Edellä 1 artiklassa mainitun lääkkeen merkintöjen ja pakkausselosteen on oltava liitteen III mukaiset. Martin BANBEMANN komission jäsen

Transkriptio

1 3 artikla Edellä 1 artiklassa mainitun lääkkeen merkintöjen ja pakkausselosteen on oltava liitteen III mukaiset. 4 artikla Annettu lupa on voimassa viisi vuotta tämän päätöksen tiedoksi antamisen päivästä. Se voidaan uusia asetuksen (ETY) N:o 2309/93 13 artiklan 1 kohdassa säädetyin edellytyksin. 5 artikla Tämä päätös on osoitettu yritykselle Eli Lilly and Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hants, UK, RG21 6XA. Tehty Brysselissä 7. toukokuuta 1997 Komission puolesta Martin BANBEMANN komission jäsen LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Liprolog 100 U/ml, insuliinikynän säiliö. Lisproinsuliini

2 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Liprolog on steriili, kirkas, väritön lisproinsuliinin vesiliuos (biosynteettinen [Lys (B28), Pro (B29)] DNA-peräinen ihmisinsuliinianalogi), jonka ph-arvo on 7,0-7,8. Lisproinsuliini (Insulin. lisprum) on INN:n, USAN:n ja BAN:n hyväksymä nimi. Vaikuttava aine Määrä/ml lisproinsuliini (E-colin tuottama, yhdistelmä-dna-peräinen) 100 U (=yksikköä) 100 U = 3,5 mg 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste 1,5 ml:n kynänsäiliössä (100 U/ml lisproinsuliinia) ihonalaiseen annosteluun. Kynänsäiliöt sopivat käytettäväksi BD-pen ja BD-pen+ (B-D Pen Ultra, Lillyn Diapen I ja II ) insuliinikynissä. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Normaalin glukoositasapainon ylläpitämiseen insuliinihoitoisessa diabetes mellituksessa. Liprolog on indisoitu myös tuoreen diabeteksen tasapainotukseen. Liprolog on lyhytvaikutteinen insuliini, jota käytetään yhdessä pitkävaikutteisen humaani-insuliinin kanssa. Liprolog pistetään ennen aterioita. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus on yksilöllinen. Lisproinsuliinivalmisteet injisoidaan ihonalaiseen rasvakudokseen, mutta voidaan myös antaa lihaksensisäisesti, joskaan tätä ei suositella. Ihonalainen injektio annetaan olkavarteen, reiteen, pakaraan tai vatsan alueelle. Pistokohtaa on vaihdeltava niin, ettei samaa kohtaa käytetä kuin noin kerran kuukaudessa. Lisproinsuliinia injisoitaessa on varottava pistämästä verisuoneen. Injektion antamisen jälkeen pistokohtaa ei saa hieroa. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti ja kestää lyhyemmän aikaa (2-5 tuntia) kuin tavallisen lyhytvaikutteisen insuliinin. Koska vaikutus alkaa niin nopeasti, lisproinsuliini voidaan pistää juuri ennen ateriaa. Kaikkien insuliinien vaikutusaika voi vaihdella huomattavasti eri yksilöillä ja eri aikoina samallakin yksilöllä. Muiden insuliinivalmisteiden tapaan lisproinsuliinin vaikutuksen kesto riippuu annoksesta ja pistokohdasta sekä potilaan verenkierrosta, lämpötilasta ja fyysisestä aktiivisuudesta. Lisproinsuliini voidaan antaa yhdessä pitkävaikutteisen insuliinin kanssa lääkärin määräyksen mukaisesti. 4.3 Kontraindikaatiot Hypoglykemia. Yliherkkyys lisproinsuliinille tai jollekin sen apuaineista. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Insuliinin vaihtaminen toiseen tai toisen valmistajan insuliiniin on tehtävä lääkärin valvonnassa. Jos muutetaan insuliinivalmisteen vahvuutta, tuotemerkkiä (valmistajaa), insuliinityyppiä (tavallinen, NPH, pitkävaikutteinen jne), alkuperää (eläininsuliini, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai eri tavalla valmistettuun insuliiniin (yhdistelmä- DNA-insuliini tai eläininsuliini) saattaa annosmuutos käydä tarpeelliseksi.

3 Liprolog-insuliiniin siirtyvien potilaiden insuliinien annoksia saatetaan joutua muuttamaan. Mahdollinen muutostarve tulee ilmi ensimmäisen annoksen yhteydessä tai ensimmäisten hoitoviikkojen tai -kuukausien aikana. Jos potilaan glukoositasapaino paranee huomattavasti, esim. insuliinihoitoa tehostamalla, hypoglykemiasta varoittavat oireet voivat hävitä osaksi tai kokonaan. Potilaita on varoitettava tällaisten tilanteiden varalta. Joillakin potilailla on esiintynyt hypoglykemisia kohtauksia, kun he ovat siirtyneet eläininsuliinista ihmisinsuliiniin, ja nämä potilaat ovat kokeneet hypoglykemian varhaisoireet lievempinä ja erilaisina kuin mitä edellisen insuliinin yhteydessä. Hoitamattomat hypo- tai hyperglykemiareaktiot voivat johtaa tajuttomuuteen, koomaan tai kuolemaan. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta voi vähentää insuliinin tarvetta. Sairaus tai stressi voivat lisätä insuliinin tarvetta. Annostelua saatetaan joutua muuttamaan, jos potilas lisää fyysistä aktiivisuuttaan tai muuttaa tavanomaista ruokavaliotaan. Liikunta välittömästi ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. Lisproinsuliininkäytöstä alle 12-vuotiailla lapsilla on niukasti kokemuksia. Mikäli potilaalle määrätään 40 yksikön insuliinia injektiopullossa, insuliinia ei saa ottaa 100 yksikön kynänsäiliöstä 40 yksikön ruiskuihin. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Hyperglykeemisesti vaikuttavat lääkkeet, kuten oraaliset ehkäisyvalmisteet, kortikosteroidit tai kilpirauhashormonin korvaushoitoon käytetyt lääkkeet, danatsoli, beeta-2-stimulantit (ritodriini, salbutamoli, terbutaliini) voivat lisätä insuliinin tarvetta. Hypoglykeemisesti vaikuttavat lääkkeet, kuten oraaliset diabeteslääkkeet, salisylaatit (esim. aspiriini), sulfavalmisteet, jotkut masennuslääkkeet, jotkut angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät (kaptopriili, enalapriili), beetasalpaajat, oktreotidi ja alkoholi voivat vähentää insuliinin tarvetta. Liprolog-insuliinia ei saa sekoittaa eläininsuliineihin. Muiden lääkkeiden käytöstä samanaikaisesti Liprolog-hoidon kanssa on neuvoteltava lääkärin kanssa. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Lisproinsuliinin käytöstä raskauden aikana ei ole kokemuksia toistaiseksi. Nuoruustyypin diabeteksen tai raskauden aikaisen diabeteksen insuliinihoitoa saavaa potilasta on seurattava huolellisesti koko raskausajan. Insuliinin tarve vähenee yleensä raskauden ensimmäisen kolmanneksen ja nousee toisen ja viimeisen kolmanneksen aikana. Diabeetikkoa on kehotettava kertomaan lääkärilleen onko hän raskaana tai suunnittelemassa raskautta. Verensokerin ja yleistilan huolellinen seuranta on olennaista raskaana olevalle diabetespotilaalle. Imetysaikana diabeetikon insuliiniannosta tai ruokavaliota tai molempia saatetaan joutua muuttamaan. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Insuliinin oikea annostelu ei tiettävästi vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset

4 Hypoglykemia on yleisin insuliinihoidon mahdollisista sivuvaikutuksista. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajunnan menetykseen ja ääritapauksessa kuolemaan. Paikallinen lääkeyliherkkyys ilmenee joskus insuliinin pistokohdan punoituksena, turvotuksena ja kutinana. Oireet häviävät yleensä muutamassa päivässä tai viikossa. Joskus tila voi johtua jostakin muusta tekijästä kuin insuliinista, esim. ihonpuhdistusaineen sisältämistä ärsyttävistä aineista tai huonosta pistotekniikasta. Insuliini voi myös aiheuttaa systeemistä allergiaa, joka on harvinaisempi, mutta mahdollisesti vaarallisempi yliherkkyysreaktio insuliinille. Se voi aiheuttaa kokovartaloihottumaa, hengenahdistusta, hengityksen vinkumista, verenpaineen laskua, sykkeen nopeutumista tai hikoilua. Vaikea-asteinen yleistynyt allergia voi olla hengenvaarallinen. Lipodystrofiaa voi ilmetä injektiokohdassa. 4.9 Yliannostus Insuliiniannoksille ei ole määrättyä ylärajaa, koska veren glukoosipitoisuus on monimutkainen insuliinipitoisuuden, glukoosin saannin ja muiden aineenvaihduntaprosessien kokonaistulos. Hypoglykemia voi olla seurauksena liian suuresta insuliinin tai lisproinsuliinin annoksesta suhteessa ruokamäärään ja energian kulutukseen. Hypoglykemiaan voi liittyä haluttomuutta, sekavuutta, sydämentykytystä, päänsärkyä, hikoilua ja oksentelua. Lievä hypoglykemia korjaantuu kun potilas nauttii glukoosia tai muita sokeri- tai sokeroituja tuotteita. Keskivaikea hypoglykemia voidaan hoitaa antamalla potilaalle ensin glukagonia lihakseen tai ihon alle ja sitten hiilihydraattia suun kautta, kun potilas on toipunut riittävästi. Jos glukagonille ei saada vastetta, on potilaalle annettava glukoosiliuosta laskimonsisäisesti. Jos potilas on hypoglykeemisessä shokissa, annostellaan glukagoni lihakseen tai ihon alle. Potilaalle on kuitenkin annettava glukoosiliuosta laskimonsisäisesti, jos glukagonia ei ole saatavilla tai jos potilas ei vastaa glukagoniin. Potilaalle on tarjottava ruokaa heti kun hän on palannut tajuihinsa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: nopeavaikutteinen humaani-insuliinianalogi. ATC-koodi: A10AB04. Lisproinsuliini vaikuttaa ensisijaisesti säätelemällä glukoosiaineenvaihduntaa. Insuliineilla on myös lukuisia anabolisia ja antikatabolisia vaikutuksia eri kudoksissa. Insuliini lisää lihaskudoksessa glykogeenin, rasvahappojen, glyserolin ja proteiinien synteesiä sekä aminohappojen soluunottoa ja vähentää glykogenolyysiä, glukoneogeneesiä, ketogeneesiä, lipolyysiä, proteiinikataboliaa ja aminohappojen muodostusta. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti (noin 15 minuutissa), mikä mahdollistaa sen annostelun välittömästi ennen ruokailua (15 minuuttia tai juuri ennen ateriaa); tavallinen insuliini annetaan minuuttia ennen ateriaa. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti ja kestää lyhyemmän aikaa (2-5 t) kuin tavallisen insuliinin vaikutus. Muiden insuliinien tapaan isproinsuliinin vaikutusaika voi vaihdella eri yksilöillä ja eri aikoina samallakin yksilöllä riippuen pistokohdasta, verenkierrosta, lämpötilasta ja fyysisestä aktiivisuudesta. Alla on esitetty ihonalaisen injektion aikaansaama tyypillinen vaikutusprofiili:

5 EMBED Word.Picture.6 Käyrät kuvaavat glukoosin suhteellista määrää suhteessa aikaan, jotta potilaan kokoveren glukoosipitoisuus säilyy lähellä paastotasoja. Käyrät kuvastavat kyseisten insuliinien vaikutusta glukoosiaineenvaihduntaan ajan funktiona. 5.2 Farmakokinetiikka Lisproinsuliini imeytyy nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden veressä minuuttia s.c. injektion jälkeen. Arvioitaessa lisproinsuliinin farmakokinetiikan kliinistä merkitystä on tärkeää pitää mielessä glukoosin käyttöä kuvaavia käyriä (ks. kohta 5.1). Lisproinsuliini käyttäytyy ihmisinsuliinia hyvin läheisesti muistuttavalla tavalla in vitro, kun mm. tutkittiin valmisteen sitoutumista insuliinireseptoreihin ja sen vaikutuksia solujen kasvuun. Tutkimukst osoittavat, että lisproinsuliini sitoutuu insuliinireseptoreihin humaani-insuliinin tavoin. Akuuteissa (1 kk) ja kroonisissa (12 kk) toksisuustutkimuksissa ei todettu merkitsevää toksisuutta. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Liprolog-injektioneste sisältää vaikuttavan aineen, lisproinsuliinin lisäksi seuraavat apuaineet: a) metakresoli (3,2 mg/ml), b) glyseroli, c) dinatriumfosfaatti 7H20 d) sinkkioksidi, e) injektionesteisiin käytettävä vesi, f) kloorivetyhappo ja g) natriumhydroksidi. Näiden apuaineiden funktio on seuraava: a) säilytysaine, b) toonisuuden säätäjä, c) puskurointiaine, d) stabilointiaine, e) liuotin, f) ph:n säätöaine ja g) ph:n säätöaine. 6.2 Yhteensopimattomuus Lisproinsuliini-valmisteita ei saa sekoittaa eläininsuliinien kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta asianmukaisesti säilytettynä. Käyttöönoton jälkeen 28 päivää. 6.4 Säilytys Lisproinsuliini-valmisteet säilytetään jääkaapissa (+2-8 C). Ne eivät saa jäätyä eikä niitä saa altistaa kuumuudelle tai auringonvalolle. Jos valmistetta ei ole mahdollista säilyttää jääkaapissa, käytettävää säiliötä voidaan säilyttää huoneenlämmössä korkeintaan 28 päivää alle +30 C:ssa suoralta lämmöltä ja valolta suojattuna. Käyttöön otettua insuliinikynää, jossa on säiliö sisällä, ei saa säilyttää jääkaapissa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko(-koot) Kynänsäiliön lasi on tyypin I lasia (Ph.Eur.). Säiliöt täytetään aseptisesti. Kynänsäiliöiden sulkimet ja mäntä ovat butyyli tai halobutyylikumia, niiden ja säiliön silikonointiin on voitu käyttää dimetikoni tai silikoniemulsiota. Sulkimet on vahvistettu alumiinisinetillä. 5 x 1,5 ml Liprolog kynänsäiliötä. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) a) Annoksen valmistus Tarkista, että Liprolog-injektioneste on kirkasta ja väritöntä. Ainoastaan kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää. Älä käytä Liprolog-injektionestettä, jos se näyttää samealta, sakealta tai hieman värjäytyneeltä tai jos siinä näkyy kiinteitä hiukkasia.

