Asymmetric (stereoselective) synthesis

Transkriptio

1 Asymmetric (stereoselective) synthesis Resoluutio Drug synthesis II Tapio evalainen 2011 Sharplessin asymmetrinen epoksidointi i diastereoselektiivinen alkylointi Jacobsenin asymmetrinen epoksitointi Crixivan (Indinaviiri) IV-proteaasi-inibiittori Käsitteitä Stereoselektiivisessa reaktiossa reaktiomekanismi mahdollistaa usean stereoisomeerin muodostumisen, mutta reaktio tuottaa pääsääntöisesti yhtä stereoisomeeriä useasta mahdollisesta stereoisomeeristä Reaktio voi suosia tuotetta, jonka aktivaatioenergia on alhaisin (kineettinen kontrolli) tai tuotetta, joka on termodynaamisesti pysyvämpi (termodynaaminen kontrolli). heinen ketoni voi pelkistyä joko cis- tai trans-alkoholiksi, joista jälkimmäinen on termodynaamisesti stabiilimpi ja siihen päästään tasapainoa suosivan pelkistimen avulla. LiAl % 90% 1

2 Käsitteitä Stereospesifinen reaktio: sidosten katkeaminen ja muodostuminen tapahtuvat yhdessä kiraalisessa atomissa ja muodostuva tuote on pääasiallisesti yhtä stereoisomeeria ts stereoisomeerinen lähtöaine tuottaa yhtä stereoisomeerista tuotetta. Esim. S 2-mekanismilla tapahtuva tosylaatin korvautuminen asyylillä 3 C C 2 C C 3 C Ts (R)-sec-butyl tosylate Ts = C 2 C 3 C 2 C 3 3C C Ts C + 3 C C 3 C 3 S C 3 (S)-sec-butyl acetate Ts- Käsitteitä: esimerkkejä stereospesifistä reaktioista Stereospesifisyys johtuu reaktiomekanismista Esim. syklopenteenin bromaus on stereospesifinen reaktio. cis- ja trans-2-buteenin bromaus ovat myös stereospesifisiä reaktioita Br 2 Br Br C 3 C C 3 C C C C C + 3 C C 3 C 3 Br C 3 Br cis-2-buteeni i 2S,3S 2R,3R syntyy yksi diastereomeeri, joka on enantiomeerien raseeminen seos C 3 C C 3 C trans-2-buteeni Br 2 Br 3 C C C C 3 + Br 2S,3R Br 3 C C C C 3 Br 2R,3S meso-diastereomeeri (akiraalinen) 2

3 Käsitteitä Kun stereoselektiivisessä reaktiossa muodostuu vain jompaakumpaa kahdesta mahdollisesta enantiomeerista on reaktio enantioselektiivinen (tai diastereoselektiivinen, jos tuotteina voi syntyä vain diastereomeereja) Asymmetriseksi induktioksi sanotaan prosessia, jossa jokin substraatin, reagenssin, katalyytin tai ympäristön kiraalinen ominaisuus suosii reaktiossa pääasiassa vain yhden enantiomeerin tai diastereomeerin muodostumista Käsitteitä ptinen puhtaus: optinen puhtaus mitattu puhdas enantiomeeri 100% Enantiomeeriylimäärä, enantiomeric excess (e.e.).) Diastereomeeriylimäärä, diastereomeric excess (d.e.).) [ R] [ S] e. e. 100% [ R] [ S] [R] = päästereoisomeerin saanto, [S] = sivuisomeerin saanto 3

