TUTKIMUSSUUNNITELMA VALTION TUTKIMUSRAHOITUSHAKEMUS / ERVA-yhteistyötutkimushanke 5-VUOTISSEURANTA. Kuvantamiskeskus, KYS ja sisätaudit, KSKS

Transkriptio

1 TUTKIMUSSUUNNITELMA VALTION TUTKIMUSRAHOITUSHAKEMUS / ERVA-yhteistyötutkimushanke 5-VUOTISSEURANTA EmbodeteCT-tutkimus selvittää uusien kuvantamislöydösten ja kliiniskemiallisten merkkiaineiden diagnostista osuvuutta ja ennusteellista arvoa akuuttia sydänperäistä aivoverenkiertohäiriötä (AVH) sairastavilla potilailla. Vuonna 2004 yliopistosairaalatasoisena alkanut tutkimus on muuttanut AVHpotilaiden kuvantamiskäytäntöjä ja laajentunut uudeksi, erityisvastuualuetasoiseksi yhteistyöhankkeeksi. Tutkimusaineisto koostuu Kuopion yliopistollisen sairaalan erityisvastuualueella hoidetusta potilaasta, joille kaikille on tehty sydämen varjoainetehosteinen tietokonetomografiatutkimus. 162 aivoverenkiertohäiriöpotilaan kohdalla olemme toteuttaneet aivohalvauksen jälkeisen viisivuotisseurannan. Tutkimuksen tuloksia on tähän mennessä raportoitu kahdessatoista vertaisarvioidussa, kansainvälisessä julkaisussa ja sen tuloksista on esitetty katsausartikkeli aikakauskirja Duodecimissa. Tällä hetkellä kolme käsikirjoitusta on arvioitavana kansainvälisissä julkaisusarjoissa. Vuoden 2017 aikana tutkimuksen päätavoitteena on AVH:n sairastaneiden potilaiden tulevia päätetapahtumia (uusi aivoinfarkti tai embolinen tapahtuma, uusi eteisvärinä ja kuolema) ennustavien tekijöiden etsiminen. Itä-Suomen ERVA-alueella toteutettava tutkimushanke kattaa neljä aktiivista tohtorinväitöskirjatyötä, joista kolme valmistuu nyt haettavalla rahoituskaudella. Hakija: Pirjo Mustonen, kardiologi, LT Sisätautien klinikka Keski-Suomen keskussairaala Keskussairaalantie Jyväskylä Pirjo.Mustonen@ksshp.fi AFFILIAATIOT Keski-Suomen keskussairaala Sisätautien klinikka Mikkelin keskussairaala Neurologian klinikka Kuopion yliopistollinen sairaala ISLAB Kuvantamiskeskus Neurokeskus Sydänkeskus Itä-Suomen yliopisto, Terveystieteiden tiedekunta, Kliinisen lääketieteen yksikkö Sisätaudit Neurologian oppiaine Kliinisen kemian oppiaine Kliinisen radiologian oppiaine TUTKIMUSRYHMÄ Arponen, Otso Hedman, Marja Jäkälä, Pekka Koikkalainen, Juha Korhonen, Miika Lötjönen, Jyrki Muuronen, Antti Mustonen, Pirjo Onatsu, Juha Parkkonen, Johannes Pulkki, Kari Simula, Sakari Sipola, Petri Taina, Mikko Tyrväinen, Riikka Vanninen, Ritva LK professori LK, DI LL ma. professori LL lääk. yo professori LT, TT yo lääk. yo professori Sydänkeskus ja kuvantamiskeskus, KYS Neurokeskus, KYS ja UEF Terveyden ja hyvinvoinnin tietoteknologia, VTT Terveyden ja hyvinvoinnin tietoteknologia, VTT ja sisätaudit, KSKS Sisätautien klinikka, KSKS ja UEF Neurokeskus, KYS ISLAB ja UEF Neurologia, MKS ja Varkauden sairaala ja UEF YHTEISTYÖ VTT, Valtion teknillinen tutkimuskeskus, Terveyden ja hyvinvoinnin tietoteknologia SPR Veripalvelu, Suomen Punaisen Ristin veripalvelu ISLAB, Itä-Suomen laboratoriokeskuksen liikelaitoskuntayhtymä

2 I TAUSTA Aivoverenkiertohäiriö (AVH) on maamme kolmanneksi yleisin kuolinsyy ja suurin aikuisväestön vammaisuutta aiheuttavista sairauksista. AVH:n esiintyvyys on erityisen suurta Itä-Suomen alueella. Kaikista aivoverenkiertohäiriöistä 80 % on iskeemisiä. Iskeeminen tila voi syntyä joko paikallisen suonen seinämävaurion aiheuttaman tai muualta elimistöstä, useimmin sydämestä, kaula- ja intrakraniaalisuoniin kulkeutuneen verihyytymän seurauksena. Sydämessä muodostuneen verihyytymän taustalla on usein eteisvärinä. Iskeemisen AVH:n syntymekanismin selvittäminen