Bioaktiivisten lasien (BAG) tutkimus alkoi

Transkriptio

1 Biomateriaalit KALLE AITASALO JA MATTI PELTOLA Bioaktiivinen lasi pään ja kaulan alueen kirurgiassa Biomateriaalit tarjoavat entistä parempia hoitovaihtoehtoja tapaturma- ja kasvainkirurgiassa myös pään ja kaulan alueella. Korva-, nenä- ja kurkkutautien erikoisalalla tarvittiin aiempia materiaaleja biologisempia ja toimivampia vaihto ehtoja kliiniseen käyttöön, mm. silmäkuopan luisten rakenteiden korjaamiseen ja otsaonteloiden täyttöön vaikeiden kroonisten otsaontelotulehdusten hoidossa. Aiemmin käytetyillä täyttömateriaaleilla kuten potilaan omalla luulla, rasva- ja lihaskudoksella sekä pelkällä verihyytymällä saavutetut otsaontelon täytön pitkä aikaishoitotulokset ovat olleet vain kohtalaisia. Myöskään synteettisistä materiaaleista esimerkiksi lasi-ionomeerista saadut kokemukset eivät ole olleet rohkaisevia. Bioaktiivisten lasien (BAG) tutkimus alkoi 1960-luvun lopulla, ja 1970-luvulla Hench ym. (1971) huomasivat, että ympäröivä kudos ja bioaktiivinen lasi voivat liittyä toisiinsa CaP-sillan (kalsiumin ja fosforin saostuminen) välityksellä. Tämä havainto oli merkittävä edistysaskel kehitettäessä biologista lasimateriaalia kudospuutosten hoitoon. Lasi ei siis ainoastaan tuottanut luisissa kudoksissa uudisluuta, vaan elävä kudos tarttui lasiin kemiallisin sidoksin. Bioaktiivisuudella tarkoitetaan materiaalin kykyä tuottaa kudoksen kanssa vahva CaP-säiehybridikerros. Bioaktiiviset reaktiot etenevät lasissa vaihe vaiheelta. Aluksi lasin pinnalta liukenee ioneja, liukeneminen lasin syvemmistä kerroksista alkaa ja lasin pinnalle saostuu osittain takaisin samoja ioneja, joita lasista on liuennut ympäristöön (Andersson ja Kangasniemi 1991). Materiaalin ja kudosten rajapinnan mineralisoituessa lasi kiinnittyy kudokseen. Bioaktiivisia laseja on useanlaisia. Lasit eroavat toisistaan paitsi koostumukseltaan ja työstettävyydeltään myös aiheuttamansa biologisen vasteen ja resorboituvuutensa suhteen. Bioaktiivisten lasien pääkomponentteina on piin, fosforin, kalsiumin ja natriumin oksideja, joiden keskinäiset suhteet vaikuttavat lasin ominaisuuksiin (kuva 1). Bioaktiiviset lasit poikkeavat teollisista kaupallisista laseista, kuten ikkunalasista, mm. CaO SiO Na 2 O KUVA 1. Kaavio bioaktiivisen lasin kemiallisesta SiO 2 -CaO- Na 2 O- koostumuksesta Henchin ja Wilsonin (1984) ja Henchin ja Anderssonin (1993) mukaan. P 2 O 5 :n pitoisuus on 6 painoprosenttia kaikissa kolmion laseissa. Alueella 1 olevat lasit reagoivat bioaktiivisesti ja synnyttävät kemiallisen sidoksen ympäröivän luun kanssa. Alueen 2 lasit reagoivat vain vähän eikä kemiallista sidosta synny lasin ja ympäröivän kudoksen välille. Alueella 3 olevat lasit resorboituvat pois itsestään, ja alueen 4 yhdisteet eivät pysty muodostamaan laseja. 3 Duodecim 2004;120: K. Aitasalo ja M. Peltola