4 Absoluuttisen konfiguraation määrittäminen Tuntemattoman aineen konfiguraatio voidaan määrittää vain siinä tapauksessa, että sitä voidaan verrata johonkin tunnettuun aineeseen, jonka absoluuttinen konfiguraatio tiedetään Muuttamalla tuntematon yhdiste tunnetuksi kiraaliseksi yhdisteeksi siten, että kiraliakeskus säilyy muuttumattomana Suorittamalla hallittu muutos kiraliakeskuksessa reaktiolla jonka mekanismi tunnetaan. Absoluuttisen konfiguraation (enantiomeerisen puhtauden) määrittäminen Yksisäderöntgenkristallografialla MR:llä kiraalisen apuaineen kanssa Valmistamalla johdos kiraalisen yhdisteen kanssa (esim Mosherin hapon), jolloin saadaan diastereomeerien seos (tai yksi diastereomeeri jos lähtöaine on puhdas enentiomeeri) Kiraalisen siirtymäreagenssin avulla Kromatografisesti kiraalisen kolonnin avulla Eu/ 3 4

5 Resoluutio: raseemisen seoksen erottaminen diastereomeerien avulla Raseeminen seos (+)A ja (-)A Puhdas enantiomeeri esim. (+)B Diastereomeerien seos [(+)A(+)B] ja [(-)A(+)B] (+)B Puhdas (+)A Puhdas (-)A A enantiomeerin regenerointi Puhdas [(+)A(+)B] Puhdas [(-)A(+)B] Erotus kiteyttämällä tai kromatografisesti ti (+)B Esimerkki resoluutiosta: 2 oktanolin raseemisen seoksen erottaminen C 6 13 Ftaalianhydridi (+/-)-2-oktanoli C oktyyli ftalaatti (A) Me Me (-)-Brusiini (B) C 6 13 a Cl +(-)Brusiini C 6 13 C (-)-Brusiini (-)-Brusiini Brusiinin suola (+)A(-)B Diastereomeerien seos Brusiinin suola (-)A(-)B +(-)-Brusiini Cl C 6 13 (+)-2-oktanoli C 6 13 C 6 13 a (-)-2-oktanoli 5

6 Menetelmät joissa käytetään kiraalisia lähtöaineita ACE-estäjä enalapriilin synteesireitti, jossa pelkistys on stereoselektiivinen tuottaen S,S,S-isomeeria. Entsyymit enantioselektiivisinä katalyyteinä apetus: Pelkistys: Liittämisreaktio: C 2 3 Aspartase 2 C 2 2 C L-asparagiinihappo 2 C Meripihkahappo 2 Fumaraasi C 2 2 C (S)-omenahappo 6

7 Esimerkkejä asymmetrisistä hapetusmenetelmistä Sharplessin katalyyttinen asymmetrinen epoksidointi viinihapon dietyyliesterin avulla Si D-( )-diethyl tartrate R 1 R 2 R 2 Ti[iPr) R 4 1 Mechanism L-(+)-diethyl tartrate Re R 1 R 2 Epoxide Reactions: R 2 R 1 + R 4 R 2 R 1 + R 4 u: R 1 R 2 u R 4 R 5MgX R 1 R 4 S R - 1 R 4 R 5 Li R 2 R 2 R R Cl R - R 1 R 4 R 2 S R 1 R 4 Cl R R 1 R 4 R 2 R 1 R 4 R 2 R R 1 R 4 R 2 2 7

8 Epoxide Reactions: Under acidic conditions, the nucleophile attacks the carbon that will form the most stable carbocation, i.e. the most substituted carbon (S1 like). Under basic conditions, the nucleophile (usually with reactive anions like RMgX, RLi, LiAl 4,, R ) attacks the least substituted carbon (S2 like). Synthesis of (S) propranolol by Sharpless epoxidation Allyl alcohol t-bu Ti(Pr-i) TsCl D-(-)-DET (R) Sharplessepoksidointi (R)-Glycidol 3 C S (S) - (S) (S)-Propranolol 2 Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Sharpless, K. B. J. rg. Chem. 1986, 51,

9 Evansʹs oxazolidinone chiral auxiliary The oxazolidinone auxiliaries were developed by David Evans at arvard University Synthesized from amino acid or norephedrine Asymmetric Diels Alder reaction Evans, D. A. Aldrichimica Acta 1982, 15, 23) Evansʹs oxazolidinone chiral auxiliary Treatment with base (usually LDA) at low temperature produces an enolate, which is attacked by electrophiles on only one face of the enolate Many methods are available for the cleavage of the auxiliary 9