on tärkeää oikean jatkohoidon valitsemiseksi ja se vaatii nopeaa, useita lääketieteen erikoisaloja työllistävää yhteistyötä. Hyödyntämällä kaikki ensilinjan tutkimusmenetelmistä saatavat hyödyt, pystymme nopeuttamaan diagnoosia ja siten ohjaamaan hoitoketjua heti oikeille urille. EmbodeteCT-tutkimuksen kulmakiven muodostaa tietokonetomografia (TT). Tutkimuksessa perinteisen aivo- ja kaulasuonien varjoainetehosteisen TT-tutkimuksen kuvantamisikkuna on laajennettu kattamaan sydän. Näin ollaan etsitty sydänperäisiä embolialähteitä ja muun muassa pystytty analysoimaan AVH-potilaiden eteiskorvakkeet, jotka aiempien tutkimuksien pohjalta jaoteltiin neljään eri morfologiseen muotoluokkaan [1]. Vasemman eteiskorvakkeen mittaaminen ja muodon arvio on työlästä sekä aikaa vievää. Tästä syystä eteisen ja eteiskorvakkeen luotettavan automaattisen mittauksen mahdollistava työkalu olisi tarpeellinen esimerkiksi eteiskorvakkeen sulkulaitteen asennusta varten [2]. Aiemmissa tutkimuksissa olemme selvittäneet tulehdusmuutoksia, jotka voisivat liittyä sydänperäiseen aivohalvaukseen. Välittäjäaineista IL-10 ennusti sydänperäisen aivoinfarktin riskitekijöiden määrää. Tulehdusmerkkiaineista IL-6, IL-1RA ja hscrp olivat yhteydessä rasvakudoksen sijaintiin ja määrään. Olemme myös olleet kiinnostuneita uusista lupaavista merkkiaineista, joista lähempään tarkasteluun olemme valinneet liukoisen urokinaasityypisen plasminogeenin aktivaattorireseptorin (supar). Koska supar-pitoisuuden on havaittu olevan yhteydessä kardiovaskulaaritapahtumiin, koronaarivaltimotautiin ja niihin liittyvään ennenaikaisen kuoleman riskiin, olemme tutkineet tämän tulehdukseen sekä hyytymiseen liittyvän tekijän ennustemerkitystä ja kykyä erotella aivohalvauksen etiologisia tekijöitä. SuPARin on todettu olevan hscrp:tä tarkempi endoteelidysfunktion ja ateroskleroosin liittyvän hitaan inflammaation markkeri kun taas hscrp kuvaa enemmän dysmetabolista tilaa [3]. SuPAR:n kykyä erotella AVH:n alatyyppejä ja assosiaatiota päätetapahtumiin aivohalvauspopulaatiossa ei ole aiemmin tutkittu. Nykyisillä ultraherkillä menetelmillä myös aksonivauriota kuvaava TAU-proteiinitaso on määriteltävissä plasmasta. TAU:n todettu nousevan akuutissa aivotraumassa ja säilyvän koholla useiden kuukausien, jopa puolentoista vuoden ajan [4,5]. Sen sijaan tutkimuksia, joissa TAU-proteiinipitoisuustta olisi verrattu AVHpotilaiden ja terveiden verrokkien välillä, ei ole tehty. Suunnitelmissamme on tutkia TAU-proteiinin määrää aivohalvaus- ja TIA-potilailla ja pitoisuuden korrelaatiot aivoiskeemiaalueen kokoon. Emboliamekanismiltaan selvittämättömäksi jääneessä AVH-aineistomme (ESUS) perusteella vaikuttaisi siltä, että näillä potilailla viskeraalisen rasvakudoksen runsaaseen määrään liittyy lisääntynyt von Willebrandin tekijän (vwf) pitoisuus. VWF on tärkeä primaarihemostaasin ylläpitäjä pysäyttäen trombosyytit verivirrasta spesifisten reseptorien välityksellä ja kiinnittäen trombosyytit verisuonivaurion seurauksena paljastuneeseen kollageeniin [6]. Viskeraalirasvan VWF:ää nostava vaikutus voisi näin ollen osaltaan selittää epäsuotuisten elämäntapojen aiheuttamasta kohonneesta tromboemboliariskistä. Lisäksi olemme osoittaneet, että sydänperäisestä embolisaatiosta epäillyillä potilailla on enemmän vatsaontelon sisäistä, hormonaalisesti aktiivista rasvakudosta kuin samankokoisilla ja ikäisillä verrokeilla [7]. II TAVOITTEET Tutkimuksen tavoitteena on selventää AVH:n tautimekanismia ja näin tehostaa sekä AVH:n preventiota että