2 Alkuperäinen lasin pinta Si Na Ca P Si Na Ca P Bioaktiivinen lasi Runsaasti piitä sisältävä kerros Kudos CaP-kerros HCA-kerros Si, Na (Ca, P) Ca P KUVA 2. Kaavio bioaktiivisen lasin pintareaktioista, Si-pitoisesta kerroksesta sekä CaP- ja HCA-kerroksen (kombinoitunut hydroksiapatiitti) synnystä lasin pinnalla. Kirjainten koko osoittaa reaktioiden voimakkuutta ja nuolen kärki reaktion suunnan. 1) Muutaman mikrometrin paksuinen lasin pintakerros liukenee. 2) Na, Ca, P ja Si liukenevat lasin pinnasta. 3) Runsaasti Si:tä sisältävä kerros syntyy repolymerisaation avulla, ja runsaasti Si:tä sisältävä kerros etenee pintakerrosta syvempiin lasin osiin. 4) Ca ja P saostuvat ympäröivästä kudosnesteestä ja osittain lasista liukenemalla Si-pitoiseen kerrokseen, ja CaP-kerros syntyy lasin pinnalle. Ionien liukeneminen jatkuu edelleen. 5) CaP-kerros nukleoituu, ja HCA-kerros kehittyy vähitellen. piioksidin määrän suhteen niin, että ikkunalasissa on piioksidia painoprosenttia eli paljon enemmän kuin bioaktiivisissa laseissa, joissa sitä on %. Myös lasin muussa koostumuksessa on eroja. Lasi, jota olemme menestyksellisesti käyttäneet kliinisissä sovelluksissa, on tyyppiä S53P4, eli siinä on piidioksidia 53 painoprosenttia ja fosforioksidia neljä painoprosenttia. Tätä lasia valmistaa Vivoxid Ltd, ja sen koostumus on painoprosentteina seuraava: SiO 2 53 %, Na 2 O 23 %, CaO 20 % ja P 2 O 5 4 %. Bioaktiivinen lasi pään ja kaulan alueen kirurgiassa Si Bioaktiivinen lasi luukudoskontaktissa Luukudoksen kiinnittymisessä materiaalin pintaan on keskeistä lasin pintaan syntyvä, runsaasti piitä sisältävä kerros, jonka päälle saostuu luun kasvua ohjaava CaP-kerros (kuva 2). Syntynyt CaP-kerros on aluksi amorfinen, mutta se kiteytyy hydroksiapatiittikerrokseksi kudoksissa (Hench ja Wilson 1984). Tyypillinen hydroksi apatiitin spektri on osoitettavissa BAG:n pinnalta FT-Raman-infrapunaspektroskopialla (Rehman ym. 1994). Tällä tekniikalla on todettu, että bioaktiivisen lasin avulla tuotettu luu on koostumukseltaan lähellä alkuperäistä luuta niin ihmisellä kuin koe-eläimilläkin. Lisäksi kokeellisissa tutkimuksissa on osoitettu, että bioaktiivisen lasin tuottama uudisluu on lähempänä alkuperäistä luukudosta kuin esimerkiksi synteettisellä hydroksiapatiitilla tuotettu (Peltola 2001, Peltola ym. 2003). Tetrasykliinivärjäys, mikroradiografia ja elektronimikroskopia ovat osoittaneet uudisluun muodostuksen implantin pintaan. Elektronimikroskopialla nähdään, miten lasin pinnalle kasvavat osteoblastit syntetisoivat kollageenia ja muodostavat matriksirakkuloita alkavaa mineralisaatiota varten. Solunulkoinen matriksi ja ohuet kollageenisäikeet ja niissä näkyvät ohuet elektronitiheät kiteet ovat rakenteita, joita pidetään apatiittina (Hench ja Wilson 1984). BAG:n ja pehmeän kudoksen kuten lihasja ihonalaiskudoksen välille muodostuu sidekudossäikeitä ja hydroksiapatiittia sisältävä kerros (Wilson ym. 1981) (kuva 3). Bioaktiivinen lasi ei suosi bakteerien tarttumista, kasvua eikä lisääntymistä (Karlan ym. 1981, Stoor 2001). BAG S53P4 estää selvästi bakteereiden kasvua. Erityisen merkittävä tämä ominaisuus on niiden bakteerien kannalta, jotka aiheuttavat nenän ja sen sivuonteloiden tulehduksia. Ominaisuuden mekanismia ei tunneta tarkasti, mutta sen on arveltu liittyvän materiaalin pinnan sähköisiin varauksiin ja lasista liukenevien, bakteerien kasvua ja tarttumista vaikeuttavien ionien paikallisiin suhteisiin. Lasin toksisuutta, tuumorigeenisuutta ja lasista liukenevan piin ja fosforin liukenemista selvittävissä tutkimuksissa bioaktiivinen lasi on todettu turvalliseksi materiaaliksi (Habal 1987

