Näyttöön perustuva lääketiede (EBM) ja kliininen tutkimus

Transkriptio

1 Näyttöön perustuva lääketiede (EBM) ja kliininen tutkimus Ari Uusaro Dos., MHSc (Epid) Kuopion Yliopistollinen Sairaala Tehohoidon osasto

2 Mitä evidence-based medicine (EBM) on? Arkipäivän lääketiedettä yksittäisen potilaan hoidon optimointi organisaation toiminnan optimointi Perustuu parhaaseen olemassaolevaan näyttöön hoidon vaikuttavuudesta Vaikuttavuus on todellista kliininen vs. surrogate-vaikuttavuus Huomio Yksittäisen potilaan mahdollisen eroavaisuuden tutkimusryhmän potilaista Potilaan toiveet Kliinikon kokemuksen Dynaamista (= tieto muuttuu)

3 Mihin EBM:ää käytetään? Priorisointi sairauden pisteytys, hoitojen tarjoaminen yhteiskunnan voimavarat Käypä hoito suositukset Surviving sepsis Tehohoidon globaali kampanja Yksittäisen potilaan hoito

4 Luuloon/intuitioon/patofysiologiaan perustuva lääketiede tehohoidossa LNMMA septisessä sokissa kohottaa verenpainetta lisää kuolleisuutta (2004) Kasvuhormoni pitkittyneessä tehohoidossa parantaa typpitasetta lisää kuolleisuutta (1999) Steroidit aivovammassa ödeemi vähenee, teoreettisesti edullinen, epävarma kliininen vaste lisää kuolleisuutta (2004)

5 Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial CRASH trial collaborators Lancet 2004; 364:1321-8

6 The administration of corticosteroids to braininjured patients has seemingly caused more than deaths during the 1980 and earlier

7 Evidence-based Medicine Pro: Avain muutokseen Where is the wisdom.? The poverty of medical evidence. BMJ 1991 Evidence-Based Medicine: A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992 Evidence-Based Critical Care Medicine: A potential tool for change. New Horiz 1998 Systematic reviews and evidence-based critical care medicine. A step in the right direction. Am J Med 1998 Evidence-based intensive care medicine. Anaesthesia 1998 Evidence based policymaking. BMJ 1995.

8 Evidence-based Medicine Con: epäkäytännöllinen, toimimaton, teoreetikoiden hallussa, (epäeettinen?)?? Grey zones of clinical practice: some limits to evidencebased medicine. Lancet Problems in the Evidence of Evidence-based Medicine Am J Med Evidence based medicine in critical care: Will it take us over the cutting edge? Crit Care Med Evidence based Medicine: Where are the emperos s clothes? Crit Care Med Evidence-based medicine: The wolf in sheep s clothing Yearbook of Intensive Care and Emerg Medicine.

9 Hoidon vaikuttavuus on todellista Kliininen vs. "surrogate Sairaus A B Kliininen tulos - kuolleisuus, sairastavuus - elämanlaatu, kustannukset jne?? Surrogate-vaste - laboratorio-arvo - fysiologinen muuttuja jne Surrogate end points in clinical trials: Are we being misled? Ann Intern Med 1996

10 Kliininen vs. surrogate Encainide ja flecainide Arytmiat sydäninfarktin jälkeen assosioituu kuolleisuuteen Arytmiat (= surrogate) vähenevät lääkkeillä Am J Cardiol 1988 Encainiden ja flecainiden käyttö lisääntyi Am J Cardiol 1990 USA: > pts RCT (NEJM 1991) kuolleisuus/sydänpysähdys (= kl. merkitsevä muuttuja)

11 Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo Kuolema/sydänpysähdys (RR) 3 2,5 2 1,5 1 0,5 P = placebo encainide/flecainide Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. Echt et al. NEJM 1991;324:

12 Hoidon vaikuttavuus Kliininen vs. "surrogate Sairaus Surrogatevaste Kliininen tulos Aika Surrogate end points in clinical trials: Are we being misled? Ann Intern Med 1996

13 Näytön vahvuus hoidon Taso I (alaryhmiä) vaikuttavuudesta I RCT (- laatu!) - konsistentit tulokset [meta-analyysi (laadukkaat RCT:t!)] yhtenevät tulokset Taso II (alaryhmiä) yksittäinen RCT - epävarma tulos (CIs) meta-analyysi - epävarma tulos (CIs) ristiriitaiset tulokset eri RCT:ssa Cook D et el: Clinical recommendations using levels of evidence for antithrombotic agents. Chest 1995.