sekundaaripreventiota. Terveydenhuollon resurssit tulee kohdistaa niihin riskitekijöihin, jotka säätelevät tätä vakavaa sairautta. Tutkimuksen käytännön tavoite on parantaa akuutin AVH:n etiologian selvitystä, nopeuttaa hoitolinjan valintaa sekä auttaa ehkäisemään uusintainfarkteja ja muita sydän- ja verisuonitapahtumia. EmbodeteCT 5-vuotisseurantatutkimuksen päätavoitteena on etsiä akuutin AVH:n sairastaneilla potilailla tekijöitä, jotka ennustavat tulevia päätetapahtumia (uusi aivoinfarkti tai muu embolinen tapahtuma, uusi eteisvärinä, kuolema). Tutkimuksessa keskitytään kolmeen osa-alueeseen: A.) Eteiskorvakkeen morfologisten piirteiden ennustearvo; B.) Akuuttihetkellä laskimoverinäytteestä määritettävien uusien merkkiaineiden ennustearvo; sekä C.) Monimuuttuja-analyysin perusteella eri tekijöiden itsenäinen ennustearvo. Apurahakauden tarkempina tavoitteina on selvittää: 1. Laskimoverinäytteiden tau-pitoisuuksien korrelaatiota aivoinfarktin kokoon sekä verrata infarkti- ja TIA-potilaiden sekä terveiden verrokeiden tau-pitoisuutta. (Juha Onatsu)

3 III 2. von Willebrandtin tekijän plasmapitoisuutta AVH-potilailla ja selvittää onko sillä yhteyttä sydänperäiseen etiologiaan ja viskeraalisen rasvan määrään. (Antti Muuronen) 3. AVH:n akuuttihetkellä laskimoverinäytteestä määritettävän supar-merkkiaineen käyttökelpoisuutta uusien AVH- tapausten ja kuolleisuuden ennustajana. (Juha Onatsu) 4. EKG-tahdistetun kaulasuoni-sydän-tt-kuvauksen arvoa rutiininomaisena akuuttikuvantamistutkimuksena AVH-potilailla sydänperäisen aivohalvauksen riskitekijöiden määrittämiseksi. (Riikka Tyrväinen) 5. Kuvantamishetken viipeen vaikutus eteiskorvakkeen täyttöön spesifisyyteen. (Riikka Tyrväinen) 6. Eteiskorvakkeen morfologian, pituuden ja lokeroiden lukumäärän, eteiskorvakkeen verenvirtauksesta kertovan HU-suhdeluvun ja eteisen pinta-alan mahdollista yhteyttä ikään, sukupuoleen, painoon, sydämen rytmiin ja taustasairauksiin AVH:n osalta terveiden, TTangiografialla sepelvaltimokuvattujen 800 potilaan aineistossa. (Miika Korhonen) 7. Eteiskorvakkeen morfologisia eroja AVH-potilaiden ja AVH:n osalta terveiden verrokkihenkilöiden välillä. (Miika Korhonen) 8. Automatisoidun segmentointityökalun luotettavuutta vasemman eteisen ja eteiskorvakkeen tilavuuden mittaamisessa TT-tutkimuksesta. (Johannes Parkkonen) 9. Viiden vuoden seurantajakson perusteella monimuuttuja-analyysillä, onko eteiskorvakkeen koolla ja morfologialla, inflammaatiota ja hyytymistä mittaavilla parametreilla, 24h-EKG-seurannan eteislisälyöntien määrällä, eteiskuormitusmuutoksilla (P-Terminal Force), antikoagulaatiolääkityksen hoitotasapainon ohella vaikutusta uusien päätetapahtumien ilmenemiseen. (Juha Onatsu ja Miika Korhonen) TUTKIMUSMENETELMÄT, AINEISTO JA EETTISET KYSYMYKSET Tutkimusaineisto koostuu yhteensä 1433 potilaasta, jotka voidaan jakaa kolmeen ryhmään. Ensimmäisen osan muodostavat 162 vuosina KYSissä akuutin AVH:n vuoksi hoidettua potilasta, joiden oireet eivät selittyneet >50 % oireisen puolen kaulasuoniahtaumalla tai tiedossa olevalla tai sairaalassa tulovaiheessa rekisteröidyllä eteisvärinällä. Potilaille suoritettiin välittömästi tulovaiheessa laajennettu TT-tutkimus, jossa kuvantamisalue kattoi aivot, kaulavaltimot ja sydämen. Lisäksi kuvattiin TT-leike L4-nikaman tasolta vatsaontelon sisäisen rasvan mittaamiseksi. Kaikille potilaille tehtiin sydämen ultraäänitutkimus. Kliinisin indikaatioin suoritettiin pään magneettikuvaus (MK) ja sydämen MK. Kaikille tehtiin vuorokauden mittainen EKG:n