Luonnontuotteiden pitkäaikaisen ravintokäytön vaikutuksia

Transkriptio

1 Luonnontuotteet elintarvikemarkkinoilla mitä yrittäjän tulee tietää, Rovaniemi, Luonnontuotteiden pitkäaikaisen ravintokäytön vaikutuksia Olavi Pelkonen Professori emeritus Farmakologian ja toksikologian laitos Oulun yliopisto

2 Olavi Pelkonen - tausta Professori Oulun yo:n farmakologian ja toksikologian laitoksella EMEA/HMPC EFSA/PPR-Panel 2015-edelleen ECVAM, EC, OECD, WHO, jne ad hockomiteat Tutkimustyötä luonnonaineista (kumariinit, pulegoni, tujoni jne) 1980-luvulta lähtien

3 Väitteitä luonnontuotteista Erityinen luonnonmukainen vaikutus; koko valmiste on vaikuttava Tehokkaampia kuin yksittäiset aineet, koska lukuisia aineita luonnollisissa suhteissa Kokonaisvaltainen, koko ihmisen huomioonottava Turvallisia, koska luonnonmukaisia ja mietoja Turvallisia, koska pitkä kokemus ilman haittoja

4 Kasveista saatavia lääkeaineita Digitalis purpurea L, Digitalis lanata, Strophantus gratus, Scilla maritima, sormustinkukan lehdet Digitoksiini, digoksiini ym. (eristetty v. 1868) kasveissa digitalisglykosidien pitoisuudet vaihtelevat kasvupaikan ja kasvinosan mukaan

5 Kasveista saatavia lääkeaineita Papaver somniferum oopiumunikon maitiaisneste morfiini, papaveriini, noskapiini, kodeiini; eristetty v luvulla edelleen käytössä, myös synteettisiä johdoksia voidaan kehittää luonnon johtoyhdisteistä

6 Kasveista saatavia lääkeaineita pilokarpiini, fysostigmiini; skopolamiini ja atropiini; efedriini tubokurariini reserpiini kokaiini kiniini ja kinidiini kofeiini ja teofylliini vinblastiini; vinkristiini; paklitakseli

7 Esitelmän ydinaiheet Luonnontuotteet Kasviperäiset aineet ja valmisteet Ravintokäyttö Muut, esim lääkkeellinen käyttötarkoitus Vaikutukset (halutut ja haitalliset) Pitkäaikainen - vuosia kestävä vs satunnainen tai lyhytaikainen Turvallisuus ja hyöty-haitta

8 Lääkkeet, rohdokset ja ruoka Lääkeaineet vs Luontaistuotteet, luonnonlääkkeet, kasvilääkkeet, rohdoslääkkeet Lääkkeenomaiset tuotteet vs Terveysvaikutteiset elintarvikkeet Ruuan lisäaineet vs Ravinto

9 Luontaistuotteet Luontaistuotteet, ravintolisät lääkkeen tavoin annosteltavia valmisteita sisältävät lievästi vaikuttavia rohdos- eli lääkekasveja (esim. kamomillasaunio, nokkonen, humala) tai pieniä määriä vitamiineja, kivennäistuotteita, kuituja ja rasvahappoja Lainsäädännöllisesti elintarvikkeita valmistaja vastaa tuoteturvallisuudesta botanicals, botanical supplements, novel foods jne

10 Lääkkeenomaiset tuotteet Homeopaattiset ja antroposofiset valmisteet valmistus lääketehtaassa EU-säädösten mukaan lääkkeitä Kasvirohdosvalmisteet myyntilupa (2001 lääkedirektiivin alaisia) valmistus lääketehtaassa rohdosvalmiste-maininta pakkauksessa

11 Mitä on turvallisuus? käyttötarkoitukseensa nähden turvallinen Absoluuttista turvallisuutta ei voida osoittaa Turvallisuus on aina suhteellista Näyttö turvallisuudesta ei voi olla täydellistä ja näytön puuttuminen ei osoita turvallisuutta ( absence of evidence is not evidence of absence ) Minkä vaaran (hazard) ja/tai riskin (risk) yksilö tai yhteiskunta on valmis hyväksymään

12 Turvallisuus asianomaisten näkökulmat Kuluttaja absoluuttinen turvallisuus Tuottaja oma tuote (vastuu!) Viranomainen (säätelijä, regulaattori) lait, asetukset ja ohjeet (kansallinen toimija) Tutkija tiede ja tutkimus Yhteiskunta

13 Turvallisuus valmisteet ja käyttötarkoitukset Lääke (konventionaalinen) Lääkevalmisteen apuaine Kasvirohdosvalmiste (herbaali) Vakiintunut (well-established use) Perinteinen (traditional use) Ravintolisä, uuselintarvike Elintarvike Kosmetiikka jne