14 Taso III Näytön vahvuus hoidon vaikuttavuudesta II ei-randomisoidut kohorttitutkimukset Taso IV ei-randomisoidut kohorttitutkimukset Taso V historiallinen kontrolliryhmä tapausselostukset Cook D et el: Clinical recommendations using levels of evidence for antithrombotic agents. Chest 1995.

15 Hoitosuositukset näytön vahvuuteen perustuen A-luokan suositus 1-tason näyttö hoidon tehosta B-luokan suositus 2-tason näyttö hoidon tehosta C-luokan näyttö 3-5 tason näyttö hoidon tehosta

16 Luokka A Hoitosuositukset Tulkinta standard, high degree of clinical certainty Luokka B. guideline, moderate degree of certainty Level C option, unclear clinical certainty Management of severe head injury. American Association of Neurological Surgeons. 1995

17 Mihin EBM suositusten luokittelu perustuu? Tutkimusasetelma vaikuttaa tutkimustuloksiin Akuutti sydäninfarkti antitromboottiset, antiarytmiset lääkeaineet B-salpaajat 145 kontrolloitua tutkimusta 57 blinded randomisaatio, 45 unblinded randomisaatio, 43 ei randomisoitu Kuolleisuus Chalmers et al. Bias in the treatment assignment in controlled clinical trials. N Engl J Med 1983; 309:

18 Hoito- ja placebo-ryhmien vertailukelpoisuus Ennustetekijöiden jakautuminen epätasaisesti jakautunut, % P < random-blind random-unblind ei-random Chalmers TC. N Engl J Med 1982;309:

19 Hoito- ja placebo ryhmien vertailukelpoisuus Ennustetekijät suosivat hoitoryhmää ennustetekijät suosivat hoitoryhmää, % P < random-blind random-unblind ei-random Chalmers TC. N Engl J Med 1982;309:

20 Tutkimustyypin vaikutus löydöksiin Merkitsevä ero kuolleisuudessa ero kuolleisuudessa eri tutkimuksissa, % Kuolleisuus, between group, p < p < p < p = ns random-blind random-unblind ei-random Chalmers TC. N Engl J Med 1982;309:

21 Tutkimustyypin vaikutus tuloksiin Randomisoidut tutkimukset vs. historialliset kontrollit 6 sairausryhmää mm. koron.tauti, colon-ca, melanooma 50 RCT vs. 50 HCT (historialliset kontrollit) sama hoitovertailu, eri tutkimusasetelma Standardihoidon vertailu uuteen hoitoon Sacks et al. Randomized versus historic controls for clinical trials. Am J Med 1982

22 uusi hoito parempi, % Randomized vs historic controls for clinical trials Sacks et al. Am J Med 1982 RCT ero ainoastaan kontrollien ennusteessa HCT

23 EMB käytännössä Kliininen/muu ongelma Muotoile kysymys Etsi näyttö hoidon (tms) vaikuttavuudesta Arvioi näytön vahvuus Arvioi voitko käyttää hoitoa omilla potilaillasi!! TÄRKEÄÄ Vastaako oma potilaasi tutkittuja potilaita! huom! kliininen kokemus Evaluoi omaa toimintaasi

24 Käypä hoito-suositukset ja EBM Piste-estimaatti Luottamusväli Harha eli systemaattinen virhe Satunnainen virhe Tilastollinen merkitsevyys Kliininen merkittävyys Kliinistä hyötyä tai haittaa mittaava lopputulosmuuttuja Sekoittava tekijä

25 Tasokas tutkimus Tutkimus on validi: asetelma soveltuu tutkittavaan ongelmaan ja piste-estimaatti (esim. systolisen verenpaineen keskiarvo) on uskottava ja harhan riski on pieni.

26 Kelvollinen tutkimus Tutkimuksen validiteetissa on puutteita: asetelma soveltuu tutkittavaan ongelmaan ja piste-estimaatti on uskottava mutta harhan riski on kohtalainen.