pitkäaikisrekisteröinti (Holter-EKG). Potilaista otettiin veren hyytymistaipumusta mittaavia verinäytteitä, mitattiin tulehdusmerkkiaineita ja kokenut neurologi suoritti potilaille kliinisen tutkimuksen. Neurologiset ja kliiniskemialliset tutkimukset uusittiin seurantakäyntien (1 kk, 3 kk) yhteydessä. Kattava potilasasiakirjaselvitys suoritettiin systemaattisesti kattaen kokonaisuudessaan noin 450 kliinistä muuttujaa. Aivoinfarktiin sairastumisen jälkeen potilaista on kerätty seurantatietoja KYS:n erityisvastuualueelta sekä tarvittaessa laajemmin: kansallisista rekistereistä ja muiden yliopistosairaaloiden primaari- ja tertiääritason terveydenhuoltoyksiköistä. Seurantaan on sisällytetty kaikki tutkimuksen 162 potilasta viiden vuoden ajan ml. antikoagulaatiolääkityksen hoitotasapaino sekä uudet päätetapahtumat (uusi aivoinfarkti, muut kardiovaskulaaritapahtumat, uudet eteisvärinät ja kuolema). Kuva 3.1 Akuutilla aivoverenkiertohäiriöp otilaalle tehdyssä sydämen tietokonetomografiassa nähdään sydämen vasemmassa eteiskorvakkeessa trombimassaa (nuolet).

4 Toinen, konsekutiivinen potilasaineisto kattaa kaikki KYS:ssä hoidetut akuutit AVH-potilaat, joille tehtiin sairauden akuuttivaiheessa TT-kuvaus. EmbodeteCT-tutkimuksesta saatujen tulosten perusteella KYSin akuutin aivoinfarktin kuvantamisohjeita on muutettu 4/2014 lähtien siten, että Stroke-kuvausprotokollan kuvausalue kattaisi myös sydämen. 9/2015 päivystysalueen väistön yhteydessä kuvausprotokollaa on edelleen kehitetty siten että kaulasuoni-sydän-kuvaus voidaan tehdä EKG-tahdistettuna. Näin saadaan akuutissa vaiheessa uutta etiologista tietoa mm. eteiskorvakkeen mahdollisesta hyytymästä. Vuoden seuranta-aikana akuutteja AVHpotilaita KYS:ssä oli 464 kpl. EmbodeteCT-tutkimuksella on Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin tutkimuseettisen neuvottelukunnan puolto. Viiden vuoden seurantaan kuuluvat alkuperäiset 162 potilasta tai heidän omaisensa antoivat tietoisen suostumuksen tutkimukseen lupautumisesta. Kahdessa jälkimmäisessä tutkimusryhmässä tiedot kuvatuista potilaista kerättiin jälkeenpäin kliinisin rutiinikäytäntein, eikä erilliselle lupamenettelylle näin ollen nähty tarvetta tutkimuseettisten periaatteiden mukaisesti. Tutkimuksen alkuvaiheen aikana saatu potilaskohtainen lisäsäteilyannos vastasi noin puolta suomalaisen vuotuisesta säteilyannoksesta, uusimmalla laitteella annos on pudonnut tästä merkittävästi. Arvioimme, että kehittyneen diagnostiikan myötä yksittäisen potilaan kohdalla saavutetut hyödyt ovat suurempia kuin ylimääräisestä säteilyannoksesta aiheutuneet haitat. Iäkkään potilasaineiston (keski-ikä 60 vuotta) odotettavissa oleva elinikä huomioiden säteilyn stokastiset vaikutukset eivät aktualisoidu. IV TOTEUTUS IV.1. AIKATAULU - Aivoinfarktipotilaiden supar-pitoisuuksiin liittyvä aineisto on kerätty ja analysoitu. Kuolinsyyt viimeisten potilaiden osalta saatiin joulukuussa Käsikirjoitusta on arvioitavana julkaisusarjassa (Juha Onatsun II osatyö). - Aivoinfarktipotilaiden plasman tau-proteiinipitoisuuksiin liittyvä aineisto on kerätty ja osin analysoitu. Käsikirjoitusta työstävät yhdessä Onatsu ja Herukka ja sen on arvioitu valmistuvan alkuvuodesta 2017 (Juha Onatsun III osatyö). - Akuutin AVH:n osalta terveiden verrokkipotilaiden eteiskorvakkeet on analysoitu ja taustatiedot kerätty. Käsikirjoitus on arvioitavana kansainvälisessä julkaisusarjassa. (Miika Korhosen II osatyö). - AVH-potilaiden eteiskorvakkeiden morfologian vertaaminen verrokkipotilaiden