisuuksia. Parasetamoli Hoitosuositusten mukaan polvi- ja lonkkanivelrikon ensisijainen lääke on parasetamoli ( Jordan ym. 2003, Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007, Zhang ym ja 2008) riittävin annoksin (ad 3 g/vrk). Se on sentraalisesti vaikuttava analgeetti, jolla ei ole vaikutusta prostanoidisynteesiin periferiassa. Parasetamolin käytöstä kipulääkkeenä on kertynyt kokemusta jo yli sadan vuoden ajan, mutta sen vaikutusmekanismia ei ole vielä onnistuttu selvittämään yksityiskohtaisesti. Parasetamolin molekulaarisista vaikutuksista on esitetty useita teorioita, joita ei jatkotutkimuksissa kuitenkaan ole voitu varmistaa. Hiljattain julkaistun mielenkiintoisen havainnon mukaan parasetamolista muodostuu aivoissa ja selkäytimessä konjugaat Duodecim 2008;124:

2 NIVELRIKKO Tulehdusta lisäävien ja rustoa hajottavien välittäjäaineiden esto sekä tulehdusta vaimentavien ja ruston muodostumista lisäävien tekijöiden lisäys Nivelruston generaatio Nivelrikkoprosessin käynnistyminen Nivelrikon varhaismuutokset Etenevä nivelrikko Geeniterapia? Kantasoluhoidot? Subkondraaliluun muutokset Estrogeenit Bisfosfonaatit Kalsitoniini Kuva 1. Nivelrikon lääkehoidon mahdollisuuksia 1900 ti arakidonihapon kanssa (Högestätt ym. 2005). Näin syntynyt molekyyli vahvistaa kannabinoidijärjestelmän kautta tapahtuvaa kivun lievitystä ja estää keskushermostossa prostanoideja tuottavaa COX-entsyymiä. Nämä vaikutukset voisivat selittää parasetamolin sentraalisen analgeettisen vaikutuksen, mutta tulokset vaativat vielä lisävarmistusta. Hiljattain julkaistun Cochrane-katsauksen ja näytönastekatsauksen mukaan parasetamoli lievittää nivelrikkopotilaan kipua ja parantaa toimintakykyä yhtä hyvin tai lähes yhtä hyvin mitatun suureen mukaan kuin epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet tai koksibit (Towheed ym. 2006, Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007). Nivelrikkopotilaille tehdyissä kyselytutkimuksissa 3040 % potilaista on pitänyt parasetamolia yhtä tehokkaana tai tehokkaampana kuin tulehduskipulääkettä (Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007). Koska parasetamolin vaikutus prostanoidisynteesiin perifeerisissä kudoksissa on heikko, sillä on vähemmän ruoansulatuskanavaan, sydämeen, munuaisiin ja keuhkoihin kohdistuvia haittoja kuin tulehduskipulääkkeillä, eikä se vaikuta veren hyytymiseen (Towheed ym. 2006, Moilanen ja Kankaanranta 2007, Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007, Zhang ym. 2008). Terapeuttisina annoksina parasetamoli on turvallinen, mutta myrkytykseen liittyy maksavaurio (Dargan ja Jones 2003). Tulehduskipulääkkeet Jos parasetamolin teho ei riitä, siirrytään tulehduskipulääkkeisiin, joilla on analgeettinen, antipyreettinen ja lievä anti-inflammatorinen vaikutus. Nämä vaikutukset perustuvat siihen, että tulehduskipulääkkeet estävät prostaglandiinisyntaasin eli syklo-oksigenaasin (COX) toimintaa. COX-entsyymistä tunnetaan kaksi muotoa: pääosin vähäiseen fysiologiseen pros- Opioidit - tramadoli - kodeiini Epäselektiivinen tai COX-2- selektiivinen tulehduskipulääke - haittavaikutusriskit harkittava potilaskohtaisesti Polvinivelrikossa nivelensisäiset glukokortikoidija hyaluronaattiruiskeet Parasetamoli Iholle siveltävät tulehduskipulääkkeet Mahdollisesti glukosamiini Kuva 2. Nivelrikon lääkehoidon porrastus hoitosuositusten mukaan J. Arokoski ym.