3 ja Powell 1980, Wilson ym. 1981, Petzoldt ym. 1985, Kawanabe ym. 1991, Peltola 2001) Kliiniset sovellukset pään ja kaulan alueella Kliiniset tutkimukset BAG S53P4:llä (kuva 4) aloitettiin TYKS:n korvaklinikassa vuonna 1991, ja niitä jatketaan edelleen. Sovellusalueina ovat olleet vaikeahoitoiset krooniset otsaontelon tulehdukset ja onteloiden täyttö, luunottoalueiden täytöt kallon alueella sekä silmäkuopan pohjan, katon ja mediaaliseinän korjaus tapaturma- ja tuumorikirurgiassa. Myös nenän väliseinäperforaatioiden sulkuun materiaalia on kokeiltu hyvin tuloksin. Otsaonteloiden täytössä on käytetty lasirakeita, jotka ovat olleet kooltaan 0,63 0,80 mm tai 0,80 1,0 mm ontelon muodon ja koon mukaan. Silmäkuopan luisten rakenteiden rekonstruktioon käytettyjä levyjä on ollut käytössä läpimitaltaan kolmea eri kokoa (20, 25 ja 30 mm). Levyjen paksuus on vaihdellut välillä 1 1,5 mm. Levyt ovat sileäpintaisia eikä niitä voida leikkauk sen aikana muotoilla. Otsaontelon täyttömateriaaleista KUVA 3. Kaavio bioaktiivisen lasin kiinnittymisestä ympäröivään kudokseen. 1) Reagoimaton lasikerros. 2) Si-pitoinen kerros. 3) CaP-kerros, osteoblastien tuottamia kollageenisäikeitä kiinnittyneinä hydroksiapatiittikerrokseen ja päinvastoin. 4) Luuta tuottavia osteoblasteja. 5) Uudisluukerros. 6) Mineralisoitunutta uudisluuta välittömässä kontaktissa bioaktiiviseen lasiin. Otsaontelon täyttöön yleisesti käytetyt, potilaan omasta elimistöstä saadut kudokset, kuten rasva, lihas ja luu, sekä kudospankkimateriaaleista lyofilisoitu rusto ja luu ovat osoittautuneet pitkäaikaisseurannoissa ongelmallisiksi materiaaleiksi. Niiden käytön jälkeen onteloihin on ilmaantunut limakalvojen uudiskasvua tai mukoseelemuodostusta tai krooninen perusinfektio on uusiutunut. Käytettyjä eläinperäisiä materiaaleja ovat olleet naudanluuvalmiste (Ossar), kollageeni (Osteovit) ja gelatiini (Gelfoam). Synteettisistä materiaaleista ovat olleet käytössä akrylaatti, hydroksiapatiitti, lasi-ionomeeri ja Teflon. Myös kipsiä on käytetty. Kliiniset tulokset näiden materiaalien käytöstä ovat olleet vaihtelevia ja pitkäaikaistulokset usein huonoja. Hydroksiapatiittia (Bone Source) on käytetty kallonkorjausmateriaalina ja otsaontelon täytössä, mutta pitkäaikaistuloksia ei ole vielä käytettävissä. Otsaontelon täyttöhoidon epäonnistumisosuus totunnaisia materiaaleja käytettäessä on vaihdellut välillä 3 25 %, ja tuloksia on pidettävä erittäin huonoina (Schenck 1975, Shumrick ja Smith 1994). Bioaktiivinen lasi otsaontelon täyttömateriaalina Otsaontelon täyttöön käytettävän materiaalin tulee olla helposti saatavilla ja helposti käsiteltävissä. Sillä ei saa olla haittavaikutuksia, eikä se saa olla toksista eikä haitata hoitotuloksien seurantaa esimerkiksi röntgenkuvauksessa. Materiaalin tulee soveltua suurtenkin onteloiden täyttöön. Lisäksi aineen käyttö ei saa pitkittää leikkauksen kestoa. BAG täyttää kaikki nämä vaatimukset varsin hyvin (Peltola 2001). Usein monimuotoinen otsaontelo tai muu defekti kallon alueella on helppo täyttää ra K. Aitasalo ja M. Peltola