eteiskorvakkeisiin. Käsikirjoitus on arvioitavana kansainvälisessä julkaisusarjassa. (Miika Korhosen III osatyö). - von Willebrandtin tekijää koskeva käsikirjoitus on kielentarkastuksessa ja julkaistaan kansainvälisessä julkaisusarjassa loppuvuodesta 2016 tai alkuvuodesta (Antti Muurosen IV osatyö). Antti Muuronen väitöskirjan julkinen puolto on tammikuussa Uusien päätetapahtumien muut riskitekijät on pääosin analysoitu, mutta INR-arvojen keräys ja eteiskuormituksesta kertovan PTF-arvon mittaus on käynnissä. Viiden vuoden seurantatulosten monimuuttuja-analyysi ajoittuu kevääseen Käsikirjoitus on tarkoitus lähettää julkaistavaksi keväällä 2017 (Juha Onatsun IV osatyö). - KYSin konsekutiivisilla AVH-potilaille tehtävän sydämen TT-kuvauksen tulosten analysointi on alkanut ja tuloksia on esitelty sairaanhoitopiirin sisällä. Käsikirjoitus on tarkoitus lähettää julkaistavaksi vuoden 2017 alkupuolella (Riikka Tyrväisen I osatyö). - Sydämen vasemman eteiskorvakkeen ja aortan kaaren välisen varjoainetiheyden suhdetta (HU-ratio) konsekutiivisilla AVH-potilailla verrataan terveillä TT-koronaariangiokuvatuilla verrokeilla saatuihin arvoihin ja analysoidaan alentuneeen HU-ration arvoa eteiskorvaketrombin diagnostiikassa. Arvioitu submissio loppuvuosi 2017 (Riikka Tyrväisen II osatyö). - Sydäntä ympäröivän rasvan ja eteiskorvakkeen morfologian yhteyttä selvitetään mittaamalla syngoviaohjelman avulla perikardiaalisen rasvan määrää AVH- ja verrokkipotilailla (Riikka Tyrväisen III osatyö). Analysointi aloitetaan alkuvuodesta IV.2. BUDJETTI EmbodeteCT-projekti on saanut EVO-rahoitusta vuosina yhteensä (nro ). Lisäksi on saatu potilastutkimus-evo-rahoitusta yhteensä (nro ). Kuvantamiskeskuksen Sydämen TT- ja MRI-hanke vuosille (nro ) on saanut EVOrahoitusta , josta 50 % on käytetty Embodetect -projektin tohtorikoulutuksessa oleville tutkijoille. Vuosille on saatu ERVA-VTR-rahoitusta yhteensä Vuodelle 2015 VTR-rahoitusta on

5 V saatu ja vuoden 2016 VTR-rahoitusta on jyvitetty tohtorikoulutettavien käyttöön sekä täydentäviin laboratorioanalyyseihin (mm. supar), kongressikuluihin, julkaisukuluihin sekä kielentarkastuskuluihin. Lisäksi tutkimusryhmän jäsenet ovat saaneet projektiin liittyviä henkilökohtaisia apurahoja vuosien aikana yhteensä LT Taina ja LL Muuronen ovat saaneet rahoitusta UEF kliinisestä tutkijakoulusta. Taina on saanut kliinisen tutkijakoulun 9 kk työskentelyapurahan arvoltaan IV.3. TYÖNJAKO Tutkimusryhmän johtajana toimii LT, ylilääkäri Pirjo Mustonen, ja väitöskirjatöiden muina ohjaajina ovat professori Ritva Vanninen, professori Pekka Jäkälä ja LT Mikko Taina. Väitöskirjatutkija Onatsu vastaa supar-pitoisuuksien, tau-pitoisuuksien ja aivoinfarktipotilaiden seurantaan liittyvän datan analysoinnista ja käsikirjoitusten valmistelusta. Väitöskirjatutkija Korhonen vastaa eteiskorvakkeen muotoon ja rakenteeseen liittyvän datan analysoinnista ja käsikirjoitusten valmistelusta. Professori Kari Pulkki vastaa tulehdusmerkkiaineiden ja supar-analyysien metodologiasta, Marja Hedman kardiologisista tutkimuksista, LT Sakari Simula QT-aikadatasta ja dosentit Jyrki Lötjönen ja Juha Koikkalainen automaattisesta tilavuusohjelmasta. IV.4 AIEMMAN RAHOITUSKAUDEN AIKANA TEHDYT TIETEELLISET HAVAINNOT Aiemmissa tutkimuksissamme olemme havainneet, että 1) sydämen TT- ja ultraäänitutkimukset yhdessä paljastavat enemmän sydänperäisen AVH:n riskitekijöitä kuin ultraäänitutkimus yksinään [8], 2) sydänperäinen AVH ei assosioidu keuhkoveritulpan esiintyvyyteen [9], 3) vasemman