3 tanoidituotantoon liittyvä COX-1 ja erityisesti tulehduksen, kivun ja kuumeen yhteydessä indusoituva COX-2 (kuva 3). Nivelrikossa COX-2 indusoituu mm. sytokiinien vaikutuksesta ja mekaanisen kuormituksen seurauksena (Martel-Pelletier ym. 2003), ja nivelrikkorustossa COX-2:n ilmentyminen on huomattavasti lisääntynyt (Amin ym. 1997). Kokeellisen niveltulehduksen yhteydessä on osoitettu, että perifeerinen tulehdusreaktio saa aikaan COX-2:n runsaan ilmentymisen selkäytimen takasarvessa, joka on tärkeä kipuimpulssin säätelykohta. Samassa kokeessa eläinten kipukäyttäytyminen väheni, kun prostaglandiinisynteesiä selkäydintasolla estettiin antamalla tulehduskipulääkettä selkäydinnestetilaan (Samad ym. 2001). Tulehduskipulääkkeen terapeuttiset vaikutukset kipuun, kuumeeseen ja tulehdukseen johtuvat ensisijaisesti COX-2-entsyymin estosta, jolloin soluvaikutukset prostanoidireseptorien kautta estyvät. Mahan limakalvoa ärsyttävä haittavaikutus välittyy pääosin COX-1:n ja sydän- ja munuaishaitat pääosin COX-2:n eston kautta. Tulehduskipulääkkeet voidaan jakaa kolmeen ryhmään niiden COX-1- tai COX-2-selektiivisyyden mukaan. Epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet, joihin kuuluu valtaosa jo pidempään käytössä olleista tulehduskipulääkkeistä, estävät terapeuttisina annoksina molempia entsyymejä. COX-2- painotteiset kipulääkkeet estävät terapeuttisina annoksina voimakkaammin COX-2- kuin COX-1-entsyymiä, ja COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet estävät normaaliannoksina vain COX-2:ta (taulukko 1) (Moilanen ja Kankaanranta 2007). Kliinisissä tutkimuksissa ei ole todettu eroa eri tulehduskipulääkkeiden välillä niiden nivelrikkokipua lievittävässä tehossa (Towheed ym. 2000, Watson ym. 2000, Garner ym. 2005, Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoi- Tulehdusta voimistavat sytokiinit + Solun fosfolipidit Fosfolipaasit 5-lipoksigenaasin estäjät Glukokortikoidit Selektiiviset COX-2:n estäjät + COX-2 Arakidonihappo COX-1 5-lipoksigenaasi Leukotrieenit Epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet Leukotrieenireseptorien estäjät PGE-syntaasin estäjät PGE-reseptorin estäjät Kipu Kuume Tulehdus PGE-syntaasit PGE 2 Muut prostanoidisyntaasit Prostaglandiiniendoperoksidit Prostaglandiinit Prostasykliini Tromboksaani Prostanoidien fysiologiset vaikutukset Leukotrieenien fysiologiset vaikutukset Tulehdus Kuva 3. Arakidonihapon metaboliittien synteesi tulehduksessa ja lääkeaineiden vaikutuskohdat. (COX = syklo-oksigenaasi, PGE = prostaglandiini E) 1901 Nivelrikon lääkehoito

4 NIVELRIKKO to suositus 2007). Tulehduskipulääkkeiden tehossa saattaa olla yksilöllisiä eroja, joten tarvittaessa kannattaa kokeilla eri valmisteita. Lääkeviranomaisten suosittelemaa pienintä tehokasta tulehduskipulääkeannosta voidaan tavoitella myös siten, että potilaan annetaan itse muuttaa lääkeannosta oirekuvan mukaan sovituissa rajoissa. Tulehduskipulääkkeen valinnassa tulee arvioida haittavaikutusriski potilaskohtaisesti. Käyttöön liittyy ruoansulatuskanavaan kohdistuvien ja kardiovaskulaaristen haittojen suurentunut riski. Ensin mainittu riski on suurentunut iäkkäillä ja potilailla, jotka ovat aikaisemmin sairastaneet peptisen haavan. Myös samanaikainen glukokortikoidien, antikoagulanttien ja mahdollisesti SSRI-lääkkeiden käyttö lisää vakavien ruoansulatuskanavaan kohdistuvien haittojen riskiä. Sitä voidaan vähentää käyttämällä COX- 2-selektiivisiä tai COX-2-painotteisia tulehduskipulääkkeitä tai liittämällä epäselektiiviseen tulehduskipulääkkeeseen protonipumpun estäjä tai misoprostoli (Hooper ym. 2004). Toisaalta COX-2-selektiivisten lääkkeiden käyttöön liittyy tromboembolisten komplikaatioiden erityisesti