6 Noudata valmistajan BD-pen ja BD-pen+ (B-D Pen Ultra, Lillyn Diapen I ja II kynien) -injektiokyniä varten antamia käyttöohjeita säiliön asettamisesta kynään, neulan kiinnittämisestä ja insuliini-injektion antamisesta. Seuraava kuvaus on yleisluontoinen ja valmistajan kutakin injektiokynää varten laatimia ohjeita on noudatettava. a) Liprolog b) Annoksen ruiskuttaminen 1. Pese kätesi. 2. Valitse pistokohta. 3. Puhdista iho puhdistusliuoksella kostutetulla vanutupolla. 4. Poista ulompi neulansuojus. 5. Vedä iho kireälle tai nipistä suuri ihoalue sormien väliin. Työnnä neula ihon alle. 6. Paina annostelunappia. 7. Vedä neula pois ja paina pistokohtaa kevyesti useiden sekuntien ajan. Älä kuitenkaan hiero pistokohtaa. 8. Kierrä neula irti ulompaan neulansuojukseen ja hävitä se turvallisesti. 9. Pistokohtaa on vaihdeltava siten, että samaa pistokohtaa käytetään vain noin kerran kuukaudessa. c) Insuliinien sekoittaminen Pulloissa ja kynänsäiliöissä olevia insuliineja ei saa sekoittaa keskenään. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Eli Lilly & Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hants, UK, RG21 6XA 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

7 LIITE I 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI VALMISTEYHTEENVETO Liprolog 100 U/ml injektiopullo Lisproinsuliini 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Liprolog on steriili, kirkas, väritön lisproinsuliinin vesiliuos (biosynteettinen [Lys (B28), Pro (B29)] DNA-peräinen ihmisinsuliinianalogi), jonka ph-arvo on 7,0-7,8. Lisproinsuliini (Insulin. lisprum) on INN:n, USAN:n ja BAN:n hyväksymä nimi. Vaikuttava aine Määrä/ml lisproinsuliini (E-colin tuottama, yhdistelmä-dna-peräinen) 100 U (=yksikköä) 100 U = 3,5 mg 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste ihonalaiseen annosteluun10 ml:n injektiopullossa (100 U/ml lisproinsuliinia). Käytetään 100 yksikön ruiskuissa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Normaalin glukoositasapainon ylläpitämiseen insuliinihoitoisessa diabetes mellituksessa. Liprolog on indisoitu myös tuoreen diabeteksen tasapainotukseen. Liprolog on lyhytvaikutteinen insuliini, jota käytetään yhdessä pitkävaikutteisen humaani-insuliinin kanssa. Liprolog pistetään ennen aterioita. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus on yksilöllinen. Lisproinsuliinivalmisteet injisoidaan ihonalaiseen rasvakudokseen, mutta voidaan myös antaa lihaksensisäisesti, joskaan tätä ei suositella.

8 Ihonalainen injektio annetaan olkavarteen, reiteen, pakaraan tai vatsan alueelle. Pistokohtaa on vaihdeltava niin, ettei samaa kohtaa käytetä kuin noin kerran kuukaudessa. Lisproinsuliinia injisoitaessa on varottava pistämästä verisuoneen. Injektion antamisen jälkeen pistokohtaa ei saa hieroa. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti ja kestää lyhyemmän aikaa (2-5 tuntia) kuin tavallisen lyhytvaikutteisen insuliinin. Koska vaikutus alkaa niin nopeasti, lisproinsuliini voidaan pistää juuri ennen ateriaa. Kaikkien insuliinien vaikutusaika voi vaihdella huomattavasti eri yksilöillä ja eri aikoina samallakin yksilöllä. Muiden insuliinivalmisteiden tapaan lisproinsuliinin vaikutuksen kesto riippuu annoksesta ja pistokohdasta sekä potilaan verenkierrosta, lämpötilasta ja fyysisestä aktiivisuudesta. Lisproinsuliini voidaan antaa yhdessä pitkävaikutteisen insuliinin kanssa lääkärin määräyksen mukaisesti. 4.3 Kontraindikaatiot Hypoglykemia. Yliherkkyys lisproinsuliinille tai jollekin sen apuaineista Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Insuliinin vaihtaminen toiseen tai toisen valmistajan insuliiniin on tehtävä lääkärin valvonnassa. Jos muutetaan insuliinivalmisteen vahvuutta, tuotemerkkiä (valmistajaa), insuliinityyppiä (tavallinen, NPH, pitkävaikutteinen jne), alkuperää (eläininsuliini, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai eri tavalla valmistettuun insuliiniin (yhdistelmä- DNA-insuliini tai eläininsuliini) saattaa annosmuutos käydä tarpeelliseksi. Lyhytvaikutteinen Liprolog on vedettävä ruiskuun ensin, jotta pitkävaikutteista insuliinia ei pääse sekoittumaan Liprolog-injektiopulloon. Lääkäri määrää, sekoitetaanko insuliinit etukäteen vai juuri ennen annostelua. Käytännön on kuitenkin pysyttävä samana. Liprolog-insuliiniin siirtyvien potilaiden insuliinien annoksia saatetaan joutua muuttamaan. Mahdollinen muutostarve tulee ilmi ensimmäisen annoksen yhteydessä tai ensimmäisten hoitoviikkojen tai -kuukausien aikana. Jos potilaan glukoositasapaino paranee huomattavasti, esim. insuliinihoitoa tehostamalla, hypoglykemiasta varoittavat oireet voivat hävitä osaksi tai kokonaan. Potilaita on varoitettava tällaisten tilanteiden varalta. Joillakin potilailla on esiintynyt hypoglykemisia kohtauksia, kun he ovat siirtyneet eläininsuliinista ihmisinsuliiniin, ja nämä potilaat ovat kokeneet hypoglykemian varhaisoireet lievempinä ja erilaisina kuin mitä edellisen insuliinin yhteydessä. Hoitamattomat hypo- tai hyperglykemiareaktiot voivat johtaa tajuttomuuteen, koomaan tai kuolemaan. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta voi vähentää insuliinin tarvetta. Sairaus tai stressi voivat lisätä insuliinin tarvetta. Annostelua saatetaan joutua muuttamaan, jos potilas lisää fyysistä aktiivisuuttaan tai muuttaa tavanomaista ruokavaliotaan. Liikunta välittömästi ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. Lisproinsuliininkäytöstä alle 12-vuotiailla lapsilla on niukasti kokemuksia. 4.5 Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Hyperglykeemisesti vaikuttavat lääkkeet, kuten oraaliset ehkäisyvalmisteet, kortikosteroidit tai kilpirauhashormonin korvaushoitoon käytetyt lääkkeet, danatsoli, beeta-2-stimulantit (ritodriini, salbutamoli, terbutaliini) voivat lisätä insuliinin tarvetta. Hypoglykeemisesti vaikuttavat lääkkeet, kuten oraaliset diabeteslääkkeet, salisylaatit (esim. aspiriini), sulfavalmisteet, jotkut masennuslääkkeet, jotkut angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät (kaptopriili, enalapriili), beetasalpaajat, oktreotidi ja alkoholi voivat vähentää insuliinin tarvetta.