4 KUVA 4. Pään ja kaulan alueen kirurgiassa käytettyjä biologisesti aktiivisia lasilevyjä ja -rakeita. keisella keittosuolaliuokseen kostutetulla BAG S53P4:llä. Riittävän pieni raekoko varmistaa, että ontelo on helposti kokonaan täytettävissä. Tämä on tärkeää, jotta limakalvon kasvu materiaalin ja ontelon seinän välissä ei pääsisi muodostamaan mukoseeleä tai uutta kroonista tulehduspesäkettä. Lasimateriaali on erittäin helppokäyttöistä eikä edellytä erityisvalmisteluja. Aine on biosopeutuvaa, eikä se ole aiheuttanut nopeita odottamattomia kudosreaktioita. Se on huoneenlämmössä säilytettävää ja käytettävää. Otsaontelon täytössä käytetään luunkappaletta ja luukalvosiirrettä estämään rakeiden siirtyminen nenään pois ontelon alueelta. Paikoillaan pysymisen turvaamiseksi täyttömateriaalin päälle laitetaan kudosliimaa ennen ontelon luisen etuseinän takaisin asettamista. Täytettävän luuontelon on oltava täysin puhdas sairaasta kudoksesta, ja yhteys nenä- ja muihin onteloihin on suljettava luulastuilla, luukalvosiirteellä ja kudosliimalla nenän kautta nousevan sekundaari-infektion estämiseksi. Sykkivän duuran päälle luunottokohtaan asetetaan kallon pinnalta otettua vapaata luukalvosiirrettä. Leikkausontelon täyttöön tarvitaan normaalisti noin 5 20 g BAG:ta. BAG:n käytöstä ei ole todettu olevan mitään haittaa potilaille 9 10 vuoden seurannassa, kun täytettävä ontelo on huolellisesti puhdistettu sairaasta kudoksesta ja luuontelossa on riittävästi reunoja tai seiniä jäljellä. Bioaktiivinen lasi pään ja kaulan alueen kirurgiassa Bioaktiivisen lasin käyttö silmäkuopan alueella Bioaktiivisesta lasista valmistetut levyt sopivat hyvin tukimateriaaliksi silmäkuopan pohjan murtumia korjattaessa ja tuumorileikkausten yhteydessä, kun tukikudoksesta on puutetta. Kyseiset lasilevyt ovat riittävän tukevia, ja ne voidaan asettaa tarvittavaan kohtaan tukevan luureunan päälle. Soveltuvin aihe lasilevyn käytölle on silmäkuopan pohjan murtuma. Luupuutoksen muoto ja koko ratkaisevat tarvittavan lasilevyn muodon. Silmäkuopan pohjaan asetettava levy ei sinänsä vaadi kiinnitystä millään ruuvilla tai langalla, ja lasilevyt näkyvät hyvin röntgenkuvissa, joten niiden sijainti voidaan helposti tarkistaa. Ne eivät kuitenkaan häiritse TT- tai magneettikuvausta. Bioaktiivisesta lasista valmistetut levyt säilyttävät muotonsa silmäkuopan alueella, eivätkä ne liukene täysin tai resorboidu ajan myötä. Niiden pinnalle muodostuu normaali bioaktiivisen lasin pinnan reaktiokerros ja sidekudoskapseli. Omat kokemukset TYKS:n korva-, nenä ja kurkkutautien klinikassa on tehty otsaontelon täyttöjä 56 potilaalle ja kallon alueen luusiirteiden ottoalueita on täytetty 18 potilaalla. Yli kymmenen vuotta sitten leikattuja potilaita on