sydäninfarktin lisääntynyt riski. Viimeaikaisten tutkimusten mukaan sama haitta liittyy todennäköisesti myös epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön (Kearney ym. 2006). Lääkeviranomaisten ohjeet tulehduskipulääkkeiden sydänhaittojen ehkäisemiseksi on esitetty taulukossa 2. Linin ym. (2004) meta-analyysin mukaan myös paikallisesti, esimerkiksi voiteena, käytettävä tulehduskipulääke lievittää polvinivelrikkokipua ja palauttaa toimintakykyä paremmin kuin lumelääke lyhytaikaisessa hoidossa ja haittavaikutukset ovat samankaltaiset kuin lumelääkkeen. Ihon kautta imeytyvien tulehduskipulääkkeiden pitoisuudet ovat kuitenkin pinnallisimmissa kudoksissa selvästi suuremmat kuin nivelrakenteissa (Doherty ja Jones 2003), ja pitoisuudet plasmassa ovat huomattavasti pienemmät kuin vastaavien suun kautta otettujen annosten jälkeen. Opioidit Nivelrikkokipuun käytetään opioideja, jos muut lääkkeet tai konservatiiviset hoidot eivät auta tai ovat vasta-aiheisia. Käyttökelpoisimpia ovat tramadoli ja kodeiini. Opioideja voidaan käyttää myös yhdistelmänä parasetamolin tai tulehduskipulääkkeiden kanssa. Opioideista pääasiassa Taulukko 1. Tulehduskipulääkkeiden jako COX-1- tai COX-2-selektiivisyyden mukaan. Epäselektiiviset COX-2-painotteiset COX-2-selektiiviset Asetyylisalisyylihappo Etodolaakki Etorikoksibi Diklofenaakki Meloksikaami Lumirakoksibi 1 Ibuprofeeni Nabumetoni Parekoksibi 2 Indometasiini Nimesulidi Selekoksibi Ketoprofeeni Rofekoksibi 1 Ketorolaakki Valdekoksibi 1 Mefenaamihappo Naprokseeni Piroksikaami Tenoksikaami Tiaprofeenihappo Tolfenaamihappo 1 Ei Suomen markkinoilla elokuussa Aihiolääke, muuttuu elimistössä valdekoksibiksi J. Arokoski ym.

5 tramadolia on tutkittu nivelrikon hoidossa. Se on tehokkaampi kuin lumelääke nivelrikon aiheuttaman kivun, toimintakyvyn heikentymisen ja potilaan oman arvion mukaan (Cepeda ym. 2006, Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007). Opioidien ongelmia ovat huimaus, pahoinvointi, väsymys, ummetus, toleranssi ja riippuvuusriski, jotka rajoittavat näiden lääkkeiden käyttöä. Vahvoja opioideja tulisi käyttää vain eritystapauksissa lyhytaikaisesti, ja tuolloin on harkittava myös kirurgisia hoitomahdollisuuksia (Zhang ym. 2008). Niveleen ruiskutettavat glukokortikoidit Glukokortikoideilla on vahva anti-inflammatorinen, immunosuppressiivinen ja analgeettinen vaikutus. Ne vaimentavat monia tulehdukselle tyypillisiä verisuoni- ja soluvasteita säätelemällä geenien ilmentymistä mekanismeilla, jotka kohdistuvat tulehdustranskriptiotekijöiden aktiivisuuteen, DNA:n pakkautumiseen ja lähetti-rna:n puoliintumisaikaan (Moilanen ja Vapaatalo 2003). Glukokortikoidit vähentävät mm. rustomatriksia hajottavien matriksimetalloproteinaasien (MMP) ja niveltulehdusta välittävien sytokiinien interleukiini 1:n (IL-1) ja tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) tuottoa. Glukokortikoidit vähentävät myös fosfolipaasi A 2 :n aktiivisuutta ja COX-2:n ilmentymistä, jolloin prostanoidien synteesi vähenee (kuva 3). Polven nivelrikon pahenemisvaiheita voidaan hoitaa nivelensisäisillä glukokortikoidiruiskeilla. Ne näyttävät lievittävän kipua tehokkaammin kuin lumelääke, ja vaikutus kestää 23 viikkoa (Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007, Zhang ym. 2008). Ruiskeita suositellaan annettavaksi enintään neljästi vuodessa (Zhang ym. 2008). Glukokortikoidiruiskeilla ei näytä olevan vaikutusta nivelrikon etenemiseen kahden vuoden seuranta-aikana (Raynauld ym. 2003). Vaikka kliiniset tutkimukset osoittavat nivelen sisäisen glukokortikoidihoidon helpottavan nivelrikon oireita, hoidon toteuttamistavasta ja hyödystä tarvitaan lisätutkimuksia. Niveleen ruiskutettavat