Farmakologian mallivastauksia

Transkriptio

1 Farmakologian mallivastauksia välitentti II Farmakologia & toksikologia - välitentti II Cursus Vaattovaara & DC Halonen 2009

2 SISÄLLYS- LUETTELO Osteoporoosin lääkehoito Ionikanavat Erektiohäiriöiden lääkehoito Hormonikorvaushoito Myrkytysten hoidon periaatteet Solunsalpaajat Lääkeaineet ja muut kemikaalit sikiön epämuodostumien aiheuttajina Masennus & noradrenaliini Triptaanien farmakologiset ominaisuudet Puudutteet Lääkeaine X Kemiallinen karsinogeneesi Lihavuuden lääkehoito Sulfonyyliureat diabeteslääkkeinä Parasetamolista sananen Serotoniinisyndrooma Koksibeista pari sanaa Mietteitä parkinsonismista Solunsalpaajien haitat Pari sanaa alkoholista Diabeteksesta Dopamiini lääkeainevaikutuksen kohteena Migreenin lääkehoito Burana Insuliini lääkkeenä Termistöä Jännä kliininen tapaus Puudutteista Kilpirauhasen liikatoiminnan lääkehoito Yhteisvaikutukset Tulehduskipulääkkeiden vaikutukset veren hyytymiseen Asetyylikoliiniesteraasin välityksellä vaikuttavat lääkeaineet Lääkeaine A & B Unettomuuden lääkehoito GABA-A-reseptorin aktivaation vaikutukset Epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismit Jännä lääke Farmakologia & toksikologia - välitentti II

3 Osteoporoosin lääkehoito Osteoporoosin hoidossa käytetään bifosfonaatteja, kalsitoniinia ja estrogeenia. Niiden toiminta perustuu luuta hajottavien osteoklastien toiminnan vaimentamiseen, jolloin luuta hajoaa vähemmän. Parathormoni muodostuu lisäkilpirauhasessa, ja on rakenteeltaan polypeptidi. PTH sitoutuu solukalvolla olevaan reseptoriin, aktivoiden adenylaattisyklaasin, jolloin syklisen AMP:n pitoisuus suurenee. Lisäksi PTH lisää kalsiumin pääsyä solun sisään. PTH:n puoliintumisaika on vain muutamia minuutteja. PTH:n vaikutuksesta seerumin kalsiumin määrä kasvaa, fosfaatin vähenee. PTH lisää luun resorptiota, tällöin seeruminen kalsium-ja fosfaattipitoisuudet suurenevat, mutta saman aikaisesti fosfaatin munuaiseritys tubuluksissa lisääntyy. Munuaistubuluksissa PTH stimuloi aktiivisen D-vitamiinin muodostumista, jolloin kalsiumin imeytyminen suolesta lisääntyy. Kalsitoniini on 32 aminohaposta muodostuva polypeptidi, joka syntetisoituu kilpirauhasen parafollikulaarisissa soluissa. Luukudoksessa kalsitoniini vähentää osteoklastien määrää ja toimintaa, jolloin kalsiumin ja fosfaatin resorptio luusta vähenee. Munuaisissa kalsitoniini lisää kalsiumin ja fosfaatin erittymistä Farmakologia & toksikologia - välitentti II virtsaan. Käytetään osteoporoosin, Paget n taudin ja eräiden osteolyyttisten kasvainten aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa. Valmisteet ovat joko synteettistä lohen kalsitoniinia tai synteettisesti valmistettua ihmiskalsitoniinia. Annostelu nenäsumutteena, ihon alle tai lihakseen. Hoidolla ehkäistään luukatoa, sekä voidaan lisätä luumassaa (2-4% 2-3 vuoden aikana), sekä vähentää luukipuja. Haittavaikutukset ovat vähäisiä, yleensä paikalliset reaktiot, punastumisoire (flush) sekä epänormaali lämmöntunne. Bisfosfonaatit. ovat pyrofosfaatin analogeja, sitoutuvat voimakkaasti hydroksiapatiittikristalleihin ja näin estävät niiden muodostumista ja liukenemista. Tästä seuraa että pehmeiden kudosten ektooppinen kalsifikaatio ja luun resorptio vähenevät. Eräät bisfosfonaatit estävät lisäksi luun mineralisaatiota. Estävät osteoklastien toimintaa. Bisfosfonaatit sitoutuvat voimakkaasti luukudokseen, siksi niiden vaikutusaika on pitkä ja vaikutus luuspesifinen. Etiodronaatti, alendronaatti ja risedronaatti ovat käytössä naisten postmenopausaalisen osteoporoosin hoidossa. Alendronaatti myös miesten osteoporoosin hoidossa. Etidronaattihoito on toteutettava tauotetusti koska jatkuvaan hoitoon voin liittyä luun mineralisaatiohäiriöitä. Pamidronaatti, klodronaatti ja tsoledronaatti ovat käytössä luutahajottavien kasvainten ja niiden metastaasien aiheuttaman hyperkalsemian hoidossa ja tiludronaatti Paget n taudissa. Vakavaa hyperkalsemiaa hoidetaan suonensisäisesti annettavalla bisfosfonaatilla, esim. tsolendronaatti, pamidronaatti tai klodronaatti. Suun kautta bisfosfonaatteja imeytyy vain muutamia prosentteja, vaikutus kohdistuu kuitenkin vain luukudokseen lääkkeiden voimakkaan luuaffiniteetin johdosta. Haittavaikutukset ovat lähinnä gastrointestinaalisia, suonensisäisesti annettaessa voi syntyä kuumereaktio. Alendronaatilla ruokatorven eroosio, siksi oltava 30 min annostelun jälkeen pystyasennossa. Bisfosfonaatit vähentävät kipua ja uusien luunmurtumien syntymistä sekä hidastavat uusien osteolyyttisten leesioiden ilmaantumista, näin parantaen samalla elämänlaatua. Alendronaatista imeytyy 0,6-0,8%, klodronaatti 1-2% ja etidronaatti 3-4%. Ruoka vähentää merkittävästi bisfosfonaattien imeytymistä. Myös juomat, esim. kahvi ja appelsiinimehu, vähentävät imeytymistä. Lisäksi muut lääkkeet voivat vähentää imeytymistä. Osa annoksesta eliminoituu muutamien tuntien tai vuorokauden kuluessa virtsaan. Luuhun inkorporoituneen bisfosfonaatin eliminaation puoliitumisaika yleensä vuosia. Eräiden valmisteiden annostelu voi tapahtua kerran viikossa tai jopa vain kerran kuukaudessa. Raloksifeeni on selektiivinen estrogeenireseptorin muuntaja (SERM). Se vaikuttaa

4 estrogeenin tavoin luukudoksessa mutta salpaa estrogeenireseptorin rintarauhasessa ja endometriumissa. Lipideihin ja verenhyytymiseen kohdistuvat vaikutukset ovat estrogeenin kaltaisia.käytetään postmenopausaalisen osteoporoosin hoitoon ja estoon. Ensikierron metabolia on voimakasta, vain n.2% annoksesta imeytyy verenkiertoon muuttumattomana. Raloksifeeni lisää jonkin verran laskimotukosten riskiä. Etenkin hoidon alussa voi esiintyä kuumien aaltojen kaltaisia vaikutuksia, haittana myöskin jalkojen lihaskrampit. Estrogeeni t vaikuttaa vähentämällä osteoklastien aktiivisuutta, ja mahdollisesti lisäämällä osteoblastien aktiivisuutta. Ne lisäävät luun mineraalitiheyttä, ja hidastavat luun metaboliaa. Estrogeenit myös vähentävät murtumariskiä. Anaboliset steroidit lisäävät luun muodostumista. Strontiumranelaatti on tarkoitettu postmenopausaalisen osteoporoosin hoitoon vähentämään nikama- ja lonkkamurtumien riskiä naisilla. 2 g vuorokaudessa. Ruoka, maito ja maitotuotteet heikentävät lääkkeen imeytymistä. Annosta ei tarvitse muuttaa iäkkäillä potilailla, lievän tai kohtalaisen munuaisten vajaatoiminnan eikä maksan toimintahäiriön vuoksi. Strontiumranelaatti muodostuu kahdesta strontiumatomista ja raneliinihappomolekyylistä. Strontiumranelaatti dissosioituu ruoansulatuskavanassa. Strontium muistuttaa ominaisuuksiltaan kalsiumia ja hakeutuu luuhun. Strontium sekä lisää luun muodostumista että estää sen resorptiota. Suun kautta otetun strontiumranelaatin absoluuttinen hyötyosuus on noin 25 % ja pitoisuuden huippu plasmassa saavutetaan 3 5 tunnissa. Vakaa tila saavutetaan noin kahdessa viikossa. Kalsium ja ruoka vähentävät merkittävästi imeytymistä. Strontium erittyy munuaisten ja ruoansulatuskanavan kautta, ja puoliintumisaika on noin 60 tuntia. Ionikanavat Ionikanavat on merkittävä ryhmä lääkeaineiden kohdemolekyylejä. Mitkä merkittävät lääkeaineet/lääkeaineryhmät vaikuttavat ionikanavien kautta ja mikä on ensisijainen mekanismi? - Vaikutusmekanismina kanavan aktivointi tai inhibointi - Nikotiini aktivoi, dopamiinia erittyy - Parkinsonin hoito - Barbituraatit inhiboi, ja estävät epilepsiaa Solukalvojen jännitteen säätelemät ionikanavat ovat monen tärkeän lääkeaineryhmän (mm. paikallispuudutteiden ja sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa käytettävien kalsiumkanavan salpaajien) vaikutuksen kohteena. Toiminnallisesti reseptorit luokitellaan 4 reseptoriperheeseen: solukalvolla sijaitseviin ionikanavareseptoreihin, G-proteiinikytkentäisiin reseptoreihin ja entsyymireseptoreihin sekä solunsisäisiin tumareseptoreihin. Ionikanavareseptorit reagoivat tyypillisesti millisekunneissa soluvälitilan välittäjäainepitoisuuden muutoksiin. Eksitoivat asetyylikoliini- ja glutamaattireseptorit aiheuttavat solukalvon depolarisaation lisäämällä reseptoriproteiinissa olevien kationikanavien ioninläpäisevyyttä. Ligandin säätelemistä ionikanavareseptoreista parhaiten tunnetaan asetyylikoliinin nikotiinireseptorin rakenne. Reseptori sisältää sekä ligandia sitovan kohdan (alfa-osan) että ionikanavan. Nikotiinireseptori koostuu viidestä alayksiköstä ja sisältää solunulkoisen membraania lävistävän ja solunsisäisen osan. Kun asetyylikoliini sitoutuu reseptoriin, ionikanava aukeaa muutaman millisekunnin ajaksi, jolloin Na+ virtaa soluun pitoisuusgradientin suuntaan vähentäen membraanipotentiaalia. Tästä depolarisaatiosta seuraa aktiopotentiaalin syntyminen hermosolussa ja hermo-lihasliitoksessa. Asetyylikoliinin lisäksi myös nikotiini kykenee aktivoimaan nikotiinireseptoreja. Näitä reseptoreja salpaa tubokurariini. Sitoutumalla nikotiinireseptorin alfa-osasiin, tubokurariini estää reseptorikanavan aukeamisen. Tubokurariinia käytetään lihasrelaksanttina. Farmakologia & toksikologia - välitentti II 4