14 Kasviperäisen tuotteen turvallisuuden osoittaminen Tunnistaminen Valmistus (GAP, GMP) Säilyvyys Kemiallinen koostumus Käyttö ja altistuminen ainesosille Toksikologiset tutkimukset

15 Kemiallisen koostumus Kompleksinen seos kemiallisia aineita Lähtökohtaisesti vaihteleva koostumus, pitoisuudet Valmistus ja varastointi Laadunvarmistus Analyyttiset markkerit, sormenjälkitunnistus Tuntemattomat yhdisteet

16 Limited information from a purely chemical specification Herbal substance not present in the extract 98% Ginkgo-Extract 50 : 1 Extract 2% Ginkgolides 3% Flavonoides 25% Bilobalid 3% Extract not specified 69%

17 Turvallisuuden osoittaminen Tieteelliset tutkimukset (testit, kokeet) Tieteellinen yms näyttö (kirjallisuus) Pitkä käyttökokemus Valikoitu aineisto ja arviointi riippuen käyttöaiheesta, valmisteesta ja käyttötavoista Arviointiporrastus

18 Turvallisuuden ja tehon arviointi - kasvirohdosvalmisteet Tieteellinen tutkimus ja kirjallisuus ESCOP Monografiat (European Scientific Cooperative on Phytotherapy) WHO Monografiat Euroopan Farmakopea Muut farmakopeat Muu julkaistu kirjallisuus Mikä tahansa muu informaatio joka on kansallisten viranomaisten käytössä, esim viranomais- tai muut selvitykset Tuottajien julkaisemattomat tutkimukset ( classified information )

19 Kasvirohdosvalmisteet prekliiniset tutkimukset Näytön kattavuus ja laatu Testejä ei tarvita, jos on riittävästi näyttöä pitkäaikaisesta käytöstä ihmisillä: välitön, akuutti toksisuus viivästynyt toksisuus (toistuva annostelu) immunotoksisuus paikallinen toksisuus (silmä, iho) turvallisuusfarmakologia farmakokinetiikka jne

20 Kasvirohdosvalmisteet kliiniset tutkimukset Vakiintuneet valmisteet vähintään yksi hyvä kliininen lääketutkimus Tieteellinen näyttö usein varsin hyvä Perinteiset valmisteet on ollut perinteisessä käytössä samalla käyttöaiheella >30 vuotta (>15 vuotta EY:n alueella) Tieteellinen näyttö melkein aina vähäinen tai puuttuu

21 Mäkikuisma (St. John s wort) Masennuslääke (lievä ja keskivaikea) Aktiiviset aineet (hyperforiini, hyperisiini) Turvallisuus yhteisvaikutukset muun lääkityksen kanssa Kliininen näyttö vaihtelevan laatuista, mutta riittävää

22 Väinönputki (Angelica archangelica) perinnekäyttö, mm. vastustuskyvyn parantaja, infektiot teho ei luotettavaa tieteellistä näyttöä turvallisuus ihottumat auringonvalossa?, perimävauriot? Yhteisvaikutukset ei tietoa

23 Kasvirohdosvalmisteiden haittavaikutukset Välittömät tai lyhyt viive Keskushermostovaikutukset Fototoksisuus Maksavauriot Allergiset reaktiot Riskinarvioinnin kannalta ongelmallisimmat haittavaikutukset Perimävauriot (genotoksisuus) Syöpäriski (karsinogeenisuus) Sikiövauriot (teratogeenisuus)

24 (Eisenbrand 2007)

25

26

27

28 Luonnontuotteiden haitat Ympäristön altisteet raskasmetallit, pestisidit, herbisidit, PAHeet, PCB jne Varastoinnin aikana syntyvät Aflatoksiinit, okratoksiinit Kasvien omat toksiset komponentit Tahallinen väärentäminen (lääkeaineet)

29 Luonnontuotteiden haitat Havaitseminen Tapausselostukset Tieto yksittäisistä komponenteista Harvoin systemaattinen seuranta Hallitseminen Kielto (huom luonnonaineet) Raja-arvot (NOAEL) Muut rajoitukset

30 Turvallisuuden ja tehon arviointi kasviperäiset ravintolisät 2-portainen arviointiprosessi A: olemassa oleva tutkimus ja muu tietous presumed safety periaatteessa hyväksyttävä safety concern lisätutkimusten tarve B: Lisätutkimukset Toksikokinetiikka ja metabolia Perimämyrkyllisyys Subkrooninen toksisuus 90 vrk:n jyrsijätutkimus

31 Pulegoni ja mentofuraani viranomaisarvioita: puutteelliset turvallisuustutkimukset (maksatoksisuus), TDI 0.1 mg/kg; altistuminen jopa 2.5 mg/kg 2011 NTP-tutkimus jyrsijöiden syövästä: maksa- ja munuaiskasvaimia 2014 IARC-arvio: pulegoni mahdollisesti syöpää aiheuttava ihmisellä (2B) 2014-jatkuu: EMA:n arvioita ja julkisia kannanottoja raja-arvo ensin 0.07 mg/kg, mg/kg

32 Pulegone and menthofuran Herbal medicinal products peppermint oil (Mentha piperita L.), mint oil (M. canadensis L., syn. M. arvensis var piperascens Malinv. Ex Holmes) pennyroyal oil (M. Pulegium L. or Hedeoma pulegoides (L.) Pers).