5 KUVA 5. A) Kaavio otsaontelon avausleikkauksesta. B) Näkymä otsaontelon alueelta bioaktiivisella lasilla täytön jälkeen ennen luuluukun takaisin asennusta. KUVA 6. A). Histologinen näyte otsaontelon alueelta 12 kuukautta leikkauksen jälkeen: tiukka sidekudos, ei uudisluun muodostusta rakeiden välissä, ei infektiota eikä vierasesinereaktiota. Tyypillinen paksu reaktiokerros on havaittavissa rakeiden pinnalla (Gomorin värjäys x 18). B) Lamellaarista uutta luuta ja lasirakeita otsaontelon keskiosassa, x 10. C) Lamellaarista luuta ontelon reunaosasta. (Masson Goldnerin trikromivärjäys, x 20). D) Pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva otsaontelon alueelta 8,5 vuotta otsaontelontäyttöleikkauksen jälkeen. Vaaleat alueet uudisluun sisällä ovat kalsiumfosfaattia (CaP), x 15. Leikkaustekniikka (otsaontelon täyttö). Bikoronaaliavauksen ja frontaaliontelon etuseinämän avauksen jälkeen ontelo puhdistetaan huolellisesti. Nasofrontaalitiehyt suljetaan luulla, luukalvolla ja kudosliimalla (kuva 5A). Ontelon täytön jälkeen etuseinämä asetetaan paikoilleen ja kiinnitetään joko titaanilevyin ja ruuvein tai hydrolysoituvilla polyaktidilevyillä ja ruuveilla (kuva 5B). Hoitotulosten seuranta. Potilaita on seurattu kliinisesti ja röntgenologisesti kolmen, kuuden 1990 ja 12 kuukauden kuluttua leikkauksesta ja myöhemmin vuosittain. Tutkimukseen on kuulunut sinusten TT-kuvaus aksiaali- ja koronaalileikkein sekä laboratoriotukimuksia kliinisen tarpeen mukaan. Kymmenelle potilaalle on viiden ensimmäisen vuoden aikana tehty digitaalinen tietokoneanalyysi, jolla on selvitetty BAG:n pysyvyyttä ja täytön onnistumista leikkausalueella. Näiden seurantatutkimusten mukaan BAG on pysynyt paikoillaan eikä ole kokonaan resorboitunut. Materiaali kuitenkin muuntuu asteittain K. Aitasalo ja M. Peltola

6 KUVA 7. A) Silmäkuopan pohjan murtuma tietokonetomografiakuvassa. B) Leikkauksessa käytetty bioaktiivinen lasilevy. C) Seurannassa otettu tietokonetomografiakuva osoittaa lasilevyn olevan paikoillaan silmäkuopan pohjassa. D) Potilaan kasvot leikkauksen jälkeen. KUVA 8. A) Poskiluun, poskikaaren ja silmäkuopan pirstaleinen murtuma ennen leikkausta rekonstruktiokuvassa. B) Rekonstruktiokuva leikkauksen jälkeen. Silmäkuopan pohjalla bioaktiivinen lasilevy. C) Potilaan kasvot kolme kuukautta leikkauksen jälkeen. pehmeän sidekudosvaiheen kautta kovakudokseksi kun seuranta-aika ylittää 6 8 vuotta. Histologisia seurantanäytteitä (kuva 6A) olemme saaneet kolmesta potilaasta. Tällöin alueelle on tehty uusintaleikkaus, kahdessa tapauksessa muusta kuin otsaontelosta aiheutuvasta syystä ja yhdessä tapauksessa lateraalisen mukoseelen vuoksi 8,5 vuotta leikkauksen jälkeen (kuva 6B D). Bioaktiivinen lasi pään ja kaulan alueen kirurgiassa Kliiniset tulokset. Leikkaustekniikasta johtuva ihon tunnottomuus otsalla toimenpiteen jälkeen 3 4 kuukauden ajan on yleistä. Neljällä potilaalla on esiintynyt kroonista kipua, joka on aiheutunut joko aikaisemman toimenpiteen tai uusintaleikkauksen aikana syntyneestä silmänpäällyshermon vauriosta. Varsinaisia ongelman uusiutumisia mukoseelen muodostumisen vuok1991