9 Liprolog-insuliinia ei saa sekoittaa eläininsuliineihin. Muiden lääkkeiden käytöstä samanaikaisesti Liprolog-hoidon kanssa on neuvoteltava lääkärin kanssa. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Lisproinsuliinin käytöstä raskauden aikana ei ole kokemuksia toistaiseksi. Nuoruustyypin diabeteksen tai raskauden aikaisen diabeteksen insuliinihoitoa saavaa potilasta on seurattava huolellisesti koko raskausajan. Insuliinin tarve vähenee yleensä raskauden ensimmäisen kolmanneksen ja nousee toisen ja viimeisen kolmanneksen aikana. Diabeetikkoa on kehotettava kertomaan lääkärilleen onko hän raskaana tai suunnittelemassa raskautta. Verensokerin ja yleistilan huolellinen seuranta on olennaista raskaana olevalle diabetespotilaalle. Imetysaikana diabeetikon insuliiniannosta tai ruokavaliota tai molempia saatetaan joutua muuttamaan. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Insuliinin oikea annostelu ei tiettävästi vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia on yleisin insuliinihoidon mahdollisista sivuvaikutuksista. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajunnan menetykseen ja ääritapauksessa kuolemaan. Paikallinen lääkeyliherkkyys ilmenee joskus insuliinin pistokohdan punoituksena, turvotuksena ja kutinana. Oireet häviävät yleensä muutamassa päivässä tai viikossa. Joskus tila voi johtua jostakin muusta tekijästä kuin insuliinista, esim. ihonpuhdistusaineen sisältämistä ärsyttävistä aineista tai huonosta pistotekniikasta. Insuliini voi myös aiheuttaa systeemistä allergiaa, joka on harvinaisempi, mutta mahdollisesti vaarallisempi yliherkkyysreaktio insuliinille. Se voi aiheuttaa kokovartaloihottumaa, hengenahdistusta, hengityksen vinkumista, verenpaineen laskua, sykkeen nopeutumista tai hikoilua. Vaikea-asteinen yleistynyt allergia voi olla hengenvaarallinen. Lipodystrofiaa voi ilmetä injektiokohdassa. 4.9 Yliannostus Insuliiniannoksille ei ole määrättyä ylärajaa, koska veren glukoosipitoisuus on monimutkainen insuliinipitoisuuden, glukoosin saannin ja muiden aineenvaihduntaprosessien kokonaistulos. Hypoglykemia voi olla seurauksena liian suuresta insuliinin tai lisproinsuliinin annoksesta suhteessa ruokamäärään ja energian kulutukseen. Hypoglykemiaan voi liittyä haluttomuutta, sekavuutta, sydämentykytystä, päänsärkyä, hikoilua ja oksentelua. Lievä hypoglykemia korjaantuu kun potilas nauttii glukoosia tai muita sokeri- tai sokeroituja tuotteita. Keskivaikea hypoglykemia voidaan hoitaa antamalla potilaalle ensin glukagonia lihakseen tai ihon alle ja sitten hiilihydraattia suun kautta, kun potilas on toipunut riittävästi. Jos glukagonille ei saada vastetta, on potilaalle annettava glukoosiliuosta laskimonsisäisesti. Jos potilas on hypoglykeemisessä shokissa, annostellaan glukagoni lihakseen tai ihon alle. Potilaalle on kuitenkin annettava glukoosiliuosta laskimonsisäisesti, jos glukagonia ei ole saatavilla tai jos potilas ei vastaa glukagoniin. Potilaalle on tarjottava ruokaa heti kun hän on palannut tajuihinsa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5. 1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: nopeavaikutteinen humaani-insuliinianalogi. ATC-koodi: A10AB04. Lisproinsuliini vaikuttaa ensisijaisesti säätelemällä glukoosiaineenvaihduntaa. Insuliineilla on myös lukuisia anabolisia ja antikatabolisia vaikutuksia eri kudoksissa. Insuliini lisää lihaskudoksessa

10 glykogeenin, rasvahappojen, glyserolin ja proteiinien synteesiä sekä aminohappojen soluunottoa ja vähentää glykogenolyysiä, glukoneogeneesiä, ketogeneesiä, lipolyysiä, proteiinikataboliaa ja aminohappojen muodostusta. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti (noin 15 minuutissa), mikä mahdollistaa sen annostelun välittömästi ennen ruokailua (15 minuuttia tai juuri ennen ateriaa); tavallinen insuliini annetaan minuuttia ennen ateriaa. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti ja kestää lyhyemmän aikaa (2-5 t) kuin tavallisen insuliinin vaikutus. Muiden insuliinien tapaan isproinsuliinin vaikutusaika voi vaihdella eri yksilöillä ja eri aikoina samallakin yksilöllä riippuen pistokohdasta, verenkierrosta, lämpötilasta ja fyysisestä aktiivisuudesta. Alla on esitetty ihonalaisen injektion aikaansaama tyypillinen vaikutusprofiili: EMBED Word.Picture.6 Käyrät kuvaavat glukoosin suhteellista määrää suhteessa aikaan, jotta potilaan kokoveren glukoosipitoisuus säilyy lähellä paastotasoja. Käyrät kuvastavat kyseisten insuliinien vaikutusta glukoosiaineenvaihduntaan ajan funktiona. 5.2 Farmakokinetiikka Lisproinsuliini imeytyy nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden veressä minuuttia s.c. injektion jälkeen. Arvioitaessa lisproinsuliinin farmakokinetiikan kliinistä merkitystä on tärkeää pitää mielessä glukoosin käyttöä kuvaavia käyriä (ks. kohta 5.1). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lisproinsuliini käyttäytyy ihmisinsuliinia hyvin läheisesti muistuttavalla tavalla in vitro, kun mm. tutkittiin valmisteen sitoutumista insuliinireseptoreihin ja sen vaikutuksia solujen kasvuun. Tutkimukst osoittavat, että lisproinsuliini sitoutuu insuliinireseptoreihin humaani-insuliinin tavoin. Akuuteissa (1 kk) ja kroonisissa (12 kk) toksisuustutkimuksissa ei todettu merkitsevää toksisuutta. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Liprolog-injektioneste sisältää vaikuttavan aineen, lisproinsuliinin lisäksi seuraavat apuaineet: a) metakresoli (3,2 mg/ml), b) glyseroli, c) dinatriumfosfaatti 7H20 d) sinkkioksidi, e) injektionesteisiin käytettävä vesi, f) kloorivetyhappo ja g) natriumhydroksidi. Näiden apuaineiden funktio on seuraava: a) säilytysaine, b) toonisuuden säätäjä, c) puskurointiaine, d) stabilointiaine, e) liuotin, f) ph:n säätöaine ja g) ph:n säätöaine. 6.2 Yhteensopimattomuus Lisproinsuliini-valmisteita ei saa sekoittaa eläininsuliinien kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta asianmukaisesti säilytettynä. Käyttöönoton jälkeen 28 päivää. 6.4 Säilytys Lisproinsuliini-valmisteet säilytetään jääkaapissa (+2-+8 C). Ne eivät saa jäätyä eikä niitä saa altistaa kuumuudelle tai auringonvalolle. Jos valmistetta ei ole mahdollista säilyttää jääkaapissa, käytettävää injektiopulloa voidaan säilyttää huoneenlämmössä korkeintaan 28 päivää alle +30 C:ssa suoralta lämmöltä ja valolta suojattuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko(-koot) 10 ml injektiopullo (100 U/ml lisproinsuliinia). Injektiopullon lasi on tyypin I lasia (Ph.Eur.) Sulkimena on butyyli -tai