33 Pulegonin toksisuus oleellisia kysymyksiä Missä määrin eläinkokeiden tulokset ovat relevantteja ihmisen riskin arvioimiseksi? Mitä tutkimuksia tarvitaan turvallisuuden lisäämiseksi? Löytyykö korvaavia luonnonaineita tai valmisteita? Tarvitaanko niitä? EFSA: mintun käyttö varsin laajaa EMA: mintun käyttö lääkkeiden lisäaineena (mentolin takia)

34 Pyrrolitsidiinialkaloidit >600 kasvilajia useissa heimoissa Esim. leskenlehti, rohtoraunioyrtti, ruttojuuri Kasvirohdos-teet erityisesti Saksassa ja Etelä-Afrikassa (kontaminaatio) 1954 retronesiinin karsinogeenisuus 1960-luvulla perimämyrkyllisyys 1970-luvulla: hyötyeläintoksisuus 1989 IPCS: syöpävaarallisia ihmiselle 2014 EMA: viimeisin arvio 2015 EFSA: food survey

35 Kumariinit Laaja ryhmä alkaloideja (kumariiniglykosidit, furanokumariinit jne) Kumariini Maksatoksinen (rotta, tietyt hiirirodut) Maksavaurio suhteessa huippupitoisuuteen, ei kokonaisaltistumiseen Furanokumariinit, esim bergapteeni Fototoksisia, jotkut mahdollisesti syöpävaarallisia Fototoksisuus suhteessa kokonaisaltistumiseen

36

37 Esimerkkejä uuselintarvikkeista Turvallisuusarvion läpikäyneitä ja luvan saaneita eli hyväksyttyjä (käyttökohteet määritelty päätöksessä) noni (Morinda citrifolia) chia (Salvia hispanica) Kielteisen päätöksen saaneita tai ei käyttöhistoriatietoa eli hyväksymättömiä stevia-kasvi (Stevia rebaudiana) lehtien käyttö elintarvikkeissa kielletty kasvista eristettyjen makeuttavien aineosien (stevioliglykosidien) käyttö sallittu lisäainelainsäädännön nojalla pikkurasvalehti (Bactris major) silkkivyökääpä (Coriolus versicolor)

38

39 Ovatko luonnontuotteet ravintokäytössä turvallisia? Pitkäaikainen kokemus: pääsääntöisesti kyllä Toksikologisesti merkittäviä vaikutuksia harvoin ja yleensä eristetyillä ainesosilla Vähän prosessoiduissa valmisteissa aineiden pitoisuudet (yleensä) pienet Altistuminen jää vähäiseksi Elimistön puolustusmekanismit Erityisryhmien huomioonottaminen Liioittelun välttäminen ( ei yksi pääsky kesää tee )

40 Ovatko luonnontuotteet ravintokäytössä turvallisia? Ennakkoarviointi: haitta-aineiden luettelot (esim EFSA compendium) ja olemassa oleva tieto toiminnan taustana; vain valikoiduissa tapauksissa lisätutkimuksia Onko jotakin tehtävissä piilevien haittojen ennakoivaan havaitsemiseen? (Mitä?) Riittääkö jälkiseuranta ilmeisimpien haittojen havaitsemiseen? Tulisiko arviointia ohjata enenevästi hyödyn tutkimiseen ja huomioonottamiseen? Kuka maksaa viulut?

41 Oulu 65 o North

42 Kasviperäiset luonnonaineet - kirjallisuutta EFSA Scientific report, 2012, Compendium of botanicals reported to contain naturally occurring substances of possible concern for human health when used in food and food supplements EFSA Scientific Opinion, 2009, Guidance of safety assessment of botanicals and botanical preparations intended for use as ingredients in food supplements, EFSA J 2009; 7(9): 1249 EMA (European Medicines Agency) Herbal medicines for human use ( Lääkealan turvallisuus- ja kehittämiskeskus Fimean lääkeluettelo , liite 2 Lääkeluettelon rohdokset Novel food catalogue (Euroopan komission luettelo uuselintarviketulkinnoista, julkinen ( EVIRA: Suomalaisten luonnonvaraisten kasvien elintarvikekäyttöhistoriatietoja ( , viimeisin päivitys )