eteiskorvakkeen tilavuus on suurentunut yli puolella kryptogeeniseen AVH:öön sairastuneista potilaista [10], 4) TTkuvauksen avulla tehty vasemman eteisen ja eteiskorvakkeen tilavuuden määrittämisen toistettavuus on erinomainen, mutta silmämääräinen vasemman eteiskorvakkeen muodon luokittelu on haastavaa [11], 5) eteisvärinää lukuun ottamatta AVH:n perinteiset riskitekijät eivät selitä vasemman eteiskorvakkeen suurentunutta tilavuutta [12], 6) oikeanpuoleisen keskimmäisen aivovaltimon tukos on yhteydessä sydänlihaksen repolarisaatioajan pidentymiseen [13], 7) AVH-potilaiden vasemman eteiskorvakkeen morfologialuokittelu ja lokeroiden lukumäärä on erilainen kuin terveillä henkilöillä [14], 8) löydettyjen sydänperäisen AVH:n riskitekijöiden määrä assosioituu laskimoveren interleukiini-10-pitoisuuteen [15] ja 9) kryptogeeniseen AVH:öön sairastuneilla potilailla on merkittävästi suurentunut vatsaontelon sisäisen rasvan määrä [7], Preliminäärisinä tuloksina olemme julkaisseet kongressiabstraktit, joiden keskeisinä tuloksina oli: 10) Sydänperäisestä, iskeemisestä AVH:stä kärsivillä potilailla von Willebrandin faktorin (vwf) pitoisuudet olivat merkitsevästi nousseet ja vwf-pitoisuus assosioitui viskeraalisen ja perikardiaalisen rasvan mutta ei subkutaanisen rasvan määrään [16], ja 11) supar assosioituu 5 vuoden AVH-potilasseurannassa päätetapahtumista kuolemaan, ei assosioidu embolisatorisiin tapahtumiin ja kykenee erottamaan pienten suonten ja laajan ateroskleroosin toisistaan. TUTKIJAT, TUTKIMUSYMPÄRISTÖ JA TUTKIJOIDEN LIIKKUVUUS EmbodeteCT-ryhmä tapaa 5 6 kertaa vuodessa päivän mittaisessa palaverissa. Palaverikäytäntö on koettu onnistuneeksi ja tutkimuksen työstöä kasvokkain pyritään lisäämään aikataulujen sallimissa rajoissa. Kokousten välisen ajan tutkimusryhmän jäsenet toimivat erityisvastuualueen sairaaloissa Jyväskylässä, Kuopiossa, Varkaudessa ja Mikkelissä. Ryhmän keskinäinen viestintä tapahtuu pääasiassa sähköpostitse ja puhelimitse. Moderneja tietoliikennesovelluksia, kuten Lync, hyödynnetään mahdollisuuksien mukaan. Potilasaineiston keruu vuosina tehtiin KYSissä. Perusverinäytteiden analysointi tapahtui yhteistyönä Itä-Suomen laboratoriokeskuksen liikelaitoskuntayhtymä ISLAB:n kanssa ja erityislaitteistoa vaativa veren hyytymistekijätutkimuspaketti analysoitiin yhteistyössä Suomen Punaisen Ristin (SPR) Veripalvelun kanssa. Yhteistyötä automatisoidun sydänrakenteiden segmentointiin kehitettävän laitteen osalta jatketaan VTT:n kanssa. Tutkimushankkeen ensimmäinen väitöskirja tarkastettiin , ja väittelijä Taina tähtää jatkossa post dockauteen ulkomailla. Tutkimustulokset pyritään esittämään tutkimusalojen tärkeimmissä kansallisissa ja kansainvälisissä kongresseissa, tähän mennessä suullisia esityksiä on pidetty kymmenen. VI TUTKIJANKOULUTUS JA TUTKIJANURA EmbodeteCT-tutkimushanke kattaa neljä tohtorinväitöskirjatyötä sekä toimii osana kahdessa dosentuuriin tähtäävässä tutkimuskokonaisuudessa. Tohtorikoulutettavat LL, neurologian erikoislääkäri Juha Onatsu, LK, DI Miika Korhonen ja lääk. yo Riikka Tyrväinen työskentelevät pääasiallisesti KYS:ssä, jossa kliinisen radiologian professori Ritva Vanninen sekä neurologian professori Pekka Jäkälä toimivat lähiesimiehinä. Korhosen