11 halobutyylikumia oleva tulppa, jonka silikonointiin on voitu käyttää dimetikonia tai silikoniemulsiota ja joka on varmistettu alumiinisinetillä. 1 x 10 ml Liprolog injektiopullo. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) a) Annoksen valmistus Tarkista, että Liprolog-injektioneste on kirkasta ja väritöntä. Ainoastaan kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää. Älä käytä Liprolog-injektionestettä, jos se näyttää samealta, sakealta tai hieman värjäytyneeltä tai jos siinä näkyy kiinteitä hiukkasia. a) Liprolog 1. Pese kätesi. 2. Jos avaat uuden injektiopullon, repäise muovinen suojakorkki pois, mutta älä poista tulppaa. 3. Jos otat perusinsuliiniannoksen aamulla, voit ottaa sen yhdessä Liprologin kanssa ennen aamiaista. Insuliinien sekoittamisesta ovat ohjeet jäljempänä kohdassa b. 4. Vedä tyhjään ruiskuun yhtä paljon ilmaa kuin lääkärin määräämä Liprolog-annos. Pyyhi pullon suu alkoholiin kostutetulla vanutupolla. Työnnä neula pullonsuun kumisuojuksen läpi ja tyhjennä ruiskussa oleva ilma injektiopulloon. 5. Käännä injektiopullo ja ruisku ylösalaisin. Pidä pulloa ja ruiskua tukevasti samassa kädessä. 6. Varmista, että neulan kärki on Liprolog-liuoksessa ja vedä ruiskuun sovittu insuliiniannos. 7. Ennen kuin vedät neulan pullosta pois, tarkista, ettei ruiskussa ole ilmakuplia. Jos kuplia on, pidä ruiskua ja injektiopulloa edelleen ylösalaisin ja naputa ruiskun kylkeä, kunnes kuplat nousevat pintaan. Työnnä kuplien ilma ulos ruiskusta painamalla mäntää ja vedä ruiskuun oikea annos. 8. Käännä injektiopullo ruiskuineen oikein päin, vedä neula pullosta ja pane ruisku sivuun siten, että neula ei kosketa mihinkään. b) Liprolog-insuliinin sekoittaminen pitkävaikutteiseen ihmisinsuliiniin 1. Liprolog-insuliinia saa sekoittaa pitkävaikutteiseen ihmisinsuliiniin vain lääkärin määräyksestä. 2. Vedä tyhjään ruiskuun yhtä paljon ilmaa kuin lääkärin määräämä pitkävaikutteisen insuliinin annos. Työnnä neula pitkävaikutteista insuliinia sisältävään injektiopulloon ja tyhjennä ruiskussa oleva ilma injektiopulloon. Vedä ruisku neuloineen pois. 3. Ruiskuta nyt ilmaa Liprolog-pulloon samalla tavalla, mutta jätä neula pulloon poistamatta ruiskua neulasta. 4. Käännä injektiopullo ja ruisku ylösalaisin. 5. Varmista, että neulan kärki on Liprolog-liuoksessa, ja vedä ruiskuun sovittu insuliiniannos. 6. Ennen kuin vedät neulan pullosta pois, tarkista, ettei ruiskussa ole ilmakuplia. Jos kuplia on, pidä ruiskua edelleen ylösalaisin ja naputa ruiskun kylkeä, kunnes kuplat nousevat pintaan. Työnnä kuplien ilma ulos ruiskusta painamalla mäntää ja vedä ruiskuun oikea annos. 7. Käännä injektiopullo ruiskuineen oikein päin, vedä neula pois Liprolog-pullosta ja työnnä neula ruiskuineen pitkävaikutteista insuliinia sisältävään injektiopulloon. Käännä injektiopullo ja ruisku ylösalaisin. Pidä injektiopulloa ruiskuineen tukevasti samassa kädessä ja ravista varovasti. Varmista, että neulan kärki on insuliiniliuoksessa, ja vedä

12 ruiskuun pitkävaikutteisen insuliinin annos. 8. Vedä neula ruiskuineen pullosta ja pane ne sivuun siten, että neula ei kosketa mihinkään. c) Insuliinien sekoittaminen Pulloissa ja kynänsäiliöissä olevia insuliineja ei saa sekoittaa keskenään. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Eli Lilly & Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hants, UK, RG21 6XA 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI LIITE I Liprolog 40 U/ml injektiopullo Lisproinsuliini 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Liprolog on steriili, kirkas, väritön lisproinsuliinin vesiliuos (biosynteettinen [Lys (B28), Pro (B29)] DNA-peräinen ihmisinsuliinianalogi), jonka ph-arvo on 7,0-7,8. Lisproinsuliini (Insulin. lisprum) on INN:n, USAN:n ja BAN:n hyväksymä nimi.

13 Vaikuttava aine Määrä/ml lisproinsuliini (E-colin tuottama, yhdistelmä-dna-peräinen) 40 U (=yksikköä) 40 U = 1,4 mg 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste ihonalaiseen annosteluun10 ml:n injektiopullossa (40 U/ml lisproinsuliinia). Käytetään 40 yksikön ruiskuissa. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Terapeuttiset indikaatiot Normaalin glukoositasapainon ylläpitämiseen insuliinihoitoisessa diabetes mellituksessa. Liprolog on indisoitu myös tuoreen diabeteksen tasapainotukseen. Liprolog on lyhytvaikutteinen insuliini, jota käytetään yhdessä pitkävaikutteisen humaani-insuliinin kanssa. Liprolog pistetään ennen aterioita. 4.2 Annostus ja antotapa Annostus on yksilöllinen. Lisproinsuliinivalmisteet injisoidaan ihonalaiseen rasvakudokseen, mutta voidaan myös antaa lihaksensisäisesti, joskaan tätä ei suositella. Ihonalainen injektio annetaan olkavarteen, reiteen, pakaraan tai vatsan alueelle. Pistokohtaa on vaihdeltava niin, ettei samaa kohtaa käytetä kuin noin kerran kuukaudessa. Lisproinsuliinia injisoitaessa on varottava pistämästä verisuoneen. Injektion antamisen jälkeen pistokohtaa ei saa hieroa. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti ja kestää lyhyemmän aikaa (2-5 tuntia) kuin tavallisen lyhytvaikutteisen insuliinin. Koska vaikutus alkaa niin nopeasti, lisproinsuliini voidaan pistää juuri ennen ateriaa. Kaikkien insuliinien vaikutusaika voi vaihdella huomattavasti eri yksilöillä ja eri aikoina samallakin yksilöllä. Muiden insuliinivalmisteiden tapaan lisproinsuliinin vaikutuksen kesto riippuu annoksesta ja pistokohdasta sekä potilaan verenkierrosta, lämpötilasta ja fyysisestä aktiivisuudesta. Lisproinsuliini voidaan antaa yhdessä pitkävaikutteisen insuliinin kanssa lääkärin määräyksen mukaisesti. 4.3 Kontraindikaatiot Hypoglykemia. Yliherkkyys lisproinsuliinille tai jollekin sen apuaineista. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Insuliinin vaihtaminen toiseen tai toisen valmistajan insuliiniin on tehtävä lääkärin valvonnassa. Jos muutetaan insuliinivalmisteen vahvuutta, tuotemerkkiä (valmistajaa), insuliinityyppiä (tavallinen, NPH, pitkävaikutteinen jne), alkuperää (eläininsuliini, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai eri tavalla valmistettuun insuliiniin (yhdistelmä- DNA-insuliini tai eläininsuliini) saattaa annosmuutos käydä tarpeelliseksi. Lyhytvaikutteinen Liprolog on vedettävä ruiskuun ensin, jotta pitkävaikutteista insuliinia ei pääse sekoittumaan Liprolog-injektiopulloon. Lääkäri määrää, sekoitetaanko insuliinit etukäteen vai juuri ennen annostelua. Käytännön on kuitenkin pysyttävä samana. Liprolog-insuliiniin siirtyvien potilaiden insuliinien annoksia saatetaan joutua muuttamaan. Mahdollinen muutostarve tulee ilmi ensimmäisen annoksen yhteydessä tai ensimmäisten hoitoviikkojen tai -kuukausien aikana.