hyaluronaattivalmisteet Hyaluronaatti (HA) on polysakkaridi, joka koostuu N-asetyyli-D-glukosamiinin ja D-glukuronihapon muodostamista disakkaridiyksiköistä. Nivelessä hyaluronaattia syntetisoivat synoviaalisolut ja kondrosyytit. Nivelruston soluväliaineen proteoglykaanit esiintyvät pääasissa aggregaattimuodossa HA:han liittyneenä. Proteoglykaanien ja HA:n muodostamat pulloharjamaiset rakenteet antavat rustolle sen puristuskestävyysominaisuudet. Lääkkeenä käytetyn HA:n vaikutukset perustunevat sen oletettuihin tulehdusta lievittäviin ominaisuuksiin sekä suoraan synoviaalisoluihin ja kondrosyytteihin kohdistuviin vaikutuksiin (Goldberg ja Buckwalter 2005). Hyaluronaattia on käytetty polven lievän ja keskivaikean nivelrikkokivun hoidossa, jos Taulukko 2. Euroopan lääkeviraston (EMEA) suositukset tulehduskipulääkkeiden käytöstä (annettu , ja ). Tulehduskipulääkkeitä käytetään mahdollisimman lyhyen aikaa ja pienimmällä tehokkaalla annoksella. Lääke tulee valita ottaen huomioon eri valmisteiden turvallisuusprofiili ja potilaan mahdolliset riskitekijät. Säännöllistä tulehduskipulääkitystä käyttävien ei tulisi vaihtaa valmistetta neuvottelematta lääkärinsä kanssa. Potilaat, joilla on iskeeminen sydänsairaus, aivoverisuonten sairaus tai ääreisvaltimoiden sairaus (valtimonkovettumistauti), eivät saa käyttää COX-2:n estäjiä. COX-2:n estäjiä tulee määrätä varoen potilaille, joilla on sydänsairauksien riskitekijöitä, kuten kohonnut verenpaine, suuri kolesterolipitoisuus tai diabetes, tai jotka tupakoivat. Etorikoksibia ei saa antaa potilaille, joiden verenpaine on jatkuvasti yli 140/90 mmhg. Verenpaine tulisi tarkistaa ennen etorikoksibia sisältävien valmisteiden käytön aloittamista. Hoidon aloittamisen jälkeen verenpainetta tulee seurata kahden viikon ajan ja sen jälkeenkin säännöllisesti Nivelrikon lääkehoito

6 NIVELRIKKO 1904 muu analgeettinen hoito on osoittautunut riittämättömäksi tai sopimattomaksi. Hyaluronaatti näyttää lievittävän nivelrikkoon liittyvää kipua ja parantavan toimintakykyä hieman paremmin kuin lumelääke (Bellamy ym. 2006, Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007). Tutkimuksissa on annettu yleensä 35 ruisketta viikon välein. Hyaluronaattiruiskeen parantava vaikutus polven toimintakykyyn näyttää alkavan hitaammin mutta olevan pitkäkestoisempi kuin glukokortikoidiruiskeen. Luotettava näyttö tästä kuitenkin puuttuu. Eri hyaluronaattivalmisteiden vaikutus ja sen kesto voivat olla erilaiset (Goldberg ja Buckwalter 2005, Bellamy ym. 2006). Glukosamiini ja kondroitiinisulfaatti Glukosamiinin N-asetyloitunut muoto esiintyy nivelruston glykosaminoglykaanien kuten kerataanisulfaatin ja hyaluronaatin rakenneosana. Glykosaminoglykaanit ovat negatiivisesti varautuneita haarautumattomia polysakkaridiketjuja, jotka muodostuvat peräkkäisistä disakkaridiyksiköistä. Disakkaridiyksikössä on uronihappoon (joko glukuroni- tai iduronihappo) liittyneenä N-asetyyli-heksosamiini (joko glukosamiini tai galaktosamiini). Tavallisimmin käytetyissä glukosamiinivalmisteissa glukosamiini on sulfaattisuolana (glukosamiinisulfaatti). Glukosamiini ei ole suoraan solun käytettävissä glykosaminoglykaanituotantoon, vaan se täytyy aktivoida solunsisäisesti UDPnukleotidin liittämisellä monosakkaridiin. Rustosoluissa solunsisäiset UDP-sokeripitoisuudet muuttuvat vasta melko suurilla glukosamiinipitoisuuksilla. Meta-analyysien mukaan glukosamiini saattaa olla lumelääkettä tehokkaampi nivelrikkoon liittyvän kivun ja heikentyneen toimintakyvyn hoidossa, mutta kliiniset tutkimukset sen tehosta ovat ristiriitaisia. Näitä tutkimuksia ja niihin kohdistuvaa kritiikkiä olemme hiljattain käsitelleet yksityiskohtaisemmin kahdessa suomenkielisessä