5 Nikotiini aktivoi asetyylikoliinin ionikanavareseptoreita eli nikotiinireseptoreita. Reseptoreiden aktivoituminen johtaa dopamiinin tuotannon ja vaikutusten lisääntymiseen riippuvuuksien säilymisen kannalta tärkeällä nucleus accumbensin alueella. Nikotiini stimuloi dopamiinin ohella asetyylikoliinin ja glutamaatin erittymistä ja moduloi muita välittäjäaineita, kuten serotoniinia, noradrenaliinia, gamma-aminovoihappoa ja sisäsyntyisiä opiaatteja. -virtoja solun sisään. Hyperpolarisaatio estää aktiopotentiaalin syntyä. GABAA-reseptoriin sitoutuvat bentsodiatsepiinit tai barbituraatit voimistavat GABA:n aiheuttamaa Cl-virtausta ja näin estävät epilepsiakohtauksia. Inhibitoriset GABA- ja glysiinireseptorit aiheuttavat hyperpolarisaation kuljettamalla Cl- Erektiohäiriöiden lääkehoito - Erektiohäiriöit voivat johtua vaskulaarisista, neurogeenisista ja endokrinologisista syistä, alkoholin liikakäytöstä, vaikeasta yleissauraudesta sekä lääkehoidosta. Häiriöihin liittyy usein myös psyykkinen komponentti. - Seksuaalinen kiihotus -> NO vapautuminen -> aktivoi guanylaattisyklaasia -> cgmp lisääntyy. -> laajentaa sinus cavernosuksen valtimoita -> erektio. - Sildenafiili on spesifinen fosforidiesteraasin (PDE5) estäjä. Sildenafiili estää cgmp:n hajoamista paisuvaiskudoksessa. - Sildenafiilin tavoin vaikuttavat vardenafiili sekä tadelafiili. - Apomorfiini aiheuttaa erektion stimuloimalla keskushermoston dopamiini D2-reseptoreita. - Alprostadiili on penikseen injektiona annettava tai virtsaputkeen aplikoitava lääke. Se relaksoi paisuvaiskudoksen arterioiden sileät lihakset -> verentungos -> erektio Tärkeimpiä erektiohäiriöiden syitä ovat vaskulaariset (esim. arterioskleroosi), neurogeeniset syyt ja endokrinoogiset syyt (mm. testosteronivaje). Alkoholin liikakäyttö sekä eräät lääkkeet (esim. useimmat psyykelääkkeet) voivat aiheuttaa erektiohäiriöitä. Myös vaikeat yleissairaudet sekä psyykkiset syyt voivat olla vaivan aiheuttajina. Sildenafiili on spesifinen fosforidiesteraasin (PDE5) estäjä. Seksuaalinen kiihotus stimuloi siittimen kolinergisiä parasympaattisia hermoja. Tästä seuraa typpioksidin (NO) vapautuminen. Typpioksidi taas aktivoi guanylaattisyklaasia-> cgmp lisääntyy. Tämä laajentaa sinus cavernosuksen valtimoita, ja aiheuttaa erektion. Sildenafiili estää cgmp:n hajoamista paisuvaiskudoksessa ja tehostaa siten NO:n vaikutusta siittimessä. Sildenafiili ei tuota erektiota ilman samanaikaista seksuaalista kiihottumista. Sildenafiili voimistaa nitraattien verisuonia laajentavaa ja verenpainetta alentavaa vaikutusta, eikä sitä siis saa käyttää nitraattivalmisteiden kanssa. Sildenafiilin vasta-aiheita ovat mm. vaikea kardiovaskulaarinen sairaus, maksan vajaatoiminta, alhainen verenpaine ja askettäinen aivohalvaus. Sildenafiilin yleisimmät haittavaikutukset ovat päänsärky, ihon punoitus, mahaoireet ja väliaikaiset näköhäiriöt. Sildenafiili otetaan suun kautta noin tuntia ennen yhdyntää. Sen hyötyosuus on n. 40% ja huippupitoisuus saavutetaan 0,5-2 tunnissa. Sildenafiili metaboloituu pääosin CYP3A4-, (joskin myös hieman CYP2C9-),välitteisesti. Puoliintumisaika on 3-5 h. Myös vardenafiili on PDE5 estäjä, ja se vastaa vaikutuksiltaan sildenafiilia. Taladafiilin vaikutukset ovat sildenafiilin kaltaiset, mutta sen vaikutusaika on pidempi. Apomorfiini aktivoi erektiota aiheuttavan hermoston toimintaa stimuloimalla keskushermoston dopamiini D2-reseptoreita. Apomorfiini tehoaa eri syistä johtuvassa impotenssissa. Se otetaan n. 20 min ennen yhdyntää. Jos suun kautta otettavat lääkkeet eivät tehoa tai ovat vasta-aiheisia, voidaan käyttää intrakavernoottisia prostaglandiinipistoksia tai virtsaputken sisäistä prostaglandiinivalmistetta. Alprostadiili relaksoi paisuvaiskudoksen Farmakologia & toksikologia - välitentti II 5

6 arterioiden sileät lihakset, mistä seuraa verentungos ja erektio. Alprostadiilin haittavaikutuksia ovat pitkittynyt erektio ja kipu injektiokohdassa. Hormonikorvaushoito - Vaihdevuosioireiden hoito ja osteoporoosin esto - Tiboloni, estrogeeni tai estrogeeni+ progestiini - Naisille, joilla kohtu: estrogeeni+progestiini - Estrogeeni estää klimakteerisen oireyhtymän subjektiivisia oireita ja elimistön rappeutumista - Progestiini estää endometriumin hyperplasiaa - Tiboloni vaikuttaa estrogeenin ja progestiinin tavoin - Mahdollisia vasta-aiheita rintasyöpä ja endometriumsyöpä - Hyödyt kiistattomat Hormonikorvaushoitoa käytetään vaihdevuosioireiden poistamiseen sekä osteoporoosin estoon potilailla, joilla on myös hoitoa vaativia vaihdevuosioireita tai joille muut luulääkkeet eivät sovi ja hormonihoidolle ei ole vasta-aiheita. Hormonikorvaushoitoa käyttää tai on aiemmin käyttänyt Suomessa noin 40% postmenopausaalisista naisista. Hormonikorvaushoitona voidaan antaa tibolonia, estrogeenia tai estrogeenin ja progestiinin yhdistelmää. Lääke voidaan annostella suun kautta tai parenteraalisesti esimerkiksi iholle laastarina tai geelinä. Parenteraalinen antotapa matkii elimistön omaa fertiili-iän estrogeenituotantoa ja on siten suun kautta antamista fysiologisempi vaihtoehto. Naisille, joilla ei ole kohtua, voidaan antaa pelkkää estrogeenia hormonihoitona. Koska estrogeenin jatkuva käyttö johtaa kohdun endometriumin liikakasvuun ja suurentaa kohdun runko-osan syövän vaaraa, liitetään niillä naisilla, joilla kohtu on jäljellä, hoitoon progestiini joko jaksoittain tai jatkuvasti. Estrogeeni poistaa tai estää vaihdevuosien alun klimakteerisen oireyhtymän subjektiiviset oireet ja toisaalta pitkällä tähtäimellä estää elimistön rappeutumista. Tiboloni on steroidijohdos, joka metaboloituu enteraalisesti nopeasti kolmeksi yhdisteeksi. Kahdella näistä on pääasiassa estrogeenivaikutus ja kolmas vaikuttaa progestiinin tavoin. Elikkäpä tiboloni vaikuttaa estrogeenin tavoin vaihdevuosioireisiin. Lisäksi sillä on estrogeenin kaltaisia vaikutuksia vaginaan ja luustoon. Tiboloni ei stimuloi endometriumia, joten hoitoon ei tarvitse liittää erillistä progestiinia. Hormonikorvaushoidon vasta-aiheita ovat mm. vaikeahoitoinen sydämen vajaatoiminta ja vaikea maksasairaus. Mahdollisia vasta-aiheita ovat rintasyöpä ja endometriumsyöpä. Progestiinit voivat aiheuttaa mm. päänsärkyä ja psyykkisiä oireita. Hormonikorvaushoidosta on kiistatonta hyötyä vaihdevuosivaivojen hoidossa. Hormonikorvaushoito vähentää paksusuolen syövän ja vastaavasti lisää lievästi rintasyövän riskiä. Myös aivohalvaus riski nousee. Myrkytysten hoidon periaatteet Yleisiä vaarallisten lääkemyrkytysten aiheuttajia ovat psykoosilääkkeet, masennuslääkkeet, opioidit ja bentsodiatsepiinit, joko yksin tai useimmiten sekamyrkytyksenä alkoholin kanssa. Kerro myrkytysten yleishoidon periaatteista ja erityisesti antidooteista, jotka soveltuvat käytettäviksi yllämainittujen aineiden aiheuttamissa myrkytyksissä. 1. Myrkytysten ehkäisy 2. Keskeisten elintoimintojen ylläpito Farmakologia & toksikologia - välitentti II 6