27 Heikko tutkimus Tutkimuksen validiteetissa on huomattavia puutteita eikä se täytä tasokkaan tai kelvollisen tutkimuksen kriteereitä: asetelma ei sovellu tutkittavaan ongelmaan tai piste-estimaatti ei ole uskottava tai harhan riski on muuten suuri.

28 Näytön varmuusasteen ilmaiseminen Käypä hoito -suosituksissa: A,B,C,D Käypä hoito ja EBM 28

29 NÄYTÖN ASTEEN ARVIOINTI A = on epätodennäköistä, että uudet tutkimukset muuttaisivat arviota B = uudet tutkimukset saattavat vaikuttaa arvioon C = uudet tutkimukset todennäköisesti vaikuttavat arvioon D = mikä tahansa arvio on epävarma TIETO MUUTTUU/VOI MUUTTTUA AJAN KULUESSA

30 Surviving sepsis campaign 2004 rhapc is recommended in patients at high risk of death (APACHE II 25, sepsisinduced multiple organ failure, septic shock, or sepsis-induced ARDS) and no absolute contraindication related to bleeding risk or relative contraindication that outweighs the potential benefit of rhapc

31 Aktivoitunut proteiini C Vaikean sepsiksen käypä hoito (2005) sepsiksessä, johon liittyy vähintään kaksi elintoimintahäiriötä, tulee harkita aktivoituneen proteiini C:n käyttöä, ellei sille ole vasta-aiheita kuten vakava vuototaipumus 9. Hoidon teho lienee hyvä erityisesti silloin, kun potilaalla on myös DIC-oireyhtymä 10. (B) Surviving sepsis campaign Administer recombinant human activated protein C (rhapc) in accordance with a standardized ICU policy. If not administered, document why the patient did not qualify for rhapc. Cochrane 2008 Unless additional RCTs provide evidence of a treatment effect, policy-makers, clinicians and academics should not promote the use of APC

32 Suomalainen suositus 2010 Aktivoituneen proteiini C:n asema on kiistanalainen, mutta tämä hoito saattaa vähentää kuolleisuutta vaikeassa sepsiksessä, johon liittyy DIC D.

33 EBM:aan tähtäävien tutkimusten Kontrolliryhmä ongelmia tehohoidossa historialliset kontrollit? Ei yleensä ongelma verrokkiryhmän hoito? Voi olla eroja standardihoito? Verrataanko oikeasti uusi hoito vs. käytössä oleva standardi muiden ennusteeseen vaikuttavien hoitointerventioiden käyttö?

34 Yksinkertainen kysymys, riittävä potilasaineisto, yksiselitteinen vastaus. Riittävä hemoglobiinitaso tehopotilaalla? Tehopotilas???

35

36 Liberaali vai restriktiivinen 30 vrk kuolleisuudessa ei eroa ryhmien välillä (18.7 % vs %, P= 0.11) Restriktiivinen politiikka parempi vähemmän sairailla (APACHE 20): 8.7% vs % (P=0.03) nuoremmilla <55 y (5.7 % vs.13.0 %, P=0.02) ei kuitenkaan potilailla joilla kliinisesti merkittävä sydänsairaus: 20.5% vs. 22.9%; P=0.69). Sairaalakuolleisuus oli pienempi niillä potilailla, joille toteutettiin restriktiivistä verensiirtopolitiikkaa (22.2 % vs %, P=0.05). A restrictive strategy of red-cell transfusion is at least as effective as and possibly superior to a liberal transfusion strategy in critically ill patients

37 Hoitosuositusten tulee perustua laadukkaisiin tutkimuksiin, joissa on yhdenmukainen tulos : Hemoglobiinitasoksi riittää g/l (Hebert et al NEJM1999)

38 Randomization in clinical trials of titrated therapies: Unintended consequences of using fixed treatment protocols (Deans et al CCM 2007) Voi tulla ongelmia kun hoito sovitetaan yksittäisen potilaan tarpeisiin: sairauden vaikeusaste, kliininen arvio, kliininen kokemus esimerkki: anemia ja koronaarisairaus

39 Verensiirtorajalla oli vastakkainen vaikutus kuolleisuuteen riippuen siitä, oliko potilaalla koronaaritautia vai ei (Breslow-Day test; p = 0.03)