katsauksessa (Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito: Käypä hoito suositus 2007, Arokoski ym. 2008). Glukosamiinin mahdollisia vaikutusmekanismeja ovat sen kyky lisätä proteoglykaanisynteesiä tai estää mm. ruston proteoglykaaneja pilkkovien aggrekanaasien ja metalloproteinaasien synteesiä tai toimintaa sekä tulehduksenvälittäjäaineiden kuten IL-1:n, typpioksidin ja prostaglandiinien muodostusta (Arokoski ym. 2008). Näitä havaintoja ei kuitenkaan ole toistettu kaikissa tutkimuksissa, ja suun kautta otetun glukosamiinin aikaansaama pitoisuus nivelnesteessä on niin pieni, että sen vaikutus proteoglykaanien tai tulehdustekijöiden synteesiin on kyseenalainen. Molekyylin sulfaattiosa voi selittää joitakin havaittuja vaikutuksia, joten glukosamiinisulfaatin ja hydrokloridin vaikutukset saattavat erota toisistaan. Eroja voi olla myös eri glukosamiinivalmisteiden välillä. Näyttö glukosamiinin tehosta nivelrikon etenemisen estämisessä on kiistanalainen (Arokoski ym. 2008). Glukosamiinisulfaatin lisäksi myös kondroitiinisulfaattia on käytetty ja tutkittu nivelrikon hoidossa samankaltaisin lähtöoletuksin kuin glukosamiiniakin, ja sen on arveltu lisäävän proteoglykaanisynteesiä rustossa. Kondroitiinisulfaatin on osoitettu imeytyvän suun kautta nautittuna (Volpi 2002), mutta sen glykosaminoglykaanisynteesiä lisäävä vaikutus on epävarma. Eläinkokeiden perusteella kondroitiinisulfaatti toimiikin todennäköisemmin anti-inflammatorisena yhdisteenä (Ronca ym. 1998). Kondroitiinisulfaatti voi helpottaa nivelrikkopotilaan oireita (Zhang ym. 2008), mutta kliinisten tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia (Reichenbach ym. 2007). Myös glukosamiinin ja kondroitiinisulfaatin yhteiskäyttö saattaa osoittautua mielekkääksi, ja ainakin hiljattain julkaistun kliinisen GAIT-tutkimuksen tulokset antavat siitä viitteen (Clegg ym. 2006). Tosin tässä tutkimuksessa positiivinen tulos saatiin vain tietyssä nivelrikkopotilaiden alaryhmässä, eikä vastaavaa hyötyä havaittu koko aineistossa. Kurkistus kristallipalloon Uusina kehityslinjoina tulehduskipulääkerintamalla ovat nousseet esiin tulehdusreaktion ja kivun kannalta tärkeimmän prostanoidin prostaglandiini E 2 :n (PGE 2 ) synteesin ja J. Arokoski ym.

7 mahdollisesti PGE-reseptorien estäjät sekä typpioksidia luovuttavat tulehduskipulääkkeet. Kaksoisestäjät estävät paitsi prostaglandiineja syntetisoivia COX-entsyymejä, myös samasta esiasteesta leukotrieenejä tuottavia lipoksigenaaseja (LOX) (kuva 3). Prostaglandiini E syntaasi (PGES) on entsyymi, joka muuttaa COX-entsyymien tuottamat endoperoksidit PGE 2 :ksi (kuva 3). PGES-entsyymejä tunnetaan kolme alatyyppiä, joista yksi (mpges-1) on erityisesti tulehduksessa indusoituva ja tulehdusreaktioon liittyvän prostaglandiinintuoton säätelyn kannalta tärkeä. Tämän entsyymin estäjillä uskotaan olevan samankaltainen terapeuttinen vaikutus kipuun ja tulehdukseen kuin tulehduskipulääkkeillä (Samuelsson ym. 2007). Tulehduskipulääkkeistä on myös kehitetty johdoksia, joissa molekyyliin (esim. naprokseeni) on liitetty elimistössä typpioksidia vapauttava kemiallinen ryhmä (Stefano ja Distrutti 2007). Ajatuksena on, että typpioksidi, jonka tiedetään suojaavan mahan limakalvoa, vapautuu molekyylistä ruuansulatuskanavassa ja vähentää tulehduskipulääkkeen aiheuttamaa limakalvoärsytystä. Typpioksidi estää myös verihiutaleiden aggregaatiota ja kiinnittymistä verisuonen seinämään, jolloin se saattaisi myös vähentää tulehduskipulääkkeiden sydänhaittoja. Nivelrikon patogeneesiin vaikuttavia lääkeaineita on tutkittu solu- ja kudosviljelykokeissa sekä nivelrikon koe-eläinmalleissa. Ideoita niistä mekanismeista ja molekyyleistä, joihin