7 Farmakologia & toksikologia - välitentti II 3. Imeytymisen estäminen 4. Eliminaation nopeuttaminen 5. Spesifisten antidoottien käyttö 6. Yleishoito (muiden oireiden kuin hengityksen / verenkierron hoito, kohta 2.) Tärkein seikka myrkytysten hoidossa on niiden ennaltaehkäisy. Itsemurhayrityksen riski on syytä ottaa huomioon, kun määrätään lääkkeitä depressiiviselle tai ahdistuneelle potilaalle. Yhdellä kerralla määrätyn lääkeannoksen tulisi olla pienempi kuin tappava annos. Työympäristön aiheuttaman kroonisen ja akuutin myrkytyksen vaaraa voidaan vähentää työsuojelullisin toimenpitein. Lasten ympäristössä on syytä kiinnittää erityistä huomiota lääkkeiden ja myrkyllisten aineiden turvalliseen säilyttämiseen. Myrkytysten hoidon periaate on ylläpitää keskeisiä elintoimintoja ja välttää elinvaurioiden syntymistä niin kauan, että myrkyllinen aine poistuu elimistöstä. Sairaalassa potilasta on tarkkailtava huolellisesti (syke, hengitys, verenpaine, lämpö, tajunnan taso, ihon väri, keuhkojen tila, refleksit, nestetasapaino, happo-emästasapaino, diureesi jne), kunnes tajunta palaa. Tärkeää on hengitysteiden auki pitäminen ja hengityksen turvaaminen hengityskeskuksen lamaantumisen (opioidit, uni- ja psyykenlääkkeet) tai kiihtymisen (salisylaatit) vuoksi. Bentsodiatsepiinien aiheuttamassa hengityslamassa laskimoon annettu flumatseniili ja opioidien aiheuttamissa myrkytyksissä naloksoni korjaavat nopeasti hengitysvajauksen. Verenkierron vajaatoiminta ilmenee verenpaineen laskuna, huonona kudosperfuusiona ja virtsanerityksen vähentymisenä. Syynä on usein relatiivinen hypovolemia, joka korjaantuu riittävällä nestehoidolla. Tarvittaessa käytetään inotrooppisia aineita (esim. adrenaliini, dopamiini) ja vasopressoreita. Akuuteissa myrkytyksissä mahalaukku voidaan yrittää tyhjentää letkun avulla, mahahuuhtelulla tai oksennuttaen esim. ipekakuanasiirapin avulla. Oksennuttamisen ja mahahuuhtelun teho imeytymisen estäjänä on kuitenkin vajavainen ja niihin liittyy aspiraatiovaara. Lääkehiili eli aktiivihiili estää tehokkaasti useimpien (mutta ei kaikkien) lääkeaineiden ja myrkkyjen imeytymistä ruoansulatuskanavasta. Potilaalle juotetaan tai annetaan mahaletkun kautta suspendoitua lääkehiiltä. Hiili ei tehoa niinkään alkoholeihin, happoihin, emäksiin, syanidiin tai metalleihin. Lääkehiili tulee antaa mahdollisimman varhain, jotta se ehtii tavoittaa mahdollisimman suuren osan ruoansulatuskanavaan joutuneesta myrkystä ennen imeytymistä. Koska suurten lääkeannosten imeytyminen ruoansulatuskanavasta voi olla viivästynyt esim. opioidien aiheuttaman suoliston motiliteetin laskun ansiosta, ei ehdotonta takarajaa lääkehiilen käytölle ole. Lääkehiileillä voidaan myös estää enterohepaattinen kierto ja siten lisätä myrkyn eliminaatiota. Suolenhuuhtelunesteillä voidaan nopeuttaa suoliston tyhjenemistä. Niistä voi olla hyötyä erityisesti hitaasti imeytyvien valmisteiden aiheuttamissa myrkytyksissä. Valikoiduissa tapauksissa myrkkyjen eliminoitumista voidaan nopeuttaa virtsan alkaloinnilla (heikkojen happojen virtsaan erittyminen lisääntyy natriumbikarbonaatilla) ja tehostetulla diureesilla (furosemidilla tai mannitolilla), peritoneaali- tai hemodialyysillä (keinomunuaishoito) tai hemoperfuusiolla (veri aktiivihiili- tai ioninvaihtajahartsipatruunan läpi). Jos aineen jakautumistilavuus on hyvin suuri (esim. trisykliset masennuslääkkeet), nämä toimenpiteet eivät nopeuta aineen eliminaatiota. Eräissä tapauksissa myrkytysten hoidossa voidaan käyttää spesifisiä antidootteja (vastalääke, vastamyrkky). Antidootteja käytettäessä täytyy ensin selvittää, mikä myrkytyksen aiheuttaja on, ennen kuin vastamyrkkyä voidaan käyttää. Antidootti voi vaikuttaa 1) muodostamalla inaktiivisen kompleksin. Tätä käytetään hyödyksi esimerkiksi raskasmetallien kelatoimisessa ja digoksiinin inaktivoimisessa spesifisellä vasta-aineella. 2) Myrkyn metaboliaa voidaan myös nopeuttaa antidooteilla, kuten vaikkapa tiosulfaatilla syanidimyrkytyksessä. 3) Antidootti voi estää toksisen metaboliitin muodostumista kuten antidoottina toimiva etanoli tai fomepitsoli metanolimyr-

8 kytyksessä. 4) Antidootti voi kilpailla myrkyn kanssa reseptorista niin kuin naloksoni opiaattimyrkytyksessä tai 5) antidootti pyrkii toimimaan fysiologisena vastavaikuttajana, kuten inotrooppinen glukagoni myrkytyksissä, joissa sydänlihaksen toiminta on lamaantunut esim. beetasalpaajien toimesta. 6) Antidootti voi myös sitoa aktiivista metaboliittia. Esimerkiksi parasetamolimyrkytyksessä asetyylikysteiini tarjoaa lääkkeelle sitoutumispaikan, jossa se inaktivoituu eikä pääse vaurioittamaan maksaa. Tehtävänannossa käskettiin lisäksi pohtimaan erityisesti psykoosi- ja masennuslääkkeiden, opiaattien ja bentsodiatsepiinien aiheuttamien myrkytysten hoitoa antidooteilla. Opioidien aiheuttamassa myrkytyksessä antidoottina toimii naloksoni, joka spesifinen reseptoriantagonisti. Bentsodiatsepiineja käytettäessä reseptoriantagonistina toimii flumatseniili. Bentsodiatsepiinivaikutuksen nopea kumoaminen flumatseniililla lisää kouristusriskiä etenkin sekamyrkytyksissä, joissa mukana on trisyklisiä masennuslääkkeitä, ja tapauksissa, joissa potilas on bentsodiatsepiinien väärinkäyttäjä. Serotoniinin takaisinottoa estävät lääkeaineet (SSRI) voivat aiheuttaa myrkytyksissä ns. serotoniinioireyhtymän, jolloin antidootteina voidaan käyttää serotoniiniantagonistia metysergidiä tai syproheptadiinia. Solunsalpaajat Solunsalpaajia eli sytostaatteja käytetään monien syöpäsairauksien hoidon peruslääkkeinä. Millä eri tavoilla solunsalpaajat vaikuttavat? Miksi monet solunsalpaajat itse lisäävät syövän riskiä? - Solunsalpaajat estävät solujen jakautumista DNA:han vaikuttamalla - Alkyloivat aineet - Topoisomeraasin estäjät (I ja II) - DNA:ta katkovat aineet - Antimetaboliitit - Mitoosi-inhibiittorit - Solunsalpaajat heikentävät immuunipuolustusta Useimpien solusalpaajien vaikutus on antiproliferatiivinen eli jakautumista estävä. Ne vaikuttavat lähinnä jakautumisvaiheessa oleviin soluihin, harvemmin lepovaiheen soluihin. Solusalpaajat voidaan jakaa faasispesifisiin ja ei-faasispesifisiin sen mukaan vaikuttavatko ne vain tietyissä jakautumiskierron vaiheissa. Faasispesifiset solunsalpaajat estävät tiettyjä biokemiallisia reaktioita ja siksi niiden vaikutus kohdistuu vain tietyssä jakautumisvaiheessa, kuten esimerkiksi mitoosissa, oleviin soluihin Solunsalpaajat voivat vaikuttaa moniin kasvainsolun rakenteisiin ja toimintoihin. Tavallisia vaikutuskohtia ovat DNA, RNA, topoisomeraasit ja muut entsyymit tai proteiinit sekä kalvorakenteet. DNA:han vaikuttavien solusalpaajien vaikutukset kohdistuvat joko suoraan DNA: n rakenteeseen tai välillisesti DNA:n kahdentumiseen tai synteesiin. Alkyloivien aineiden alkyyliryhmät sitoutuvat solun DNA:han ja tästä seuraa DNA:n toiminnan ja solun jakautumisen häiriö. Jos alkyloivassa aineessa on kaksi alkyloivaa iryhmää, se muodostaa ristisidoksia DNA-ketjujen välille ja on siten sytotoksinen ja käytettävissä syöpälääkkeenä. Alkyloiva aine, jossa on vain yksi alkyloiva ryhmä, on karsinogeeninen ja mutageeninen. Alkyloivat aineet voivat aiheuttaa DNA-vaurioita myös tavallisissa soluissa ja siten aiheuttaa syöpää (ns. sekundaarisyöpä). Alkyloivat aineet vaikuttavat solukierron faasista riippumatta. Topoisomeraasin estäjät häiritsevät DNA:n jakautumiseen osallistuvan topoisomeraasientsyymin toimintaa. Lähes kaikki topoisomeraasin estäjät sitoutuvat DNA:n kaksoisjuosteen väliin ja muuttavat DNA:n konformaatiota, mikä johtaa DNA- ja RNA-polymeraasien toiminnan estymiseen. Topoisomeraasin estäjät vaikuttavat riippumatta siitä, missä vaiheessa jakautumiskiertoa solu on. Eräät topoisomeraasin estäjät aiheuttavat myös DNA:n hajoamista ja kromosomien vaurioita. DNA:ta katkovista aineista tunnetuin, bleomysiini, katkaisee DNA-säikeen ja häiritsee Farmakologia & toksikologia - välitentti II 8