40 Mitä EBM EI ole Ei ole keittokirja -lääketiedettä Tiedon oikea soveltaminen on tärkeää! Kliininen kokemus tärkeää korostuu kun tutkimusnäyttö on vajavaista Ei rajoitu satunnaistettuihin tutkimuksiin best available evidence Kaikkea ei tarvitse (voi) testata RCT:lla Ei oikeuta terapeuttiseen nihilismiin

41 Hyvän kliinisen tutkimussuunnitelman alkeet (Ajatuksia tutkimussuunnitelman tekemisestä) Ari Uusaro KYS Tehohoidon osasto

42 Answer the following questions: WHY? (Study question) HOW? (Study methodology) WHO? (Patient population) WHAT? (Intervention and outcome measures) HOW MANY? (Statistical significance and sample size) SO WHAT? (Clinical significance)

43 Issues to consider when writing a research proposal I Study question II Study design III Patient selection IV Baseline evaluation V Conduct of study VI Follow-up evaluation VII Evaluation of outcome(s) VIII Biostatistical considerations and analysis IX Interim analysis X Study monitoring XI Ethical considerations and financial issues XII Other important issues

44 I Study question Can you justify your study? Pathophysiologic rationale? Practical/clinical significance? so what What is already known? Previous attempts to study this issue, deficits? Provide purpose of the study clearly Hypothesis of the study? Efficacy ( ideally ) or effectiveness ( real world ) study? Affects sample size

45 II Study design 1 Design architecture (controlled, randomized, other) Method of randomization simple (unrestricted) small sample size - unbalanced group sizes? restricted, blocking - balanced group sizes fixed/varied block size How randomization implemented? is bias possible? allocation concealment (numbered opaque envelopes, pharmacy controlled, central etc) clinicians unaware of upcoming assignments!

46 II Study design 2 Stratified randomization? More important in small studies avoid imbalances on important baseline characteristics rationale for prognostic factors? Blinding? more important if subjective outcome (QoL) if objective outcome (death) influence on co-interventions e.g.? who will be?, single, double, triple... how will be achieved?

47 II Study design 3 Endpoints? primary secondary Stopping rules? statistical methods in interim analysis?

48 III Patient selection Inclusion/exclusion criteria precise replicable affects generalizability of results Patient recruitment, how? Estimated time to recruit? Minimum number of patients per center?

49 IV Baseline evaluation What to measure, record? Characteristics of patients disease

50 V Conduct of study Investigations/test to be performed? What is the intervention? clearly defined! replicable? Is compliance with intervention measured? Co-interventions? Should patients care be protocolized? efficacy (yes) vs. effectiveness (no) study Data collection, how?

51 VI Follow-up evaluation Timing? What are evaluations at each follow-up?

52 VII Evaluation of outcomes What are outcome criteria? Is the outcome clinically relevant? for the patients/health care providers? Focus on patient-oriented outcomes try not to use surrogate outcomes/biological markers Is the validity of the outcome established? e.g. for scoring systems Is the outcome easily and accurately determined? Evaluation of possible adverse effects?

53 VIII Biostatistical considerations and Methods and resources? Determine sample size analysis Justify the proposed sample size e.g. rationale for the estimate of the treatment effect used in calculations previous studies? clinically important difference? Analysis of primary and secondary outcomes including statistical methods Analytical treatment of protocol deviations? e.g patient who cross treatment arm? intent-to-treat?, as-treated/per protocol?, both?

54 IX Interim analysis Why to do? optimal therapy as soon as possible, do not harm (ethical issue) can save resources - efficacy known? futile to continue? Procedures? How often? Statistical monitoring scheme? how stringent analyses - likelihood to stop early? Haybittle-Peto (p< until final (p< 0.05)) O Brien-Fleming, Pocock, Lan Demets etc

55 XI Ethical and financial considerations, study monitoring Are there potential ethical problems regarding patient selection or the intervention of interest? Financial issues considering completion of the study? Need for equipment, analyses etc Data and safety monitoring board (DSMB) direct analyses during trial review interim reports changes in treatment protocol etc.

56 XII Other issues When you present a proposal Raise most important, difficult, debatable issues! If proposal has been previously presented What has happened since? Protocol modifications?, pilot work? Recently completed publications in this field? Grant submissions? Preliminary results? If complex intervention, consider a pilot study Whenever possible, adopt simple rather than complex design!!!