14 Jos potilaan glukoositasapaino paranee huomattavasti, esim. insuliinihoitoa tehostamalla, hypoglykemiasta varoittavat oireet voivat hävitä osaksi tai kokonaan. Potilaita on varoitettava tällaisten tilanteiden varalta. Joillakin potilailla on esiintynyt hypoglykemisia kohtauksia, kun he ovat siirtyneet eläininsuliinista ihmisinsuliiniin, ja nämä potilaat ovat kokeneet hypoglykemian varhaisoireet lievempinä ja erilaisina kuin mitä edellisen insuliinin yhteydessä. Hoitamattomat hypo- tai hyperglykemiareaktiot voivat johtaa tajuttomuuteen, koomaan tai kuolemaan. Munuaisten tai maksan vajaatoiminta voi vähentää insuliinin tarvetta. Sairaus tai stressi voivat lisätä insuliinin tarvetta. Annostelua saatetaan joutua muuttamaan, jos potilas lisää fyysistä aktiivisuuttaan tai muuttaa tavanomaista ruokavaliotaan. Liikunta välittömästi ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. Lisproinsuliininkäytöstä alle 12-vuotiailla lapsilla on niukasti kokemuksia Interaktiot muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut interaktiot Hyperglykeemisesti vaikuttavat lääkkeet, kuten oraaliset ehkäisyvalmisteet, kortikosteroidit tai kilpirauhashormonin korvaushoitoon käytetyt lääkkeet, danatsoli, beeta-2-stimulantit (ritodriini, salbutamoli, terbutaliini) voivat lisätä insuliinin tarvetta. Hypoglykeemisesti vaikuttavat lääkkeet, kuten oraaliset diabeteslääkkeet, salisylaatit (esim. aspiriini), sulfavalmisteet, jotkut masennuslääkkeet, jotkut angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät (kaptopriili, enalapriili), beetasalpaajat, oktreotidi ja alkoholi voivat vähentää insuliinin tarvetta. Liprolog-insuliinia ei saa sekoittaa eläininsuliineihin. Muiden lääkkeiden käytöstä samanaikaisesti Liprolog-hoidon kanssa on neuvoteltava lääkärin kanssa. 4.6 Käyttö raskauden ja imetyksen aikana Lisproinsuliinin käytöstä raskauden aikana ei ole kokemuksia toistaiseksi. Nuoruustyypin diabeteksen tai raskauden aikaisen diabeteksen insuliinihoitoa saavaa potilasta on seurattava huolellisesti koko raskausajan. Insuliinin tarve vähenee yleensä raskauden ensimmäisen kolmanneksen ja nousee toisen ja viimeisen kolmanneksen aikana. Diabeetikkoa on kehotettava kertomaan lääkärilleen onko hän raskaana tai suunnittelemassa raskautta. Verensokerin ja yleistilan huolellinen seuranta on olennaista raskaana olevalle diabetespotilaalle. Imetysaikana diabeetikon insuliiniannosta tai ruokavaliota tai molempia saatetaan joutua muuttamaan. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Insuliinin oikea annostelu ei tiettävästi vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia on yleisin insuliinihoidon mahdollisista sivuvaikutuksista. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajunnan menetykseen ja ääritapauksessa kuolemaan. Paikallinen lääkeyliherkkyys ilmenee joskus insuliinin pistokohdan punoituksena, turvotuksena ja kutinana. Oireet häviävät yleensä muutamassa päivässä tai viikossa. Joskus tila voi johtua jostakin muusta tekijästä kuin insuliinista, esim. ihonpuhdistusaineen sisältämistä ärsyttävistä aineista tai huonosta pistotekniikasta. Insuliini voi myös aiheuttaa systeemistä allergiaa, joka on harvinaisempi, mutta mahdollisesti vaarallisempi yliherkkyysreaktio insuliinille. Se voi aiheuttaa kokovartaloihottumaa, hengenahdistusta, hengityksen vinkumista, verenpaineen laskua, sykkeen nopeutumista tai hikoilua. Vaikea-asteinen yleistynyt allergia voi olla hengenvaarallinen. Lipodystrofiaa voi ilmetä injektiokohdassa.

15 4.9 Yliannostus Insuliiniannoksille ei ole määrättyä ylärajaa, koska veren glukoosipitoisuus on monimutkainen insuliinipitoisuuden, glukoosin saannin ja muiden aineenvaihduntaprosessien kokonaistulos. Hypoglykemia voi olla seurauksena liian suuresta insuliinin tai lisproinsuliinin annoksesta suhteessa ruokamäärään ja energian kulutukseen. Hypoglykemiaan voi liittyä haluttomuutta, sekavuutta, sydämentykytystä, päänsärkyä, hikoilua ja oksentelua. Lievä hypoglykemia korjaantuu kun potilas nauttii glukoosia tai muita sokeri- tai sokeroituja tuotteita. Keskivaikea hypoglykemia voidaan hoitaa antamalla potilaalle ensin glukagonia lihakseen tai ihon alle ja sitten hiilihydraattia suun kautta, kun potilas on toipunut riittävästi. Jos glukagonille ei saada vastetta, on potilaalle annettava glukoosiliuosta laskimonsisäisesti. Jos potilas on hypoglykeemisessä shokissa, annostellaan glukagoni lihakseen tai ihon alle. Potilaalle on kuitenkin annettava glukoosiliuosta laskimonsisäisesti, jos glukagonia ei ole saatavilla tai jos potilas ei vastaa glukagoniin. Potilaalle on tarjottava ruokaa heti kun hän on palannut tajuihinsa. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5. 1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: nopeavaikutteinen humaani-insuliinianalogi. ATC-koodi: A10AB04. Lisproinsuliini vaikuttaa ensisijaisesti säätelemällä glukoosiaineenvaihduntaa. Insuliineilla on myös lukuisia anabolisia ja antikatabolisia vaikutuksia eri kudoksissa. Insuliini lisää lihaskudoksessa glykogeenin, rasvahappojen, glyserolin ja proteiinien synteesiä sekä aminohappojen soluunottoa ja vähentää glykogenolyysiä, glukoneogeneesiä, ketogeneesiä, lipolyysiä, proteiinikataboliaa ja aminohappojen muodostusta. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti (noin 15 minuutissa), mikä mahdollistaa sen annostelun välittömästi ennen ruokailua (15 minuuttia tai juuri ennen ateriaa); tavallinen insuliini annetaan minuuttia ennen ateriaa. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa nopeasti ja kestää lyhyemmän aikaa (2-5 t) kuin tavallisen insuliinin vaikutus. Muiden insuliinien tapaan isproinsuliinin vaikutusaika voi vaihdella eri yksilöillä ja eri aikoina samallakin yksilöllä riippuen pistokohdasta, verenkierrosta, lämpötilasta ja fyysisestä aktiivisuudesta. Alla on esitetty ihonalaisen injektion aikaansaama tyypillinen vaikutusprofiili: EMBED Word.Picture.6 Käyrät kuvaavat glukoosin suhteellista määrää suhteessa aikaan, jotta potilaan kokoveren glukoosipitoisuus säilyy lähellä paastotasoja. Käyrät kuvastavat kyseisten insuliinien vaikutusta glukoosiaineenvaihduntaan ajan funktiona. 5.2 Farmakokinetiikka Lisproinsuliini imeytyy nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden veressä minuuttia s.c. injektion jälkeen. Arvioitaessa lisproinsuliinin farmakokinetiikan kliinistä merkitystä on tärkeää pitää mielessä glukoosin käyttöä kuvaavia käyriä (ks. kohta 5.1). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Lisproinsuliini käyttäytyy ihmisinsuliinia hyvin läheisesti muistuttavalla tavalla in vitro, kun mm. tutkittiin valmisteen sitoutumista insuliinireseptoreihin ja sen vaikutuksia solujen kasvuun. Tutkimukst osoittavat, että lisproinsuliini sitoutuu insuliinireseptoreihin humaani-insuliinin tavoin. Akuuteissa (1 kk) ja kroonisissa (12 kk) toksisuustutkimuksissa ei todettu merkitsevää toksisuutta.