9 näin solun jakautumista. Se estää myös DNA: n korjausentsyymien toimintaa. Antimetaboliitit ovat rakenteellisesti samankaltaisia nukleiinihappojen rakenneosien kanssa. Täten ne voivat estää DNA:n ja RNA: n synteesiä kilpailemalla entsyymeistä tai inkorporoitumalla nukleiinihappoihin luonnollisen yhdisteen sijasta. Foolihapon antagonistit kilpailevat entsyymeistä luonnolllisten yhdisteiden kanssa ja puriini- ja pyrimidiinianalogit puolestaan häiritsevät nukleiinihappojen toimintaa jälkimmäisellä tavalla. Tuloksena on solun kuolema. Antimetaboliitit ovat faasispesifisiä ja toimivat etenkin S-vaiheen soluihin. Mitoosin estäjät nimensä mukaisesti estävät solun jakautumisen. Niiden vaikutus kohdistuu sukkkularihmastoon, jonka tehtävänä on ohjata jakautunut kromosomisto tytärsoluille. Mitoosin estäjät vaikuttavat mikrotubuluksiin, joista sukkularihmastot koostuvat. Solusalpaajien toinen merkittävä vaikutusmekanismi on immunosupressio, mitä käytetään hyväksi esim. autoimmuunitautien hoidossa. Lääkeaineet ja muut kemikaalit sikiön epämuodostumien aiheuttajina - Teratogeeni = aine, joka aiheuttaa epämuodostumia sikiölle - Epämuodostumat syntyvät organogeneesin aikana - Keskeisiä teratogeenejä mm. talidomidi, retinoidit, etanoli Sikiön kehityksessä organogeneesin (raskauspäivien ) aikana kunakin hetkenä kehittyvä kudos on herkin teratogeenien vaikutukselle. Jos nekroosia aiheuttavan teratogeenin annos on suuri ja altistuminen tapahtuu kriittisessä vaiheessa, sikiö kuolee, mutta jos samaan aikaan saatu annos on pienempi, voi kompensatorinen hyperplasia korvata kuolleet solut ja seurauksena on vain kasvultaan jälkeenjäänyt sikiö. Osa teratogeeneista eivät aiheuta nekroosia ja sitä kautta sikiökuolemia, vaan tyypillisiä malformaatioita - epämuodostumia - spesifisten mekanismien kautta. Eläimillä tunnetaan yli 900 teratogeenia, ihmisillä vain kolmisenkymmentä. Klassinen esimerkki ihmisen teratogeeneista ja niiden aiheuttamista epämuodostumista on talidomidin aiheuttamat raajaepämuodostumat(joko raajojen puuttuminen tai luiden lyheneminen), myös sydänvikoja, silmien, suolen, ulkokorvan ja munuaisten epämuodostumia kuvattiin. Metyylielohopea, jolle sikiöt altistuivat tietyissä ympäristökatastrofeissa, aiheuttaa psykomotorisen kehityksen progressiivista hidastumista ja joskus sokeutta, kuuroutta ja lisääntyviä kouristuksia. Äidin alkoholinkäyttö raskauden aikana altistaa sikiön fetaalialkoholioireyhtymälle (FAS). FAS:n tyypillisiä piirteitä ovat sikiön kasvun hidastuminen, pään ja kasvojen alueen anomaliat ja psykomotoriset häiriöt. Raskauden aikana käytetyt retinoidit vaikuttavat hyvin lyhyinäkin hoitoina sikiöön aiheuttaen runsaasti keskenmenoja ja syntyneille lapsille yleisesti epämuodostumia. Muina teratogeeneina voitaisiin poimia esille varfariini, tetrasykliinit, elävät rokotteet, PCByhdisteet. Oppikirjamme luettelee pitkän listan muitakin teratogeeneja, opetelkoon ulkoa ken tahtoo. Kuriositeettina mainitsisin, että osioon teratogeeniset ympäristökemikaalit ja nautintoaineet oli luokiteltu myös ionisoiva säteily, kumpaakohan lie... Masennus & noradrenaliini Miten noradrenaliinijärjestelmään vaikuttavia lääkeaineita käytetään masennuksen hoidossa? Farmakologia & toksikologia - välitentti II 9

10 Monoamiineja lisääviä lääkkeitä ovat trisykliset masennuslääkkeet ja MAO-estäjät. Niitä käytetään, jos niistä tuntuu olevan apua. Masennuksen hoidossa keskeistä on diagnosointi. Depressio alkaa yleensä mielialan laskulla, kiinnostuksen, toimeliaisuuden ja mielihyvän vähenemisellä. Keskeisenä oireena on yleensä myös itsetunnon lasku. Masennukseen liittyy itsemurhan riski. Masennuslääkettä valittaessa on huolehdittava riittävästä annoksesta ja hoidon keston on oltava riittävän pitkä. Lääkityksen tulee tukea muuta hoitoa ja lääke on valittava oikein. Näillä keinoilla potilas jaksaa motivoitua hoitoon, joka on edellytys hoidon onnistumiselle. Noradrenaliini on monoamiini. Masennuksen syntyä voidaan selittää monoamiini teorian pohjalta, eli masennus johtuu monoamiinien puutteesta, joka voi johtua monoamiinien liiallisesta soluun otosta synapsiraossa (up-regulaatioa) tai postsynaptisten reseptorien määrän vähenemiseen (down-regulaatio). Masennuslääkkeillä pyritään monoamiinien määränlisäykseen. Tämä voi tapahtua inhiboimalla takaisinotto transporttereita, estämällä monoamiinien metaboliaa tai lisäämällä monoamiinien vapautumista. Monoamiineja lisääviä lääkkeitä ovat trisykliset masennuslääkkeet ja MAO-estäjät. Sitä miten monoamiinijärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet vaikuttavat, ei aivan tarkalleen tiedetä. Monoamiineja lisäävien lääkkeiden vaikutukset tulevat esiin viiveellä hoidon aloittamisesta, joten on todennäköistä monoamiinivaikusta seuraavat adaptiiviset muutokset aiheuttavat masennuslääkkeiden terapeuttiset vaikutukset. Todennäköisesti muutokset monoamiinien määrässä johtavat reseptorien määrän muutoksiin. Masennuslääkkeiden käytöllä pyritään mielialan nousuun. Trisykliset masennuslääkkeet (imipramiini): Trisykliset lääkkeet estävät erityisesti noradrenaliinin soluun ottoa neuronien hermopäätteissä vaikuttamalla kuljetusmolekyyleihin. Trisyklisille masennuslääkkeille luonteen omaista on muun muassa antikolinergiset ja alfa1-salpauksen haittavaikutukset. Trisyklisiin masennuslääkkeisiin liittyviä haittoja ovat mm. muskariinireseptorien salpauksesta johtuva suun kuivuminen ja näköhäiriöt. Vasomotorisen keskuksen ja alfa reseptorien salpaus johtaa asentohypotensioon. Masennuslääkkeillä on usein yhteisvaikutuksia muiden aineiden kanssa. Alkoholi voimistaa trisyklisten masennuslääkkeiden keskushermostoa lamaavaa vaikutusta. Trisyklisiä masennuslääkkeitä ei tule käyttää myöskään MAO-estäjien kanssa yhtä aikaa hypertensiivisen kriisin vaaran takia. Trisykliset yhdisteet ovat rasvaliukoisia ja imeytyvät helposti. TSM Eliminoituminen tapahtuu käytännössä kokonaan metabolian kautta. Metaboliassa keskeinen entsyymi on CYP 2D6. Toisen polven depressiolääkkeet (mianseriini): Trisyklisten masennuslääkkeiden haittavaikutusten vuoksi on pyritty kehittämään vähemmän toksisia lääkkeitä. Näitä ovat toisen polven masennuslääkkeet. Näiden vaikutukset eivät ole tehokkaampia, mutta joitakin haittavaikutuksia on pystytty vähentämään. Vaikutus mekanismeina on noradrenaliinin ja serotoniinin takaisin oton estyminen sekä alfa2-antagonismi. SNRI-lääkkeet (mirtatsapiini): Estävät serotoniinin ja noradrenaliinin takaisin ottoa. Useat tämän ryhmän lääkkeistä metaboloituu CYP-entsyymiperheen kautta. Haittavaikutuksina ilmenee pahoinvointia, unihäiriöitä ja väsymystä. Triptaanien farmakologiset ominaisuudet - triptaaneja käytetään migreenikohtausten hoitoon - ne ovat serotonin vaskulaarisen 5HT 1B ja neurogeenisen 5HT 1D-resptorien agonisteja - triptaanit supistavat migreenikohtauksessa Farmakologia & toksikologia - välitentti II 10

11 laajentuneita aivoverisuonia, estävät neurogeenistä tulehdusta vapauttamalla neuropeptidejä verisuonten seinämästä ja lievittävät sentraalista kipua - käyttöön liittyviä haittavaikutuksia: väsymys, huimaus, pahoinvointi, puristava tunne rinnassa, riippuvuus - eivät sovellu MAO-estäjiä tai ergot-alkaloideja käyttäville, raskaana oleville, sepelvaltimotaudeista kärsiville - sumatriptaani, tsolmitriptaani, naratriptaani, ritsatriptaani, almotriptaani ja eletriptaani - eri triptaanien välillä on jonkin verran eroja, mutta enemmän yhtäläisyyksiä - sumatriptaanin hyötyosuus 14 %, muiden triptaanien hyötyosuus parempi - metaboloituvat pääasiassa MAO-A:n, CY- P3A4 vaikutuksesta tai munuaisten kautta Triptaaneja käytetään migreenikohtausten hoitoon. Ne ovat serotonin vaskulaarisen 5HT 1B ja neurogeenisen 5HT 1D-resptorien agonisteja. Triptaanit supistavat migreenikohtauksessa laajentuneita aivoverisuonia, estävät neurogeenistä tulehdusta vapauttamalla neuropeptidejä verisuonten seinämästä ja lievittävät sentraalista kipua. Triptaanien käyttöön liittyviä haittavaikutuksia ovat väsymys, huimaus, pahoinvointi, puutumisen tunne raajoissa, painon tai puristuksen tunne kaulassa tai rintakehän yläosassa. Osa käyttäjistä voi tulla riippuvaiseksi triptaaneille ja kärsiä päivittäisestä päänsärystä, mikä vaatii vieroituksen. Triptaanit voivat supistaa sepelvaltimoita, joten ne eivät sovellu sepelvaltimotaudeista kärsiville. Triptaanit eivät sovi ergot-alkaloideja tai MAO-estäjiä käyttäville. Osa triptaaneista metaboloituu MAO-A-entsyymien vaikutuksesta ja MAO-estäjät voivat lisätä näiden triptaanien vaikutuksia hengenvaarallisesti estämällä niiden metaboliaa. Muita vasta-aiheita triptaanien käytölle ovat mm. iskeeminen sydän- ja aivosairaus sekä raskaus. Triptaaneja käytettäessä päänsäryn tulee olla migreeniä. Triptaanit eivät kuitenkaan sovellu basilaarisen, hemiplegisen tai oftalmoplegisen migreenin hoitoon. Käytössä olevia triptaaneja ovat sumatriptaani, tsolmitriptaani, naratriptaani, ritsatriptaani, almotriptaani ja eletriptaani. Triptaaneja saa tabletteina, nenäsuihkeena, peräpuikkona ja ruiskeena. Triptaanien huippupitoisuus plasmassa saavutetaan 1-3 tunnissa. Eri triptaanien välillä on jonkin verran eroja, mutta enemmän yhtäläisyyksiä. Kokeilemalla saadaan selville, mikä lääke sopii kullekin potilaalle parhaiten ja migreenipotilaille tehdäänkin siksi triptaanitesti. Triptaanien teho on sitä parempi, mitä nopeammin kohtauksen alussa lääke otetaan. Yleisin syy lääkityksen tehon heikkenemiseen on lääkepäänsäryn kehittyminen. Tiheästi toistuvaan migreeniin tarvitaan estohoitoa. Sumatriptaanilla on suuri jakautumistilavuus ja se eliminoituu pääasiassa metaboloitumalla MAO-A:n avulla. Sumatriptaanin puoliintumisaika on 2 tuntia. Tsolmitriptaanilla, naratriptaanilla, ritsatriptaanilla, almotriptaanilla ja eletriptaanilla on suurempi biologinen hyväksikäytettävyys ja pitempi eliminaation puoliintumisaika kuin sumatriptaanilla. Tsolmi-, ritsaja jossain määrin almotriptaani metaboloituvat myös MAO-A:n avulla. Eletriptaani metaboloituu lähinnä maksan CYP3A4:n vaikutuksesta, mistä seuraa yhteisvaikutusten vaara. Naratriptaani eliminoituu pääosin munuaisten kautta. Puudutteet Kerro minkälaisia puudutteita on käytössä. Miten ryhmitellään (esimerkkejä eri ryhmistä)? Miten puudutteet vaikuttavat? Minkälaisia vasokonstriktoreja puudutteiden kanssa käytetään ja mikä on niiden vaikutusmekanismi ja käyttötarkoitus? - esterisidos-tyyppiset puudutteet, esim. kokaiini - amidisidos-tyyppiset puudutteet, esim. lidokaiini - mitä rasvaliukoisempi, sitä tehokkaampi puudute Farmakologia & toksikologia - välitentti II 11