lääkehoito nykytiedon valossa voisi olla mielekästä kohdistaa, on esitetty taulukossa 3. Näistä eniten on tutkittu rustomatriksia hajottavien MMP-entsyymien estäjiä ja diaseriinia, joka estää myös IL-1:n vaikutuksia. Typpioksidisynteesin estäjät (erityisesti typpioksidisyntaasientsyymin indusoituvan muodon (inos) estäjät) ovat osoittautuneet tehokkaiksi monissa artriittimalleissa (Vuolteenaho ym. 2007). Niiden on todettu hidastavan nivelrustovaurioiden kehittymistä ja lievittävän kipua myös nivelrikon koe-eläinmalleissa. Rustomatriksia hajottavat entsyymit ovat kiinnostava vaikutuskohde nivelrikon lääkehoidolle. Nivelrikkorustossa lisääntyvät erityisesti kollageenia hajottavien kollagenaasien MMP-1, MMP-8 ja MMP-13 sekä proteoglykaaneja pikkovien aggrekanaasien ADAMTS-1, ADAMTS-4 ja ADAMTS-5 aktiivisuudet. MMP-entsyymien estäjiä on kehitetty lukuisa joukko, ja joitakin niistä on tutkittu jo kliinisissä kokeissa. Laajakirjoisten MMP:n estäjien osalta mm. lihaksiin ja jänteisiin kohdistuvat haittavaikutukset, ns. muskuloskeletaalinen oireyhtymä, ovat kuitenkin muodostuneet ongelmaksi. Viime aikoina on pyritty kehittämään selektiivisempiä estäjiä, ja huomiota on kiinnitetty erityisesti MMP-13:n estäjiin (Takaishi ym. 2008), joita ollaan parhaillaan testaamassa nivelrikkomalleissa. Diaseriini on rohdosjohdos, jolla on tulehdusta rauhoittavia ja kipua lievittäviä ominaisuuksia. Soluviljelytutkimuksissa ja eläinkokeissa sen on todettu estävän mm. IL-1:n vaikutuksia, kollagenaasin muodostumista ja Taulukko 3. Mahdollisia nivelrustovauriota hidastavia lääkeaineita ja vaikutusmekanismeja. Rustomatriksin hajoamista hidastavat mekanismit MMP-entsyymien estäjät tai niitä inhiboivia kudostekijöitä (TIMP) aktivoivat yhdisteet inos-entsyymin aktiivisuuden tai ilmentymisen estäjät Solusignaloinnin estäjät, esim. MAPK:n estäjät Rustomatriksin uudismuodostusta lisäävät mekanismit Kasvutekijät TGF-β, BMP, FGF Tulehdusta hillitsevät mekanismit (nivelkalvossa ja rustossa) IL-1:n estäjät, ICE:n estäjät, diaseriini TNF-α:n estäjät Muiden proinflammatoristen sytokiinien estäjät Solusignaloinnin estäjät, esim. MAPK:n estäjät PPAR-agonistit Reumalääkkeet MMP = matriksimetalloproteinaasi, TIMP = metalloproteinaasien kudosestäjä, inos = typpioksidisyntaasin indusoituva muoto, MAPK = mitogeenilla aktivoituva proteiinikinaasi, TGF-β = transformoiva kasvutekijä beeta, BMP = luun morfogeeninen proteiini, FGF = fibroblastikasvutekijä, IL-1 = interleukiini 1, ICE = interleukin-converting enzyme, TNF-α = tuumorinekroositekijä alfa, PPAR = peroksisomiproliferaattorilla aktivoituva reseptori 1905 Nivelrikon lääkehoito

8 NIVELRIKKO YDINASIAT 8 Nivelrikon lääkehoito on oireita lievittävää. 8 Nivelrikon ensisijainen lääke on parasetamoli, ja vasta jos sen teho ei riitä, käytetään tulehduskipulääkkeitä. 8 Polven nivelrikon pahenemisvaiheita voidaan hoitaa nivelensisäisillä glukokortikoidi- ja hyaluronaattiruiskeilla. 8 Glukosamiini voi lievittää kipua, mutta tulokset sen tehosta ovat ristiriitaisia ja vaikutusmekanismit tunnetaan huonosti. 8 Mahdollisia nivelrikkomuutoksia estäviä lääkeaineita ovat mm. rustoa hajottavien matriksimetalloproteinaasien (MMP) estäjät, typpioksidisynteesin estäjät, PPAR-agonistit ja sytokiinimodulaattorit. superoksidiradikaalien vapautumista. Kliinisissä tutkimuksissa diaseriinin on todettu lievittävän kipua, mutta mahdollisesta tautiprosessia hidastavasta vaikutuksesta tarvitaan lisätutkimuksia (Fidelex ym. 2006). IL-1:n vaikutuksia voitaisiin estää myös liukoisella IL-1-reseptorilla, joka sitoo IL-1:n inaktiiviseen muotoon, tai ICE-entsyymin estäjällä, joka estää IL-1:n muuttumista esiasteestaan aktiiviseen muotoon. Solusignaloinnin