10 Evansʹs oxazolidinone chiral auxiliary For the synthesis of antibiotic X-206 is needed chiral alcohol, which is made by a chiral-auxiliary-controlled alkylation, followed by reduction to give the alcohol. Aldol reactions of chiral borinate enols Asymmetric synthesis of paroxetine using ppolzer s camphor sultam Synthetic Route to ppolzer s Camphor Sultam 10

11 Asymmetric Alkylation of Enolates Merck's synthesis of (+)-Indacrinone: first efficient phase-transfer catalysed asymmetric enolate alkylation based on a quaternary ammonium salt derived from a naturally occurring cinchona alkaloid. Chem. Rev. 2003, 103, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, Asymmetrinen pelkistys L-DPA:n Monsanto-synteesi: (S)-aprokseenin synteesi oyorin kehittämällä BIAP-katalyytillä katalyytillä: 11

12 Corey Bakshi Shibata Reduction The enantioselective reduction of ketones using borane and a chiral oxazaborolidine as catalyst (CBS Catalyst). Used also for imines and oximes. Preparation and mechanism of CBS Catalyst xazaborolidine is derived from the proline in two steps by reacting the prolinol with an alkylboronic acid [RB() 2 ] Mechanism: 12

13 Synthesis of R ( ) fluoxetine Diisopinocampheylchloroborane (Ipc 2 BCl) as a chiral reducing reagent for the synthesis of halo alcohols. IpcI 2 BCl can be synthesized from pinene M. Srebnik, P.V. Ramachandran &.C. Brown, J. rg. Chem., 1988, 53, 2916 Synthesis of Indinavir Retrosynthesis Cl + + Ts Cl Crixivan (Indinaviiri) IV-proteaasi-inibiittori 2 cis-aminoindanoli 13

14 Synthesis of Indinavir The central epoxide carrying a tosylate leaving group can easily be made from the epoxyalcohol, which is made by Sharpless asymmetric epoxidation of allyl alcohol. Synthesis of Indinavir Synthesis of cis-aminoindanol from indene epoxide with MeC gives a cis product (Ritter reaction). The (1S, 2R)- isomer is obtained by resolution. Mechanism of Ritter reaction 14

15 Synthesis of Indinavir Jacobsen chiral epoxidation, the (salen)mncatalyzed epoxidation yield the (1S, 2R)-isomer Synthesis of Indinavir The piperazine fragment has two nucleophilic nitrogen atoms, which will both need different protecting groups: the more nucleophilic nitrogen was protected with benzyl chloroformate Cbz and the less reactive nitrogen with a Boc group, using DMAP as a nucleophilic catalyst. Single enantiomer is made by enantioselective hydrogenation using BIAP metal complex. A further hydrogenation step allowed selective removal of the Cbz group. 15

16 Synthesis of Indinavir Amino-alcohol function as a chiral auxiliary and is acylated with the acyl chloride The amide was protected as a acetonide by treating with 2- methoxypropene (the methyl enol ether of acetone). The enolate of this amide reacts highly diastereoselectively with the epoxy-tosylate The more electrophilic epoxide is opened first giving an alkoxide, which closes again to give a new epoxide Ph Cl 2. Me + 3 C C 2 Ph 3 C C 3 1. LiR 2. Ph Li C 3C3 Ts Ts Ph C 3C3 Ph C 3C3 _ Ph 3 C C 3 Synthesis of Indinavir The protected piperazine react with the epoxide, and the product was treated with acid to deprotect both the second piperazine nitrogen and the acetonide group. The amine was alkylated with the 3-chloromethyl pyridine. tbu Ph 3 C C 3 tbu Ph 3 C C 3 1. eat 2. 6 M Cl 83 C 24 h 3 C C 3 C 3 3 C C 3 C 3 Ph Cl Ph 3 C C 3 C 3 3 C C 3 C 3 16