7 si on esiintynyt kolmella potilaalla (0,6 % leikatuista otsaonteloista). Yhtään otsaontelotäytettä ei ole jouduttu kokonaan poistamaan. Luun ottoalueille, joille on laitettu lasia, ei ole tarvinnut tehdä uusintatoimenpiteitä, ja alueen uudisluumuodostus ja paraneminen ovat sujuneet röntgenkuvien mukaan poikkeuksetta hyvin. Silmäkuopan alueen leikkaukset. Tähän mennessä olemme korjanneet 61 silmäkuopan murtumaa pääosin orbitan pohjan alueella. Lisäksi tuumorileikkauksissa olemme käyttäneet BAGlevyjä puuttuvan luutuen korjaamiseen yläkasvojen alueella 21 potilaalla. Jälkitarkastustutkimuksen olemme tehneet 36 potilaalle (Aitasalo ym. 2001). Tässä joukossa ei ole ollut yhtään tapausta, jossa tukilevy olisi poistettu infektion takia tai materiaalista johtuvista syistä. Paikallaan pysyvyys on ollut erinomaista. Leikkauksen jälkeen ilmenneiden kaksoiskuvien vuoksi levyn poistoja ja korjauksia on jouduttu tekemään kuudelle potilaalle. Ongelmaan on tartuttu noin 3 6 kuukauden kuluttua ensimmäisen leikkauksen jälkeen. BAG on näissä korjauksissa ollut helposti poistettavissa tai tarvittaessa vaihdettavissa kooltaan ja muodoltaan sopivampaan tukeen. Uusi lasilevy on helposti korjaus leikkauk sissa asetettavissa paikoilleen tavanomaisia leikkausreittejä transkonjunktivaalisesti tai subsiliaarisesti käyttäen. Kliinisessä käytössä levyt soveltuvat parhaiten silmäkuopan pohjan alueen korjauksiin (kuvat 7 ja 8). Lopuksi Bioaktiivinen lasi on tulossa yhtenä uutena materiaalina siihen laajaan biomateriaalien joukkoon, josta etsitään yhä innokkaammin ihmisen kudoksia korvaavia materiaaleja. Tulokset, joita olemme saaneet bioaktiivisesta lasista pään ja kaulan alueella, ovat olleet erittäin lupaavia. Haittapuolena on lasin huono muotoiltavuus, joten kliinikon on osattava arvioida tarvitsemansa valmisteen koko ja muoto erittäin tarkasti. Tätä varten on käytössä ennalta sovitettavia malliproteeseja, jotta käyttö olisi helpompaa ja samalla varmempaa. Otsaontelon täyttö helppokäyttöisillä rakeilla edellyttää, että ontelossa on jäljellä riittävästi reunoja tai seinämiä. Aine sinänsä ei suosi bakteerien kasvua pinnallaan (Stoor 2001), ja uudisluun kasvu tapahtuu sidekudosvaiheen kautta otsaontelon alueella (Peltola 2001). Seuraava todennäköinen kliininen käyttöalue on korvakirurgia, jossa laajat leikkausontelot voidaan pienentää tai täyttää kokonaan BAG:llä ja saada siten entistä parempia kliinisiä tuloksia. Neurokirurgiaan liittyvä käyttöaihe saattaa olla luupuutoksien korvaaminen kallon ja kallonpohjan alueella. Näyttää erittäin todennäköiseltä, että tulevaisuudessa BAG:llä voidaan korvata esi merkiksi kallon alueen hyvinkin laajoja kudospuutoksia tarkoitukseen muotoiltavilla levyillä suoraan ja mahdollisesti jopa rakentaa esimerkiksi ylä- ja alaleuan osia. Kappaleiden väliaikaiseen kiinnitykseen soveltunevat nopeasti resorboituvat polyaktidilevyt ja -ruuvit. Näitä käyttökohteita koskevat tutkimukset ovat vasta alkuvaiheessa. Y D I N A S I A T Bioaktiivinen lasi on synteettinen kudosyhteensopiva ja turvallinen