estäjät esimerkiksi yhdisteet, joiden vaikutus kohdistuu MAPK-reittiin (mitogeenilla aktivoituva proteiinikinaasi) voivat estää soluissa IL 1:n ja useiden muiden tulehdustekijöiden vaikutuksen välittymistä solukalvoreseptorista solunsisäisiin kohdemolekyyleihin, kuten kohdegeenien aktivoitumiseen. Peroksisomiproliferaattorilla aktivoituvan reseptorin (PPAR) agonistien on osoitettu estävän MMP-entsyymien ja nivelrikon kannalta tärkeiden tulehdustekijöiden IL-1:n, TNF-α:n, COX-2:n, mpges-1:n ja typpioksidin tuottoa (Bianchi ym. 2007). Hiljattain on todettu, että insuliiniherkistäjinä tunnetut PPAR-agonistit (mm. glitatsonit) estävät kokeellisissa malleissa niveltulehdusta ja rustovaurioiden kehittymistä (Bianchi ym. 2007). Tosin anti-inflammatoristen vaikutusten aikaansaamiseksi tarvitaan selvästi suurempia lääkeainepitoisuuksia kuin glukoositasapainon säätelyyn. Toistaiseksi PPAR-agonisten tehosta nivelrikon hoidossa ei kuitenkaan ole kliinistä näyttöä. Lopuksi Nivelrikon lääkehoidon kehittämiselle on suuri kliininen tarve. Kehitteillä on nykyisiin vaikutusmekanismeihin tukeutuvia oireita lievittäviä lääkeaineita, joilla tavoitellaan parempaa tehoa tai suotuisampaa haittavaikutusprofiilia tai molempia. Nivelrikon lääkehoidon pitkän aikavälin tavoite on kuitenkin kehittää lääkeaineita, jotka hidastaisivat ja jopa korjaisivat jo syntyneitä nivelrikkomuutoksia. Tavoitteen saavuttamiseksi tarvitaan kuitenkin vielä nivelrikon patogeneesiin kohdistuvaa perustutkimusta. Haasteena on myös tunnistaa alkava nivelrustovaurio jo ennen merkittäviä kliinisiä oireita sekä huomioida eri nivelrakenteiden dynaamisten regeneratiivisten ja degeneratiivisten muutosten vaihe. Tältä osin tutkimus ennustavien koemallien löytämiseksi ja alkuvaiheen nivelrikkomuutosten kuvantamiseksi on edennyt pitkin harppauksin. On realistista toivoa, että vuosikymmenen kuluttua käytössä on nykyistä parempia keinoja ehkäistä ja hidastaa nivelrikon kehittymistä ja etenemistä. JARI AROKOSKI, LT, dosentti, kliininen opettaja Kuopion yliopiston kliininen laitos, kirurgian yksikkö (ml. fysiatria) ja KYS:n fysiatrian klinikka PL 1777, Kuopio MIKKO J. LAMMI, professori Kuopion yliopiston biotieteiden laitos, soveltava bioteknologia 1906 KATRIINA VUOLTEENAHO, LT, apulaisopettaja EEVA MOILANEN, professori Tampereen yliopiston lääketieteen laitos, farmakologia ja TAYS

9 KIRJALLISUUTTA Amin AR, Attur M, Patel RN, ym. Superinduction of cyclooxygenase-2 activity in human osteoarthritis-affected cartilage. Influence of nitric oxide. J Clin Invest 1997;99: Arokoski JPA, Vuolteenaho K, Lammi M, Moilanen E. Glukosamiini nivelrikon hoidossa. Suom Lääkäril 2008;63:558. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, Gee T, Bourne R, Wells G. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Bianchi A, Kirchmeyer M, Galteau MM, Jouzeau JY. Pathophysiological relevance of PPAR to osteoarthritis: From the control of inflammation to cartilage protection. Kirjassa: Buckwalter JA, Lotz M, Stoltz J-F, toim. Osteoarthritis, inflammation and degradation a continuum. Amsterdam: IOS Press 2007, s Cepeda MS, Camargo F, Zea C, Valencia L. Tramadol for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, ym. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354: Dargan PI, Jones A. Management of paracetamol poisoning. Trends Pharmacol Sci 2003;24:1547. Doherty M, Jones A. Topical NSAIDs. Kirjassa: Brandt K, Doherty M, Lohmander S, toim. Osteoarthritis. 2. painos. Oxford: Oxford University Press 2003, s Fidelix TSA, Soares BGDO, Trevisani VFM. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Garner SE, Fidan DD, Frankish R, Maxwell L. Rofecoxib for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD Goldberg VM, Buckwalter JA. Hyaluronans in the treatment of osteoarthritis of the knee: evidence for disease-modifying activity. Osteoarthritis Cartilage 2005;13: Hooper L, Brown TJ, Elliott RA, Payne K, Roberts C, Symmons D. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review. Br Med J 2004;329:948. Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, ym. Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system. J Biol Chem 2005;280: Jordan KM, Arden NK, Doherty M, ym. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003;62: Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006;332: Krasnokutsky S, Samuels J, Abramson SB. Osteoarthritis in Bull NYU Hosp Jt Dis 2007;65:2228. Lin J, Zhang W, Jones A, Doherty M. Efficacy of topical non-steroidal antiinflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. Br Med J 2004;7:324. Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Fahmi, H. Cyclooxygenase-2 and prostaglandins in articular tissue. Semin Arthritis Rheum 2003;33: Moilanen E, Kankaanranta H. Eikosanoidit ja tulehduskipulääkkeet. Kirjassa: Koulu M, Tuomisto J, toim. Farmakologia ja toksikologia. 7. painos. Kuopio: Kustannusosakeyhtiö Medicina 2007, s Moilanen E, Vapaatalo H. Tulehdus- ja immunologisia reaktioita vaimentavat lääkeaineet. Kirjassa: Pelkonen O, Ruskoaho H, toim. Lääketieteellinen farmakologia ja toksikologia. 3. painos. Helsinki: Kustannus Oy Duodecim 2003, s Polvi- ja lonkkanivelrikon hoito [verkkoversio]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja ja Suomen Ortopediyhdistys ry:n asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2007 [päivitetty ]. www. kaypahoito.fi Raynauld JP, Buckland-Wright C, Ward R, ym. Safety and efficacy of long-term intraarticular steroid injections in osteoarthritis of the knee: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2003;48:3707. Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, ym. Meta-analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med 2007;146: Ronca F, Palmieri L, Panilucci P, Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage 1998;6 Suppl A:1421. Samad TA, Moore KA, Sapirstein A, ym. Interleukin-1beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity. Nature 2001;410:4715. Samuelsson B, Morgenstern R, Jakobsson PJ. Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev 2007;59: Stefano F, Distrutti E. Cyclo-oxygenase (COX) inhibiting nitric oxide donating (CINODs) drugs: a review of their current status. Curr Top Med Chem. 2007;7: Takaishi H, Kimura T, Dalal S, Okada Y, Armiento JD. Joint diseases and matrix metalloproteinases: a role for MMP-13. Curr Pharm Biotech 2008;9:4754. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, Catton M, Hochberg MC, Wells G. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Volpi N. Oral bioavailability of chondroitin sulfate (Condrosulf ) and its constituents in healthy male volunteers. Osteoarthritis Cartilage 2002;10: Vuolteenaho K, Moilanen T, Knowles RG, Moilanen E. The role of nitric oxide in osteoarthritis. Scand J Rheumatol 2007;36: Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. Zhang W, Doherty M, Arden N, ym. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005;64: Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, ym. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008;16: Sidonnaisuudet: JARI AROKOSKI: Ollut kutsuttuna luennoitsijana eri lääkealan yritysten järjestämissä koulutustilaisuuksissa (Pfizer, Leiras, Orion, MSD, Meda, Novartis, Algol). KATRIINA VUOLTEENAHO: ei ole MIKKO J. LAMMI: ei ole EEVA MOILANEN: Tutkimus-, koulutus- ja asiantuntijayhteistyötä eri lääkeyritysten kanssa. 1907