12 - vaikutus Na-kanavan salpauksen kautta - ohuet hermosäikeet puutuvat paksuja helpommin, myelinisoituneet myelinisoitumattomia helpommin - puudutteen vaikutusta voidaan pidentää vasokonstriktorin avulla Paikallisanestesiaa eli puudutusta käytetään leikkaustoimenpiteissä potilaan kivuttomaksi ja tunnottomaksi tekemiseksi. Kaikki puudutteet muodostuvat hydrofiilisestä ja hydrofobisesta osasta. Nämä osat on sidottu yhteen joko esteri- tai amidisidoksella. Tämän perusteella puudutteet ryhmitellään esterisidos- ja amidisidostyyppisiin puudutteisiin. Puudutteen suurempi rasvaliukoisuus on yhteydessä suurempaan tehoon eli voimakkaampaan puudutukseen. Esterisidos-tyyppiset puudutteet metaboloituvat veressä plasman koliiniesteraasin avulla. Tämän seurauksena puudutteen jouduttua verenkiertoon sen vaikutusaika on lyhyt ja toksisuus vähäinen. Kokaiini kuuluu tämän ryhmän puudutteisiin. Sen kliininen käyttö rajoittuu ylähengitysteiden pintapuudutuksiin. Amidisidos-tyyppiset puudutteet metaboloituvat pääasiassa maksassa sytokromi P450- entsyymijärjestelmässä, ja sitoutuvat runsaasti plasman proteiineihin. Amidisidos-tyyppisillä puudutteilla esiintyykin toksisia vaikutuksia. Lidokaiini on standardi yleispuudute moniin käyttötarkoituksiin. Muita amidipuudutteita ovat mm. prilokaiini ja bupivakaiini. Puudutteet estävät hermoimpulssin johtumista salpaamalla jänniteherkän Na-kanavat. Puudutusvaikutuksen lisääntyessä stimulaatiokynnys nousee, aktiopotentiaali nousee hitaammin ja impulssin eteneminen hidastuu. Lopulta riittävän monen Na-kanavan salpauksen johdosta impulssin johtuminen estyy kokonaan. Puudutteet sitoutuvat Na-kanavan solunsisäiseen päähän, joten niiden on ensin diffuntoiduttava solukalvon läpi. Diffuntoituminen tapahtuu ionisoimattomassa muodossa. Puudutteet ovat heikkoja emäksiä, ja injektion jälkeen puudutteen ph muuttuu solunulkoisen nesteen ph:ta vastaavaksi, jolloin huomattava osa puudutemolekyyleistä on ionisoituneessa muodossa, mikä vaikeuttaa puudutteen diffuntoitumista hermosolukalvon läpi. Ohuet hermosäikeet ovat paksuja herkempiä puutumaan, kuten myös myelinisoituneet säikeet ovat myelinisoitumattomia herkempiä. Myelisoituneiden hermosäikeiden puutumisherkkyys, johtuu puudutteen vaikutuksen kohdistumisesta Ranvier n kuroumiin. Tällöin puuduteaineella on vähemmän aluetta peitettävänä, jotta puudutuksen aikaansaamiseksi. Eri säietyyppien erilaisella puutumisella on merkitystä, koska ne välittävät erilaisia toimintoja. Tästä johtuen kipuaistimus estyy ensimmäisenä, sen jälkeen kylmän, kuuman ja kosketuksen aistimukset. Puudutteet lamaavat myös lihastoimintaa. Toksisina pitoisuuksina puudutteet aiheuttavat keskushermoston kiihotustilan, jota seuraa vakavassa myrkytyksessä keskushermoston lama ja hengityspysähdys. Sydämessä puudutteet lamauttavat sähköistä ärtymistä, hidastavat johtumista ja alentavat pumppausvoimaa. Puudutteen vaikutusaikaa voidaan pidentää, plasmapitoisuutta alentaa ja annosta pienentää käyttämällä vasokonstriktoreita. Adrenaliinin avulla voidaan pidentää kaikkien puudutteiden vaikutusta. Adrenaliini supistaa voimakkaasti verisuonia vaikuttaen α1-reseptorin kautta. On kuitenkin muistettava, ettei sitä voida käyttää puudutettaessa kehon kärkiosia iskemiavaaran takia. Felypressiini (vasopressiinin analogi) on hampaiden puudutusten yhteydessä käytettävä vasokonstriktori. Lääkeaine X Lääkeaine X, jonka terapeuttinen leveys on hyvin kapea, puoliintumisaika on noin tuntia (keskimäärin 40 tuntia). Biologinen hyötyosuus on > 90%. Sitoutuminen plasman albumiiniin on 98-99%. In vitro -tutkimukset osoittavat että CYP2C9-entsyymi on tärkein lääkeaineen metaboliaan osallistuva entsyymi. Minkälaisia johtopäätöksiä ja suosituksia voit tehdä... Farmakologia & toksikologia - välitentti II 12

13 a) lääkeaineen annostelusta/annostiheydestä V: Koska lääkkeen puoliintumisaika on tuntia eli melko pitkä, ei lääkettä tarvitse annostella kuin kerran 1-3 päivässä. b) pitoisuusmääritysten tarpeellisuudesta V: Pitoisuusmittauksia puoltavia tekijöitä ovat lääkeaineen kapea terapeuttinen leveys, kliinisen vasteen vaikea arviointi ja/tai mittaaminen (esim. masennuslääkkeet), lääkkeen profylaktinen käyttö (esim. epilepsialääkkeet), farmakokinetiikan riippuminen lääkeannoksesta, lääkeainemetabolian polymorfia, lääkevasteen ja lääketoksisuuden hyvä korrelaatio lääkeainepitoisuuteen sekä terapeuttisten ja toksisten lääkepitoisuuksien tunteminen. Eli tässä tapauksessa pitoisuusmääritys on tarpeen! c) mahdollisista yhteisvaikutuksista V: Yhteisvaikutukset liittyvät maksametaboliaan; CYP2C9 entsyymiä indusoivat lääkeaineet voivat nopeuttaa tämän lääkkeen eliminoitumista ja CYP2C9 entsyymiä inhiboivat lääkeaineet voivat aiheuttaa tämän lääkkeen määrän lisääntymistä plasmassa ja aiheuttaa näin vaarallisia yhteisvaikutuksia. d) potilaan yksilöllisten ominaisuuksien huomioonottamisesta V: Lääkettä käytettäessä on otettava huomioon potilaan yleiskunto, muu lääkitys sekä mm. maksan kunto, sillä maksan vajaatoiminta aiheuttaisi tätä lääkettä käytettäessä lääkeaineen kertymisen elimistöön. e) lääkeaineen kinetiikan ja annostelun yksilöllisyydestä V: Koska lääkkeen puoliintumisaika on pitkä ja lääkkeen annostelu harvaa, on hoitomyöntyvyyskin mahdollisesti korkea. Vanhuksilla ja maksan vajaatoimintapotilailla plasman albumiinin määrä on pienentynyt, jolloin vapaan lääkeaineen pitoisuus elimistössä kasvaa. f) vasta-aiheista (kontraindikaatioista)? V: Vasta-aiheita ovat ainakin CYP2C9 entsyymiä inhiboiva lääkitys, poikkeava CYP2C9 alleeli ja maksan vajaatoiminta. Muista, että myös lääkeaineen vaikutustapa voi vaikuttaa annosteluun ja hoidon monitorointitapaan. Miten? Lääkeaineen vaste voi ilmentyä vasta pitkän ajan kuluttua potilaan fyysisistä ominaisuuksista, ravinnosta ja yleisestä terveydentilasta riippuen. Lopuksi: mikä lääkeaine ylläoleva on? Arvaa, ellet tiedä! V: Ominaisuudet viittaavat voimakkaasti varfariiniin. Kemiallinen karsinogeneesi Syöpää aiheuttavat kemialliset aineet usein aktivoituvat P450-entsyymien vaikutuksesta ja aiheuttavat syöpää, joko toimien genotoksisesti tai epigeneettisesti. Sopivaan paikkaan syntyneet DNA-vauriot häiritsevät solun normaalia toimintaa ja mikäli DNA-korjausentsyymit ei kunnolla toimi, voi mahdollisesti mahdollisesti syntyä syöpä. Kemiallinen karsinogeneesi, eli kemiallisten aineiden aiheuttama syövän synty, on monimutkainen tapauhtumasarja. Karsinogeenit voidaan jakaa 2 ryhmään: genotoksiset ja epigeneettiset. Genotoksiset aloittavat karsinogeneesiprosessin aiheuttamalla geenimutaation. Epigeneettisiä karsinogeenit edistävät karsinogeneesiä välillisesti vaikuttamatta suoraan dna:han. Niitä ovat kaikki muut esim. vierasaine karsinogeenit, hormonaaliset karsinogeenit ja varsinaisten karsinogeenien vaikutusta lisäävät promoottorit. Enemmistö kemiallisista karsinogeeneistä vaatii metabolisen aktivaation, jossa P450- entsyymiryhmä on tärkeässä asemassa. Karsinogeneenisyyden kannalta tärkeintä on karsinogeenin sitoutuminen perintämateriaaliin, eli karsinogeeni-dna-adduktien muodostuminen. Kullakin hetkellä soluissa olevien karsinogeenien sitoutumistuotteiden määrä riippuu karsinogeenejä aktivoivien etsyymien (P450) ja DNA-addukteja korjaavien entsyymien aktii- Farmakologia & toksikologia - välitentti II 13