6 väitöskirja valmistuu kesällä 2017 ja Onatsun väitöskirja talvella Antti Muuronen työskentelee Keski- Suomen keskussairaalassa, jossa hänen esimiehenään toimii tutkimusryhmän johtaja Pirjo Mustonen. Muuronen viimeistelee viimeistä osatyötään ja yhteenveto-osaa ja julkinen puolto on tammikuussa Post doc -tutkija Sakari Simula kehittää itsenäistä tutkijanvalmiutta ryhmävetäjänä Mikkelin keskussairaalassa. Ammattimaista tutkijanuraa niin tohtorikoulutettavien kuin dosentuuriin tähtäävien tutkijoiden kohdalla edistetään ottamalla aktiivisesti osaa kansallisten ja kansainvälisten kongressien ohella paikallisiin klinikkapalavereihin paitsi osallistujana, myös posteri- ja suullisten esitysten muodossa. Tutkimusryhmän sisällä nuorille tutkijoille yritetään taata näköalapaikka kliinisen tutkijan arkeen ja rahoituksen hankintaan. Monipuolinen tutkimuskenttä antaa hyvän edellytyksen tohtorikoulutettavien mallioppimiselle tutkimusryhmän koostuessa eri tasojen terveydenhuoltoyksikössä toimivista kliinisistä tutkijoista sekä informaatioteknologia-alan ammattilaisista. Post doc -vaiheessa olevat tutkijat ovat täydentäneet tutkijan perusvalmiuksia mm. sivuainelaajuisella tilastotieteen opiskelulla sekä toimimalla vastuutehtävissä. Mikko Taina on työskennellyt Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin tutkimuseettisen neuvottelukunnan opiskelijajäsenenä vuosina sekä tutkimuseettisen neuvottelukunnan varajäsenenä vuodesta 2015 eteenpäin. Taina on lisäksi Suomen suurimman tieteellisen yhdistyksen, Duodecimin valtuuskunnan jäsen. VII ODOTETUT TUTKIMUSTULOKSET JA MAHDOLLISET RISKIT ODOTETUT TULOKSET: 1. Akuuttia AVH:ta sairastavilla potilailla on kohonnut tau-pitoisuus laskimoverinäytteessä ja taupitoisuus korreloi aivoinfarktin tilavuuteen. 2. Sydänperäisestä, iskeemisestä AVH:stä kärsivillä potilailla von Willebrandin faktorin pitoisuudet ovat koholla ja assosioituvat viskeraalisen ja perikardiaalisen rasvan mutta eivät subkutaanisen rasvan määrään. 3. supar assosioituu 5 vuoden AVH-potilasseurannassa päätetapahtumista kuolemaan, ei assosioidu embolisatorisiin tapahtumiin ja kykenee erottamaan pienten suonten ja laajan ateroskleroosin toisistaan. 4. Aivoinfarktipotilaille rutiininomaisesti tehtävä sydämen TT-kuvaus parantaa sydänperäisen aivoverenkiertohäiriön riskitekijöiden löytymisherkkyyttä ja -tarkkuutta. 5. Suorittamalla ensin perfuusiotutkimuksen ja vasta sen jälkeen kaulasuonien ja sydämen varjoainetutkimuksen, saavutetaan eteiskorvakkeessa varjoainetäyttö jonka spesifisyys on pelkkää laskimovaiheen kuvausta parempi vuoden AVH-potilaiden seurantatiedot antavat lisätietoa aivoinfarktin uusiutumiseen, muiden kardiovaskulaarikomplikaatioiden esiintymiseen, eteisvärinän ilmaantuvuuteen ja ennenaikaisen kuolemaan johtavista itsenäisistä syistä. 7. Sukupuolella on vaikutus vasemman eteiskorvakkeen morfologiatyyppien esiintyvyyteen, mutta ikääntymisellä, diabeteksella, dyslipidemialla, tupakoinnilla, sepelvaltimoahtaumilla, verenpainetaudilla tai eteisvärinällä ei ole. 8. AVH-potilaiden ja terveiden verrokkien eteiskorvakkeiden morfologiat eroavat merkittävästi toisistaan. 9. Automaattinen segmentaatiotyökalu on käyttökelpoinen ja toistettava menetelmä tieteellisessä tutkimustyössä. RISKIT: Tutkimustulosten raportointiaikataulu hidastuu, mikäli tutkijat eivät pääse irrottautumaan tutkimustyöhön suunnitellussa määrin. Kliinisten päätetapahtumien ilmenemiseen vaikuttavat monitahoiset tekijät, jotka korreloivat keskenään, ja monimuuttujamalli ei välttämättä kykene tunnistamaan yksittäisiä tilastollisesti merkittäviä tekijöitä. Rutiininomainen sydämen TT tuottaa vääriä positiivisia tuloksia varjoaineannon ja kuvantamisajan eron ollessa liian vähäinen, ja väärät positiiviset tulokset lisäävät jatkotutkimuksia ja kustannuksia.