16 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Liprolog-injektioneste sisältää vaikuttavan aineen, lisproinsuliinin lisäksi seuraavat apuaineet: a) metakresoli (3,2 mg/ml), b) glyseroli, c) dinatriumfosfaatti 7H20 d) sinkkioksidi, e) injektionesteisiin käytettävä vesi, f) kloorivetyhappo ja g) natriumhydroksidi. Näiden apuaineiden funktio on seuraava: a) säilytysaine, b) toonisuuden säätäjä, c) puskurointiaine, d) stabilointiaine, e) liuotin, f) ph:n säätöaine ja g) ph:n säätöaine. 6.2 Yhteensopimattomuus Lisproinsuliini-valmisteita ei saa sekoittaa eläininsuliinien kanssa. 6.3 Kestoaika 2 vuotta asianmukaisesti säilytettynä. Käyttöönoton jälkeen 28 päivää. 6.4 Säilytys Lisproinsuliini-valmisteet säilytetään jääkaapissa (+2-+8 C). Ne eivät saa jäätyä eikä niitä saa altistaa kuumuudelle tai auringonvalolle. Jos valmistetta ei ole mahdollista säilyttää jääkaapissa, käytettävää injektiopulloa voidaan säilyttää huoneenlämmössä korkeintaan 28 päivää alle +30 C:ssa suoralta lämmöltä ja valolta suojattuna. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko(-koot) 10 ml injektiopullo (100 U/ml lisproinsuliinia). Injektiopullon lasi on tyypin I lasia (Ph.Eur.) Sulkimena on butyyli -tai halobutyylikumia oleva tulppa, jonka silikonointiin on voitu käyttää dimetikonia tai silikoniemulsiota ja joka on varmistettu alumiinisinetillä. 1 x 10 ml Liprolog injektiopullo. 6.6 Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet (tarvittaessa) a) Annoksen valmistus Tarkista, että Liprolog-injektioneste on kirkasta ja väritöntä. Ainoastaan kirkasta ja väritöntä liuosta saa käyttää. Älä käytä Liprolog-injektionestettä, jos se näyttää samealta, sakealta tai hieman värjäytyneeltä tai jos siinä näkyy kiinteitä hiukkasia. a) Liprolog 1. Pese kätesi. 2. Jos avaat uuden injektiopullon, repäise muovinen suojakorkki pois, mutta älä poista tulppaa. 3. Jos otat perusinsuliiniannoksen aamulla, voit ottaa sen yhdessä Liprologin kanssa ennen aamiaista. Insuliinien sekoittamisesta ovat ohjeet jäljempänä kohdassa b. 4. Vedä tyhjään ruiskuun yhtä paljon ilmaa kuin lääkärin määräämä Liprolog-annos. Pyyhi pullon suu alkoholiin kostutetulla vanutupolla. Työnnä neula pullonsuun kumisuojuksen läpi ja tyhjennä ruiskussa oleva ilma injektiopulloon. 5. Käännä injektiopullo ja ruisku ylösalaisin. Pidä pulloa ja ruiskua tukevasti samassa kädessä. 6. Varmista, että neulan kärki on Liprolog-liuoksessa ja vedä ruiskuun sovittu insuliiniannos. 7. Ennen kuin vedät neulan pullosta pois, tarkista, ettei ruiskussa ole ilmakuplia. Jos kuplia on, pidä ruiskua ja injektiopulloa edelleen ylösalaisin ja naputa ruiskun kylkeä, kunnes kuplat nousevat pintaan. Työnnä kuplien ilma ulos ruiskusta painamalla mäntää ja vedä ruiskuun oikea annos.

17 8. Käännä injektiopullo ruiskuineen oikein päin, vedä neula pullosta ja pane ruisku sivuun siten, että neula ei kosketa mihinkään. b) Liprolog-insuliinin sekoittaminen pitkävaikutteiseen ihmisinsuliiniin 1. Liprolog-insuliinia saa sekoittaa pitkävaikutteiseen ihmisinsuliiniin vain lääkärin määräyksestä. 2. Vedä tyhjään ruiskuun yhtä paljon ilmaa kuin lääkärin määräämä pitkävaikutteisen insuliinin annos. Työnnä neula pitkävaikutteista insuliinia sisältävään injektiopulloon ja tyhjennä ruiskussa oleva ilma injektiopulloon. Vedä ruisku neuloineen pois. 3. Ruiskuta nyt ilmaa Liprolog-pulloon samalla tavalla, mutta jätä neula pulloon poistamatta ruiskua neulasta. 4. Käännä injektiopullo ja ruisku ylösalaisin. 5. Varmista, että neulan kärki on Liprolog-liuoksessa, ja vedä ruiskuun sovittu insuliiniannos. 6. Ennen kuin vedät neulan pullosta pois, tarkista, ettei ruiskussa ole ilmakuplia. Jos kuplia on, pidä ruiskua edelleen ylösalaisin ja naputa ruiskun kylkeä, kunnes kuplat nousevat pintaan. Työnnä kuplien ilma ulos ruiskusta painamalla mäntää ja vedä ruiskuun oikea annos. 7. Käännä injektiopullo ruiskuineen oikein päin, vedä neula pois Liprolog-pullosta ja työnnä neula ruiskuineen pitkävaikutteista insuliinia sisältävään injektiopulloon. Käännä injektiopullo ja ruisku ylösalaisin. Pidä injektiopulloa ruiskuineen tukevasti samassa kädessä ja ravista varovasti. Varmista, että neulan kärki on insuliiniliuoksessa, ja vedä ruiskuun pitkävaikutteisen insuliinin annos. 8. Vedä neula ruiskuineen pullosta ja pane ne sivuun siten, että neula ei kosketa mihinkään. c) Insuliinien sekoittaminen Pulloissa ja kynänsäiliöissä olevia insuliineja ei saa sekoittaa keskenään. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Eli Lilly & Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hants, UK, RG21 6XA 8. NUMERO YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

18 LIITE II ERŠN VAPAUTTAMISESTA VASTAAVAT VALMISTUSLUPIEN HALTIJAT SEKÄ TOIMITTAMISTA JA K YTT KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET A. VALMISTUSLUPIEN HALTIJAT Erän vapauttamisesta vastaavat valmistajat 1. Injektiopullot: Lilly France S.A., Rue du Colonel Lilly, Fegersheim, Ranska. Valmistusluvan on 22. toukokuuta 1995 myšntšnyt Agence du MŽdicament, Ranska. Lilly Deutschland GmbH, Teichweg 3, Gießen, Saksa. Valmistusluvan on 2. elokuuta 1996 myšntšnyt RegierungsprŠsidium, Gie en, Saksa. Lilly S.A, Avda de la Industria 30, Pol gono Industrial 28100, Alcobendas (Madrid), Espanja. Valmistusluvan on 23. kesäkuuta 1994 myšntšnyt Ministerio de Sanidad y Consumo, Espanja. 2. Säiliöt: Lilly France S.A., Rue du Colonel Lilly, Fergersheim, Ranska. Valmistusluvan on 22. toukokuuta 1995 myšntšnyt Agence du MŽdicament, Ranska. Lilly S.A, Avda de la Industria 30, Pol gono Industrial 28100, Alcobendas (Madrid), Espanja. Valmistusluvan on 23. kesäkuuta 1994 myšntšnyt Ministerio de Sanidad y Consumo, Espanja. B. TOIMITTAMISTA JA KÄYTTÖÄ KOSKEVAT EHDOT TAI RAJOITUKSET Uusittava lääkemääräys. 1. Injektiopullot Ennenkuin yhteisšn harmonisaatio on toteutettu, kansanterveydellisistä syistä ja ajatellen nšiden valmisteiden markkinointia jäsenvaltioissa, joissa insuliinia (injektiopullot) ei tällä hetkellä ole saatavilla molempia vahvuuksia (40 KY ja 100 KY), yhtiön tulee sopia ennakolta ja yhdessš toimivaltaisen viranomaisen kanssa ne ehdot ja aikataulu, joiden mukaan toista vahvuutta voidaan myydä. C. MARKKINOILLE SAATTAMISTA KOSKEVAN LUVAN HALTIJAA KOSKEVAT ERITYISVELVOITTEETPRIVATE Lisproinsuliini on jo annettu markkinoille saattamista koskeva lupa yhteisössä kauppanimellä "HUMALOG". Luvan haltija kuuluu samaan lääketeollisuusryhmään kuin tämän markkinoille saattamista koskevan luvan haltija. Jälkimmäisen on näin ollen neuvoteltava komission kanssa ennen lääkevalmisteen "LIPROLOG" saattamista markkinoille. Luvan haltijan on tällöin toimitettava lopulliset näytteet tai vedokset ulommasta päällyksestä tai pakkauksesta, jota se aikoo käyttää eri jäsenvaltioissa, joissa LIPROLOG on tarkoitus saattaa markkinoille (neuvoston direktiivin 92/27/ ETY* 10 artiklan 3 kohta).