14 visuudesta, sekä karsinogeeni-dna-adduktien stabiilisuudesta. Jos DNA:ta korjaavat entsyymit eivät pysty poistamaan DNA-adduktia, tai korjatessa tapahtuu virhe, jää geneettiseen koodiin virhe solun jakautuessa. Mutaation syntymiseen ja sen aiheuttamiin haitallisiin pitkäaikaisvaikutuksiin tarvitaan siis virheen lisäksi myös kyseisen solun proliferaatio. Syöpien synnyn kannalta tärkeimpiä ovat mutaatiot protoonkogeeneihin esim. ras-,raf-, myc-geenit --- > muuttuu onkogeeneiksi (solun kasvu kiihtyy) ja mutaatiot tuumorisupressorigeeneihin esim. p53-geeniin (solun kasvun jarrutus häiriintyy). Tärkeitä kemiallisia karsinogeenisiä aineita on mm. PAH-yhdisteet ja tupakansavu. Lihavuuden lääkehoito - lihavuus ja sen liitännäissairaudet ovat Suomessa hyvin yleisiä - hoidon tavoitteena liitännäissairauksien lievitys ja ehkäisy - lääkehoito ei ole koskaan ensisijainen vaihtoehto, vaan apuna laihtumiseen elämäntapamuutosten rinnalla - orlistaatti vaikuttaa suolistossa inhiboiden lipaasia ja vähentäen rasvojen imeytymistä - sibutramiini hillitsee ruokahalua ja lisää kylläisyyden tunnetta - laihdutuslääkkeillä on sivuvaikutuksia ja käytön kesto on rajoitettu - ongelmana painon palaaminen Lihavuus on hyvin yleinen terveysongelma teollisuusmaissa. Suomalaisista miehistä 60 % on vähintään lievästi liikapainoisia (BMI >25 kg/m²). Naisilla vastaava luku on 50 %. Merkittävästi ylipainoisia on viidennes suomalaisista. Lihavuudella tarkoitetaan rasvakudoksen suurentunutta määrää, joten painoindeksi voi olla harhaanjohtava lihavuuden arviointimenetelmä. Lisäksi käytetään vyötärön ympärysmittaa ja vyötärö-lantiosuhdetta. Lapsilla lihavuutta arvioidaan kasvukäyrästöjen avulla. Lihavuutta hoidettaessa pyritään ehkäisemään lihavuuteen liittyviä muutoksia ja sairauksia. Näitä ovat mm. metabolinen oireyhtymä, aikuistyypin diabetes, sydän- ja verisuonisairaudet, uniapnea, sappikivitauti, nivelsairaudet, hormonitoiminnan häiriöt jne. Näiden liitännäissairauksien syntyyn vaikuttaa erityisesti vatsan seudulle sisäelinten ympärille kertyvä viskeraalinen rasva. Siksipä miehille tyypillinen omenalihavuus lisää sairastumisriskiä päärynälihavuutta enemmän. Ensisijaisesti lihavuuden hoitona käytetään elämäntapamuutoksiin tähtäävää neuvontaa. Jos tämä ei auta, voidaan merkittävästi lihaville aikuisille (BMI>30 kg/m²) harkita rinnalle lääkehoitoa. Lääkkeillä voidaan vaikuttaa lihavuuteen vähentämällä energian imeytymistä suolistosta, vaikuttamalla ruokahalua sääteleviin välittäjäaineisiin (anorektiset aineet), sekä vilkastamalla elimistön energia-aineenvaihduntaa (termogeeniset aineet). Suomessa lihavuuslääkkeistä on käytössä kaksi valmistetta: orlistaatti ja sibutramiini. Orlistaatti inhiboi ruuansulatuskanavan lipaaseja ja estäen rasvojen imeytymistä. Se vaikuttaa suolessa paikallisesti, eikä imeydy merkittävissä määrin verenkiertoon. Orlistaatti annostellaan kolmesti vuorokaudessa ruokailun yhteydessä. Tällöin ravinnon rasvan imeytyminen vähenee kolmanneksella. Lääkkeen käyttö tulee yhdistää vähärasvaiseen ruokavalioon, jotta sivuvaikutukset kuten rasvaripuli ja pidätyskyvyttömyys jäisivät mahdollisimman lieviksi. Rasvaliukoisten vitamiinien imeytyminen vähenee hoidon aikana, joten substituutiota voidaan tarvita. Orlistaatti parantaa laihtumistulosta 3-5 kg puolessa vuodessa ja ehkäisee painon uudelleennousua. Mikäli lääkityksen avulla ei saavuteta kolmessa kuukaudessa riittävää tulosta (laihtumista 5 % painosta), pitäisi se lopettaa. Sibutramiini hillitsee ruokahalua ja lisää kylläisyyden tunnetta estämällä serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinottoa hermopäätteisiin. Farmakologia & toksikologia - välitentti II 14

15 Sibutramiinilla ja sen kahdella aktiivisella metaboliitilla saattaa olla myös lievä termatogeneettinen vaikutus, millä saattaa olla osuutta laihtumiseen. Sibutramiinihoito parantaa laihtumistulosta 4-5 kg lumelääkkeeseen verrattuna. Kanta-aine eliminoituu nopeasti, mutta aktiivisten metaboliittien puoliintumisaika on pidempi, h. Sibutramiini on pääasiallisesti hyvin siedetty, mutta saattaa sympatikusaktivaation vuoksi aiheuttaa suun kuivumista, hikoilua, unettomuutta, päänsärkyä tai ummetusta. Erityisesti on seurattava verenpaineen ja sykkeen nousua. Hoidon vasta-aiheita ovat huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti, sepelvaltimotauti, rytmihäiriöt ja muut vaikeat sydän- ja verisuonitaudit. Lääkettä ei tule myöskään käyttää potilailla, joilla psyykkisiä sairauksia (erit. psyykelääkkeet), vaikea maksan tai munuaisten vajaatoiminta, ahdaskulmaglaukooma tai eturauhasen liikakasvua. Varovaisuutta lääkkeen käytössä on noudatettava yli 65- vuotiailla, sekä epilepsiaa sairastavilla. Hoidon kesto tulee rajoittaa yhteen vuoteen. Yhteisvaikutusten kannalta on huomioitava, että sibutramiini metaboloituu CYP3A4-välitteisesti. Markkinoilla on ollut myös muita lihavuuden hoitoon tarkoitettuja lääkevalmisteita, joiden käyttö on lopetettu haittavaikutusten vuoksi. Lihavuuden lääkehoidossa on aina muistettava, että ruokavaliolla ja muilla elämäntapamuutoksilla on lääkkeitä suurempi vaikutus laihtumistulokseen. Lääkkeet ovat vain apuna laihtumisessa ja toimivat parhaiten hoitoon sitoutuneilla ja motivoituneilla potilailla. Onnistunut painonpudotus korjaa verenkierron lipidipitoisuuksia ja insuliiniresistenssiä, sekä laskee verenpainetta. Myös muut ylipainon aiheuttamat oireet lievittyvät ja jopa paranevat. Valitettavan usein laihduttamisen loputtua potilaan paino pyrkii palautumaan ennalleen tai jopa kasvamaan entisestään. Tämä on lääkehoidossakin suurimpia ongelmia, sillä ei ole mielekästä jatkaa lääkitystä loputtomiin. Sulfonyyliureat diabeteslääkkeinä - tyypin 2 diabeteksen hoitoon paljon käytetty - todennäköisesti sitoutuu haiman beeta-solun reseptoreihin, jolloin lisää insuliinin eritystä - vaikutukset beeta-solussa muistuttaa glukoosin vaikutuksia - haiman sensitiivisyys glukoosivaikutukselle kasvaa - glibenklamidi, glimepiridi, glipitsidi (Suomessa) - annostelu kerran päivässä mahdollista - sitoutuminen plasman proteiineihin voimakasta - hypoglykemia - tehon vaihtelut Sulfonyyliureat sitoutuvat haiman beeta-solujen pinnalla oleviin reseptoreihin. Sitoutumisen jälkeiset tapahtumat muistuttavat glukoosin aikaansaamia vaikutuksia, eli ATP:stä riippuvien kaliumkanavien toiminta estyy ja solukalvon depolarisoituu. Näin sulfonyyliureat lisäävät insuliinin eritystä. Näyttävät tehoavan erityisesti tyypin 2 diabeteksessä tavattavaan insuliininerityksen puutokseen. Jatkuvan hoidon aikana insuliinipitoisuus yleensä vähenee hoitoa edeltävälle tasolle, verensokeriin kohdistuvan edullisen vaikutuksen silti säilyessä. Tällöin haiman sensitiivisyys glukoosivaikutukselle kasvaa. Sulfonyyliureat siis pienentävät veren sokeripitoisuutta kiihdyttämällä insuliinin eritystä, vähentävät mikrovaskulaarisia ja mahdollisesti myös makrovaskulaarielinmuutoksia pitkäaikaiskäytössä. Suomessa käytössä glibenklamidi, glimepiridi sekä glipitsidi. Nämä imeytyvät hyvin rsk: sta. Lääkkeiden vaikutus kestää yleensä koko päivän, joten niitä ei tarvitse annostella kuin kerran päivässä. Sulfonyyliureat sitoutuvat Farmakologia & toksikologia - välitentti II 15

16 voimakkaasti plasman proteiineihin, joten lääkeaineinteraktiot saattavat lisääntyä. Merkittävin haittavaikutus on hypoglykemia. Tätä tavataan erityisesti heikossa ravitsemustilassa olevilla vanhuksila ja lääkkeiden yhteisvaikutusten seurauksena. Mm. salisylaatit ja alkoholi saattavat tehostaa sulfonyyliureoien vaikutusta, jolloin hypoglykemiaa esiintyy. Osalla tyypi 2 diabetespotilailla sulfonyyliureat eivät vaikuta ollenkaan, osalla hoitovaste heikkenee pitkäaikaisen käytön myötä. Sulfonyyliureoiden vasta-aihe on vaikea munuaisten vajaatoiminta. Parasetamolista Parasetamoli on tutkituin maksatoksinen lääkeaine. Millä tavalla (mekanismilla) parasetamoli aiheuttaa maksavaurion ja minkälaiset tekijät vaikuttavat maksavaurion syntyyn? Parasetamolin aktiivinen metaboliitti on maksatoksinen. Englannissa maksan toiminnan akuutin pettämisen tavallisin syy on parasetamolin liikaannos, useimmiten itsemurhatarkoituksessa. Pohjoismaissa tehtiin vuosina maksansiirto 20 potilaalle parasetamolimyrkytyksen takia. Lisäksi 16 potilasta on kuollut uutta maksaa odottaessaan. Vanhoista tunnetuista kipulääkkeistä parasetamolilla tiedetään olevan ennustettava, reaktiivisen metaboliitin (N-asetyyli-p-bentsokinoni-imiini) aiheuttama maksatoksinen vaikutus. Normaalisti metaboliitti muutettaisiin eritettävään muotoon glukuronidi- tai sulfaattikonjukaateiksi. Myrkytyksen yhteydeesä nämä metabolia reitit ovat kuitenkin kyllästettyjä ja P-450 entsyymi muuttaa parasetamolin reaktiiviseksi komponentikseen. Elimistö pystyy neutraloimaan metaboliittia rajallisesti glutationivarastojensa avulla. Koska karasetamolin terapeuttinen leveys on pieni, jo g:n kerta-annos riittää aiheuttamaan maksanekroosin johtavan makasavaurion. Maksan nekrotisoituessa sen detoksifikaatio- ja synteesikyky heikkenevät. Elimistössä kiertää tällöin runsaasti haitallisia aineita ja myrkkyjä, joita maksa ei kykene poistamaan. Nämä endo- ja eksogeeniset toksiset aineet heikentävät potilaan hemodynamiikkaa ja hapeutumista sekä aiheuttavat lisäkuorman jo ennestään kärsivälle maksalle. Maksavaurion todennäköisyys kasvaa, kun parasetamolia käytetään pitkään ja suurina annoksina ja yhdessä metaboliaa indusoivien lääkeaineiden tai alkoholin kanssa. Jos potilaalla on alkoholin aiheuttama maksavaurio, maksasairaus tai aliravitsemustila myös pienemmät parasetamoli annokset voivat aiheuttaa myrkytyksen. Toisaalta parasetamolin kanssa nautittu alkoholi voi suojata maksavauriolta stimuloimalla maksan metaboliaa. Parasetamolimyrkytyksessä mahdollisimman varhain aloitettu spesifinen antidoottihoito N-asetyylikysteiinillä (NAC) parantaa potilaan ennustetta. Hoito kannattaa aloittaa vielä myöhemminkin, jos verestä on mitattavissa parasetamolipitoisuuksia tai todetaan viitteitä maksavauriosta NAC-hoito on erittäin hyvin siedetty ja aiheuttaa vain vähän haittavaikutuksia. Maksan akuutissa vaikeassa vajaatoiminnassa se parantaa sydämen minuuttitilavuutta, verenpainetta, hapensaantia ja maksan verenkiertoa. Näin ollen NAC:llä on glutanionivarastoja täydentävän ominaisuutensa lisäksi myös muita potilaalle hyödyllisiä vaikutuksia. Parasetamolimyrkytyksen aiheuttamaan maksan vaikeaan vajaatoimintaa liittyy edelleen suuri kuolleisuus huolimatta NAC-hoidosta. Jos potilaan ph on alle 7,3 24 tunnin kuluttua parasetamolin nauttimisesta nestevajauksen korjaamisen jälkeen tai kreatiniinipitoisuus ylittää arvon 300 µmol/l ja tromboplastiiniaika (TT) on alle 25, kuolleisuus on 90 %:a, ellei potilaalle päästä ajoissa suorittamaan maksansiirtoa.(huom! ei tärkeää osata, mutta auttaa ymmärtämään parasetamolin vaaroja). Farmakologia & toksikologia - välitentti II 16