7 VIII LÄHDELUETTELO 1. Di Biase L, Santangeli P, Anselmino M, Mohanty P, Salvetti I, Gili S, et al. Does the left atrial append-age morphology correlate with the risk of stroke in patients with atrial fibrillation? Results from a multicenter study. J Am Coll Cardiol. 2012;60: Lötjönen JM, Järvinen VM, Cheong B, Wu E, Kivistö S et al. Evaluation of cardiac biventricular segmentation from multiaxis MRI data: a multicenter study. J Magn Reson Imaging Sep;28(3): doi: /jmri Hodges GW, Bang CN, Wachtell K, Eugen-Olsen J, Jeppesen JL. supar: A New Biomarker for Cardiovascular Disease? Can J Cardiol Mar 25. pii: S X(15) doi: /j.cjca Shahim P, Tegner Y, Wilson DH, Randall J, Skillbäck T et al. Blood biomarkers for brain injury in concussed professional ice hockey players. JAMA Neurol Jun;71(6): Olivera A, Lejbman N, Jeromin A, French LM, Kim HS et al. Peripheral Total Tau in Military Personnel Who Sustain Traumatic Brain Injuries During Deployment. JAMA Neurol Aug 3. doi: /jamaneurol Bodenant M, Kuulasmaa K, Wagner A, Kee F, Palmieri L et al. MORGAM Project. Measures of abdominal adiposity and the risk of stroke: the MOnica Risk, Genetics, Archiving and Monograph (MORGAM) study. Stroke Oct;42(10): doi: /STROKEAHA Epub 2011 Aug Muuronen AT, Taina M, Hedman M, Marttila J, Kuusisto J, Onatsu J, et al. (2015) Increased Visceral Adipose Tissue as a Potential Risk Factor in Patients with Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS). PLoS ONE 10(3): e doi: /journal.pone Sipola P, Hedman M, Onatsu J, Turpeinen A, Halinen M, Jäkälä P, Vanninen R. Computed tomography and echocardiography together reveal more high-risk findings than echocardiography alone in the diagnostics of stroke etiology. Cerebrovasc Dis. 2013;35: Sipola P, Hedman M, Jäkälä P, Karjalainen AM, Peuhkurinen K, Manninen H, Vanninen R. Prevalence of pulmonary embolism in patients with suspected cardioembolic ischemic stroke. J Thorac Imaging. 2011;26: Taina M, Vanninen R, Hedman M, Jäkälä P, Kärkkäinen S, Tapiola T, Sipola P. Left atrial appendage volume increased in more than half of patients with cryptogenic stroke. PLoS One. 2013;8:e Taina M, Korhonen M, Haataja M, Muuronen A, Arponen O, Hedman M, Jäkälä P, Sipola P, Mustonen P, Vanninen R. Morphological and volumetric analysis of left atrial appendage and left atrium: cardiac computed tomography-based reproducibility assessment. PLoS One. 2014;9:e Taina M, Sipola P, Muuronen A, Hedman M, Mustonen P, Kantanen AM, Jäkälä P, Vanninen R. Determinants of left atrial appendage volume in stroke patients without chronic atrial fibrillation. PLoS One. 2014;9:e Simula S, Muuronen AT, Taina M, Jäkälä P, Sipola P, Vanninen R, Hedman M. Effect of middle cerebral artery territory ischemic stroke on QT interval. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23: Korhonen M, Muuronen A, Arponen O, Mustonen P, Hedman M, Jäkälä P, et al. (2015) Left Atrial Appendage Morphology in Patients with Suspected Cardiogenic Stroke without Known Atrial Fibrillation. PLoS ONE 10(3): e doi: /journal.pone Arponen O, Muuronen A, Taina M, Sipola P, Hedman M, et al. (2015) Acute Phase IL-10 Plasma Concentration Associates with the High Risk Sources of Cardiogenic Stroke. PLoS ONE 10(4): e doi: /journal.pone Muuronen AT, Taina M, Hedman M, Korhonen M, Arponen O, Onatsu J, et al. Increased von Willebrand factor and its correlation with visceral, pericardial and subcutaneous adipose tissue in patients with suspected cardiogenic stroke. [Submittoitu].