biomateriaali. Bioaktiivisen lasin avulla on mahdollista tuottaa uudisluukudosta ja materiaalilla on antibakteerisia ominaisuuksia. Otsaontelon täyttö eli obliteraatio on aiheellinen vaikeahoitoisten kroonisten otsaontelotulehdusten hoidossa silloin, kun muut hoitovaihtoehdot eivät ole tuottaneet toivottua hoitotulosta. Kroonisen otsaontelotulehduksen hoidoksi tehtävässä obliteraatiossa voidaan käyttää täyttömateriaalina raemuotoista bioaktiivista lasia. Tapaturmakirurgiassa levymäistä bioaktiivista lasia voidaan käyttää silmäkuopan pohjan tukimateriaalina K. Aitasalo ja M. Peltola

8 Kirjallisuutta Aitasalo K, Kinnunen I, Palmgren J, Varpula M. Repair of orbital floor fractures with bioactive glass implants. J Oral Maxillofac Surg 2001;59: Andersson ÖH, Kangasniemi I. Calcium phoasphate formation at the surface of bioactive glass in vitro. J Biomater Res 1991;25: Habal MB, Powell RD. Biophysical evaluation of tumorigenic response to implanted polymers. J Biomed Mater Res 1980;14: Hench LL, Splinter RJ, Allen WG, Greenlee TK. Bonding mechanism at the interface of ceramic prosthetic materials. J Biomed Mater Res Symp 1971;2: Hench LL, Wilson J. Surface-active biomaterials. Science 1984;226: Karlan MS, Mufson RA, Grizzard MB, Buscemi PA, Hench LL. Potentiation of infections by biomaterials: comparison of three materials. Otolaryngol Head Neck Surg 1981;89: Kawanabe K, Ymamuro T, Nakamura T, Kotani S. Effects of injecting massive amounts of bioactive ceramics in mice. J Biomed Mat Res 1991;25: Peltola M. Bioactive glass in frontal sinus and calvarial bone defect obliteration. Experimental and Clinical Studies. Annales Turkuensis Ser D 435, 2001, s Peltola MJ, Aitasalo KJM, Suonpää JTK, Yli-Urpo A, Laippala PJ, Forsback A-P. Frontal sinus and skull bone defect obliteration with three synthetic bioactive materials. A comparative study. J Biomed Mater Res Part B: Appl. Biomater 2003;66B: Petzoldt R, Wolf H, Reefschlager J, Karge M, Berger G. A rapid quantitative method based on motility of bull sperm cells for in vitro toxicity testing of biomaterials. Biomaterials 1985;6: Rehman I, Hench LL, Bonefield W, Smith R. Analysis of surface layers on bioactive glasses. Biomaterials 1994;15: Schenck NL. Frontal sinus disease III. Experimental and clinical factors in failure of the frontal osteoplastic operation. Laryngoscope 1975;85: Shumrick KA, Smith CP. The use of cancellous bone for frontal sinus obliteration and reconstruction of frontal bony defects. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1994;120: Stoor P. Interactions between oral and nasal microorganisms and the bioactive glass S53P4 with special reference to nasal cavity surgery. Annales Universitatis Turkuensis Ser D 449, 2001, s Wilson J, Pigott GH, Schoen FJ, Hench LL. Toxicology and biocompability of bioglasses. J Biomed Mater Res 1981;15: KALLE AITASALO, dosentti, apulaisylilääkäri kalle.aitasalo@tyks.fi MATTI PELTOLA, LT, HLL, erikoislääkäri TYKS:n korva-, nenä- ja kurkkutautien klinikka PL 52, TURKU Bioaktiivinen lasi pään ja kaulan alueen kirurgiassa 1993