17 Serotoniinisyndrooma Luettele serotoniinisyndroomaan potentiaalisesti johtavia tärkeimpiä yhteisvaikutuksia ja kerro muista mahdollisista SSRI-masennuslääkkeiden haittavaikutuksista ja toksisuudesta - Serotoniinisyndroomaan johtavia tärkeimpiä yhteisvaikutuksia ovat mm: - SSRI-lääkkeiden yhdistäminen - MAO-estäjien yhdistäminen trisyklisiin antidepressantteihin tai SSRI-lääkkeisiin. - SSRI-masennuslääkkeiden haittavaikutukset voivat liittyä ruoansulatuskanavaan tai keskushermostoon. - Kuitenkin SSRI-lääkkeillä vähemmän toksisia vaikutuksia kuin trisyklisillä masennuslääkkeillä. Serotoniinisyndrooma on potentiaalisesti henkeä uhkaava myrkytystila. Siinä on kyse serotoniinin liiallisesta määrästä synapsiraossa. Syndroomalle tyypillisiä oireita ovat psyykkiset oireet, kuten sekavuus, päänsärky, vapina, koordinaatiovaikeudet, kuume ja ripuli. Serotoniinioireyhtymän vakavassa muodossa seurauksena voivat olla kooma ja kuolema. Serotoniinisyndroomaa on tavattu useiden yksittäisten lääkeaineiden käytön yhteydessä. Eniten haittaa on kuitenkin seurannut monoamiinioksidaasin estäjän, MAO-estäjän (moklobemidi) yhdistämisestä selektiivisten serotoniinin takaisinotonestäjien, SSRI (mm. fluoksetiini,fluvoksamiini, sitalopraami) tai trisyklisten antidepressanttien (mm. klomipramiili, amitriptyliini, doksepiini) kanssa. Kun moklobemidi on inaktivoinut monoamiinioksidaasi entsyymin, serotoniinin metabolia estyy, jolloin sen ekstrasellulaarinen pitoisuus nousee. Nyt jos lääkitykseen lisätään esim. fluoksetiini, joka lisää serotonergisyyttä, johtaa tämä postsynaptisten serotoniinireseptorien ylistimulaatioon sekä tyypillisiin serotoniinioireyhtymän kliinisiin oireisiin. Useat masennuslääkkeet metaboloituvat CYP2D6:n välityksellä (useimmat SSRI-lääkkeet, venlafaksiini), monet antidepressanteista (SSRI-ryhmän lääkkeet) myös inhiboivat ko. entsyymiä, joten esim. eri SSRI-lääkkeiden yhdistämiseen liittyy serotoniinisyndrooman vaara. Koska serotoniini toimii myös suolistossa välittäjäaineena, on serotoniinin takaisinotonestäjillä mm. ruoansulatuskanavaan kohdistuvia sivuvaikutuksia, kuten ruokahaluttomuutta, pahoinvointia ja ripulia. Keskushermoston välittäjäaineena toimimiseen liittyviä haittoja ovat puolestaan levottomuus, ahdistuneisuus, unettomuus,hikoilu, päänsärky ja vapina, jotka tunnetaan myös ylempänä käsitellyn serotoniinisyndrooman nimellä. Serotoniinin toksisuus kasvaa annoksen kasvaessa, kuitenkin ne ovat turvallisempia kuin trisykliset masennuslääkkeet. Koksibeista 1990-luvun lopulla tuli lääkäreiden käyttöön uusi tulehduskipulääkeryhmä, koksibit eli COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet, joiden käyttö lisääntyi seuraavien vuosien aikana räjähdysmäisesti, kunnes rofekoksibi (Vioxx) vedettiin markkinoilta lokakuussa Miksi pyrittiin kehittämään mahdollisimman selektiivisesti COX-2-entsyymiin vaikuttavia lääkeaineita? Miksi vanhoja tulehduskipulääkkeitä pidettiin vaarallisina? Minkä takia selektiivisyys ei kuitenkaan loppujen lopuksi ollutkaan hyvä asia? - Tulehduskipulääkkeet jaetaan epäselektiivisiin (perinteiset tulehduskipulääkkeet) ja epäselektiivisiin (COX-2 selektiiviset (koksibit)), jotka estävät prostanoidisynteesiä katalysoivia syklo-oksigenaasientsyymejä (COX-1 & COX-2). - Perinteisillä tulehduskipulääkkeillä oli limakalvoa vaurioittavia vaikutuksia ja taipumusta Farmakologia & toksikologia - välitentti II 17

18 aiheuttaa pitkäaikaisessa käytössä mm. mahahaavaa. - Suurin osa mahan limakalvoa suojaavasta prostanoidisynteesistä tapahtuu COX-1:n välityksellä. - Selektiivisellä COX-2- estäjällä voidaan vaikuttaa COX-2- entsyymin toimintaan sitä inhiboiden ja säilyttää limakalvon ylläpitoon tarvittu prostanoidisynteesi COX-1 entsyymien välityksellä. - Koksibeilla saattavat estää kuitenkin vaurioituneen limakalvon paranemisreaktioita ja lisätä mahdollisesti tromboosiriskiä. Tulehduskilääkkeiden vaikutus kohdistuu prostaglandiinisyntaasi- eli syklo-oksigenaasientsyymiin. Syklo-oksigenaasientsyymiä on kahta päätyyppiä: konstitutiivinen syklo-oksigenaasi (COX-1) ja indusoituva syklo-oksigenaasi (COX-2). Molemmat näistä osallistuvat prostanoidien eli prostaglandiinien, prostasykliinien ja tromboksaanien synteesiin arakidonihaposta. Epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet vaikuttavat molempiin näistä entsyymiryhmistä, selektiiviset vain COX-2-entsyymiin. Tulehduskipulääkkeet voidaan jakaa joko epäselektiivisiin tai COX-2 -selektiivisiin sen, mukaan, mikä on niiden suhteellinen vaikutus näihin entsyymeihin. Prostanoidit herkistävät kipuhermopäätteitä, säätävät hypotalamuksen termostaatin kuumelukemiin ja kiihdyttävät tulehdusreaktiota. Prostanoidisynteesiin osallistuvia entsyymejä estämällä voidaan estää nämä vaikutukset. Näin ollen lähes kaikilla molempiin ryhmiin kuuluvilla tulehduskipulääkkeillä on analgeettinen eli kipua lievittävä, antipyreettinen eli kuumetta alentava ja anti-inflammatorinen eli tulehdusta lievittävä vaikutus. Suurin osa tulehduskipulääkkeistä kuuluu epäselektiiviseen ryhmään. Vanhoja perinteisiä (epäselektiivisiä) tulehduskipulääkkeitä pidettiin vaarallisena johtuen niiden taipumuksesta aiheuttaa limakalvovaurioita, mahahaavaa ja verenvuototaipumusta. Muitakin haittavaikutuksia saattaa pitkäaikaiskäytössä ilmetä, kuten astmakohtaukset ja munuaishaitat. Selektiivisillä COX-2 tulehduskipulääkkeillä (koksibit) pyrittiin aikaansaamaan sama kipua, tulehdusta ja kuumetta lievittävä vaikutus ilman merkittäviä GI-kanavan limakalvohaittoja. Koksibit ovat COX-2- selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä, jotka estävät COX-2-entsyymiä. Prostaglandiini E2 lisää mahassa liman ja bikarbonaatin eritystä ja alentaa mahahapon eritystä. Lisäksi PGE2 edistää mahalaukun limakalvon verenkiertoa ja limakalvon vaurioiden paranemista. Epäselektiivisten tulehduskipulääkkeiden vaara perustuu niiden pitkäaikaisessa käytössä aiheuttamiin mahalaukun limakalvovaurioihin ja mahahaavoihin. Mahan limakalvoa suojaavat prostanoidit syntyvät terveessä limakalvossa lähinnä COX- 1-entsyymin katalysoimana. Selektiivisillä COX-2 salpaajilla (Koksibit) pyritään estämään COX-2:n toiminta, mutta säilyttää COX- 1:n toiminta ennallaan. Teoriassa selektiiviset COX-2-entsyymin estäjät olisivat siis vatsaystävällisempiä kuin epäselektiiviset tulehduskipulääkkeet. Niitä tarvitsisi käyttää myös pienempiä määriä. Perinteisillä tulehduskipulääkkeillä, etenkin asetyylisalisyylihapolla on verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus sekä verenvuotoa pidentävä vaikutus. Koksibit eivät estä verihiutaleiden aggregaatiota, eivätkä näin ollen pidennä vuotoaikaa. Koksibit aiheuttavat vähemmän haittoja ruoansulatuskanavassa kuin perinteiset tulehduskipulääkkeet. Toisaalta niillä ei ole ASA:n kaltaista hyödyllistä trombimuodostusta estävää vaikutusta, ja vähentynyt prostasykliinin tuotanto ainakin teoriassa lisäisi riskiä tromboottisille verisuoniseurauksille. Luultavasti merkittävin syy lääkkeen ottamiseen markkinoilta oli juuri kohonnut sydäninfarktiriski. Niiden haittavaikutukset munuaisiin ovat verrattavissa perinteisten vastaaviin. Ruoansulatuskanavan tulehduksellisten tilojen ja limakavon paranemiseen liittyy COX-2 entsyymien lisääntynyt ilmeentyminen. COX-2 entsyymien selektiivinen esto näin ollen hidastaa mahdollisesti jopa estää tulehduksellisten tilojen paranemista ja limakalvon eheytymistä. COX- 2- entsyymit vaikuttavat ovulaatioon ja munasolun kiinnittymiseen kohdun seinämään. Farmakologia & toksikologia - välitentti II 18

19 Koksibien käyttöä ei siis suositella raskaana oleville tai raskautta suunnitteleville. Tutkimustietoa aiheesta on kuitenkin vähän. Muiden tulehduskipulääkkeiden tavoin koksibeilla voi olla haittavaikutuksena myös astmareaktioiden ilmeneminen. Parkinsonismista Miten parkinson-potilaan aivojen dopamiinivajeeseen voidaan lääkkeellisesti vaikuttaa? Antamalla dopamiinin esiastetta Levodopaa, reseptoriagonistilla, vaikuttamalla dopamiinin soluunottoon, vaikuttamalla dopamiinin metaboliaan entsyymi-inhibiittoreilla lisäksi voidaan vähentää kolinergista aktivaatiota antikolinergeilla. Parkinsonin tauti on etenevä, aivojen ekstrapyramidaalijärjestelmää vaurioittava neurodegeneratiivinen sairaus. Tavallisimmat oireet: vapina (tremor), hidasliikeeisyys (hypokinesia) ja lihasjäykkyys (rigiditeetti). Parkinsonin tautia sairastavilla on todettu dopamiinin puute aivojen tyvitumakkeissa. Vaurio nigrostriaalisessa dopamiiniradastossa. Tyypillistä epätasapaino: dopaminerginen alitoiminta ja kolinerginen ylitoiminta. Hoidon pääperiaatteena on korvata aivojen dopamiinivajetta. Parkinsonin taudin lääkeaineista Levodopa on tehokkain oireiden lievittäjä. Se on dopamiinin esiaste. Levodopan käyttöön liittyy pitkäaikaiskomplikaatioiden riski. Amantadiinia käytetään myös Parkinsonin taudin hoitoon (amantadiinihan on alun perin influenssalääke). Sillä on heikko ja väistyvä vaikutus. Amantadiini estää dopamiinin soluunottoa vaikuttamalla postsynaptisesti dopamiinireseptoreihin. Monet lääkkeet toimivat estämällä dopamiinin metaboliaa. Tällainen on esimerkiksi MAO-B-inhibiittori selegiliini, irreversiibeli estäjä, joka hidastaa dopamiinin metaboliaa keskushermostossa. COMT-estäjistä mainittakoon entakaponi. Dopamiinidekarboksylaasin estäjät estävät dopamiinin muuttumista homovanilliinihapoksi (sentraalinen vaikutus) ja levodopan muuttumista 3-O-metyylidopaksi (perifeerinen vaikutus). Dopamiinidekarboksylaasin estäjiä ovat karbidopa, benseratsidi. Lisäksi Parkinsonismin hoidossa voidaan käyttää dopamiinireseptoriagonisteja, kuten bromokriptiinia, pergolidia, kabergoliinia, pramipeksolia ja ropinirolia. Ne korvaavat dopamiinin puutteen reseptoriagonistilla. Antikolinergiset lääkkeet, kuten biperideeni vähentävät erityisesti vapinaa. Biperideeni on muskariinireseptoriantagonisti, eli se vähentää kolinergista ylitoimintaa. Parkinsonin taudin lääkehoidon periaatteet ovat oireiden lievittäminen ja toimintakyvyn takaaminen. Hoidossa ei pyritä täydelliseen oireettomuuteen. Alkuvaiheen hoidossa käytetään MAO-B-inhibiittoreita, dopamiinireseptoriagonisteja, antikolinergeja ja amantadiinia yksin tai yhdessä. Levodopa otetaan hoitoon mukaan, kun muilla oireet eivät lievity. Myöhemmässä vaiheessa hoidetaan yhdistelmähoidolla, eli Levodopa+ dopamiinireseptoriagonisti, MAO-B-estäjä. Solunsalpaajien haitat Solunsalpaajista aiheutuvat haitat jaetaan välittömiin ja myöhäisiin. Välittömiä haittoja ovat ihokarvojen kasvun lakkaaminen, oksentelu ja pahoinvointi, suun, nielun ja suoliston limakalvovauriot, ummetus, silmien limakalvojen ärsyyntyminen, turvotukset, kynsien kasvuhäiriöt, käsien ja jalka-pohjien tunnottomuus, lihasvoiman heikkeneminen ja vaihdevuosioireet. Myöhäisempiä vaikutuksia voivat olla sydänvaurio ja munuaisten vajaatoiminta. Haittojen määrä riippuu mm. käytetyistä aineista, annoksesta ja potilaan yleiskunnosta. Estolääkitykset ja toisaalta niitä seuraavat haittavaikutukset on tärkeitä ottaa huomioon Farmakologia & toksikologia - välitentti II 19

20 solunsalpaajapotilailla. Solunsalpaajat eli sytostaatit ovat syöpäsolujen tuhoamiseen tarkoitettuja lääkeaineita, jotka estävät solujen jakaantumisen. Ne kulkeutuvat verenkierron mukana kaikkialle elimistöön ja voivat tehota myös emokasvaimen ulkopuolella. Hoitoa annetaan yleensä yksilöllisin perustein ja syövän levinneisyysasteen mukaan. Niillä päästään myös tuhoamaan etäpesäkkeitä, mutta usein sytostaatteja annetaan tilanteessa, jossa syöpä ei enää parane, jolloin tavoitteena on vähentää oireita ja pidentää elinaikaa. Solunsalpaajat pääsevät kulkeutumaan miltei kaikkiin kehon soluihin, ja ne tuhoavat myös terveitä soluja. Haittavaikutukset vaihtelevat yksilöllisesti ja käytetyistä lääkeaineista riippuen. Osa haitoista häipyy muutamassa päivässä, mutta kokonaan potilas toipuu solunsalpaajahoidosta yleensä muutamassa kuukaudessa, ja hoito edellyttääkin suhteellisen hyvää yleiskuntoa. Koska solunsalpaajat vaikuttavat jakautuviin soluihin, monet sivuvaikutukset kohdistuvat nopeasti uudistuviin kudoksiin. Kaikille sivuvaikutuksia ei tule. Sivuvaikutusten kirjo on laaja, ja niiden laatu ja voimakkuus riippuvat käytetyistä lääkeaineista, annoksista, potilaan yleiskunnosta ja kehon reagoinnista lääkitykseen. Hiusten ja muiden ihokarvojen kasvu voi solunsalpaajia käytettäessä lakata, mikä johtaa osittaiseen tai täydelliseen kaljuuntumiseen ja ihokarvojen lähtöön myös muualta. Hoidon päätyttyä ne kuitenkin kasvavat takaisin Oksentelu ja pahoinvointi ovat solunsalpaajahoidon yleisimpiä sivuvaikutuksia. Monet vanhemmat solunsalpaajat aiheuttavat runsaasti pahoinvointia, kun taas uudempiin sitä liittyy vähän. Pienet lääkeannokset aiheuttavat luonnollisesti vähemmän pahoinvointia kuin suuret ja toisinaan lääkkeen jakaminen useaan pieneen annokseen auttaa. Kahden tai useamman pahoinvointia aiheuttavan lääkkeen yhdistäminen lisää sivuvaikutuksia. Oksentelu ja joskus tätä haitallisempana koettu kuvotus huonontavat luonnollisesti elämisen laatua. Pitkittynyt pahoinvointi vaikeuttaa riittävää nesteiden ja ravinnon nauttimista, mistä voi seurata nestetasapainon häiriöitä. Pahoinvoinnin estolääkitys onkin onnistuneen solunsalpaajahoidon keskeinen osa. Potilaan nuori ikä (<50 vuotta), naissukupuoli ja aiemmat huonot kokemukset solunsalpaajahoidon aiheuttamasta pahoinvoinnista altistavat pahoinvoinnille. Suun ja nielun limakalvot ovat nopeasti uusiutuvia kudoksia ja siksi alttiita solunsalpaajien haitoille. Limakalvovaurioiden yleisyys vaihtelee siten, että 40 %:lle tavanomaista solunsalpaajahoitoa saavista tulee vaurioita, kun taas 80 %:lle suuria annoksia saaville tulee vaurioita. Suun puhtaanapito muodostaa limakalvojen perushoidon. Suoliston lima-kalvovauriot, jotka aiheuttavat kipua ja ripulia, ovat tavallinen solunsalpaajahoidon sivuvaikutus. Solunsalpaajahoitoa saavalla potilaalla voi esiintyä joskus ummetusta, joka aiheutuu solunsalpaaja-hoidosta pahoinvoinnin estolääkkeestä, syövästä suoranaisesti tai välillisesti. Myös silmien limakalvot voivat ärtyä. Oireena on kirvelyä, punoitusta ja vetistystä. Uudemmat solunsalpaajat aiheuttavat turvotuksia. Ne lisääntyvät tavallisesti hoidon pitkittyessä. Doketakselihoitoon liittyy kynsien kasvuhäiriö ja joskus erilaisia ihottumia tai käsien ja jalkapohjien ihon hilseilyä. Solunsalpaajahoito voi aiheuttaa käsien ja jalkapohjien tunnottomuutta ja lihasvoiman heikkenemistä. Vakavat yliherkkyysoireet solunsalpaajahoidon yhteydessä ovat harvinaisia. Lievempiä ihottumaoireita esiintyy yleisemmin. Ennen vaihdevuosi-ikää saatava solunsalpaajahoito, sädehoito ja niiden yhdistelmä voivat aiheuttaa naiselle estrogeenin puutoksen ja siitä johtuvia ennenaikaisia vaihdevuosioireita. Yli 40 vuoden ikä lisää todennäköisyyttä, että solunsalpaajahoidosta seuraa ennenaikaisia vaihdevuosioireita. Solunsalpaajahoitoon liittyy joskus myös pitempiaikaisia tai myöhäishaittoja, jotka pyritään ottamaan huomioon hoitoa suunniteltaessa - esim. antrasykliineihin liittyvän sydänvaurion vaaran vuoksi sen annostelussa on katto. Sisplatiinihoitoon ja suuriin metotrek- Farmakologia & toksikologia - välitentti II 20