19 * EYVL N:o L 113, , s. 8. LIITE III MYYNTIP LLYSMERKINN T JA PAKKAUSSELOSTE A. MYYNTIP LLYSMERKINN T KYNÄNSÄILIÖN ETIKETTI EU/X/9X/00X/00X 1,5 ml VL-7515

20 Liprolog 100 U/ml (3,5 mg/ml) lisproinsuliini (rdna) injekt. sc Käyt. ennen: Lot No.: KYNÄNSÄILIÖN KOTELO Etuosa EU/X/9X/00X/00X 1,5 ml VL-7515 Liprolog 100 U/ml (3,5 mg/ml) lisproinsuliini (rdna) Takaosa PAKKAUS ON AVATTU. Käytetään lääkärin tai diabeteshoitajan antamien ohjeiden mukaan. Säilytettävä +2-8C:ssa. Varottava jäätymistä. Käyttöönotetut kynät voidaan säilyttää huoneenlämmössä (ei yli 30C) enintään 28 vuorokautta. Suojattava suoralta auringonvalolta ja voimakkaalta lämmöltä. Käyttöönotettua kynää ei saa säilyttää jääkaapissa. Ei lasten ulottuville. Mikäli lääkemääräys on 40 yksikön insuliinia, 100 yksikön kynänsäiliöistä ei saa ottaa insuliinia 40 yksikön ruiskuihin. Injektioneste ihonalaiseen annosteluun. Reseptilääke. Lue pakkausseloste. Sisältää glyserolia, sinkkioksidia, kaksiemäksistä natriumfosfaattia (7 kidevettä), metakresolia säilytysaineena, vettä perusliuoksena. Valmistuksen aikana on voitu käyttää ph:n täsmäykseen natriumhydroksidia tai kloorivetyhappoa.

21 Eli Lilly and Company Ltd. Kingsclere Road, Basingstoke, Hants UK, RG21 6XA KYNÄNSÄILIÖN KOTELO Sivu 1 5 x 1,5 ml kynänsäiliötä 100 U/ ml 100 U/ml (3,5 mg/ml) Liprolog lisproinsuliini Sivu 2 5 x 1,5 ml kynänsäiliötä 100 U/ ml U-100 (3,5 ml/ml) Liprolog lisproinsuliini Kotelon kansi Käyt. ennen: Lot No.: Avataan nostamalla ja repäisemällä tästä. Liprolog lisproinsuliini TÄRKEÄÄ: LUE PAKKAUSSELOSTE. Kotelon pohja 5 x 1,5 ml kynänsäiliötä 100 U/ml Liprolog lisproinsuliini U-100 (3,5 mg/ml)

22 A. MYYNTIP LLYSMERKINN T INJEKTIOPULLON ETIKETTI EU/X/9X/00X/00X 10 ml VL-7510 Liprolog 100 U/ml (3,5 mg/ml) lisproinsuliini (rdna) injekt. sc Lääkärin ohjeen mukaan. Tärkeää: lue pakkausseloste. Säilytettävä +2-8symbol 176 \f "Symbol" \s 11C:ssa. Varottava jäätymistä. Eli Lilly and Company Ltd. Kingsclere Road, Basingstoke, Hants, UK, RG21 6XA, Käyt. ennen: Lot No.: INJEKTIOPULLON KOTELO Etuosa EU/X/9X/00X/00X 10 ml VL-7510

23 Liprolog 100 U/ml (3,5 mg/ml) lisproinsuliini (rdna) Takaosa U-100 (3,5 mg/ml) Varottava jäätymistä. Sivu 1 EU/X/9X/00X/00X 10 ml VL-7510 Liprolog 100 U/ml (3,5 mg/ml) lisproinsuliini (rdna) INJEKTIOPULLON KOTELO (jatkoa) Sivu 2 Käytetään lääkärin tai diabeteshoitajan antamien ohjeiden mukaan. Säilytettävä +2-8C:ssa. Varottava jäätymistä. Ei lasten ulottuville. Injektioneste ihonalaiseen annosteluun. Reseptilääke. Katso pakkausselostetta. Sisältää glyserolia, sinkkioksidia, kaksiemäksistä natriumfosfaattia (7 kidevettä), metakresolia säilytysaineena, vettä perusliuoksena. Valmistuksen aikana on voitu käyttää ph:n täsmäykseen natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. Eli Lilly and Company Ltd Kingsclere Road, Basingstoke, Hants, UK, RG21 6XA,

24 Yläkansi U ml VL-7510 Liprolog lisproinsuliini Käyt. ennen: Lot No.: Kotelon pohja Liprolog lisproinsuliini TÄRKEÄÄ: LUE PAKKAUSSELOSTE. A. MYYNTIP LLYSMERKINN T INJEKTIOPULLON ETIKETTI EU/X/9X/00X/00X 10 ml VL-7514 Liprolog 40 U/ml (1,4 mg/ml) lisproinsuliini (rdna)

25 injekt. sc Lääkärin ohjeen mukaan. Tärkeää: lue pakkausseloste. Säilytettävä +2-8symbol 176 \f "Symbol" \s 11C:ssa. Varottava jäätymistä. Eli Lilly and Company Ltd. Kingsclere Road, Basingstoke, Hants, UK, RG21 6XA, Käyt. ennen: Lot No.: INJEKTIOPULLON KOTELO Etuosa EU/X/9X/00X/00X 10 ml VL-7514 Liprolog 40 U/ml (1,4 mg/ml) lisproinsuliini (rdna) Takaosa U-40 (1,4 mg/ml) Varottava jäätymistä. Sivu 1 EU/X/9X/00X/00X 10 ml VL-7514 Liprolog 40 U/ml (1,4 mg/ml) lisproinsuliini

26 (rdna) INJEKTIOPULLON KOTELO (jatkoa) Sivu 2 Käytetään lääkärin tai diabeteshoitajan antamien ohjeiden mukaan. Säilytettävä +2-8C:ssa. Varottava jäätymistä. Ei lasten ulottuville. Injektioneste ihonalaiseen annosteluun. Reseptilääke. Katso pakkausselostetta. Sisältää glyserolia, sinkkioksidia, kaksiemäksistä natriumfosfaattia (7 kidevettä), metakresolia säilytysaineena, vettä perusliuoksena. Valmistuksen aikana on voitu käyttää ph:n täsmäykseen natriumhydroksidia ja/tai kloorivetyhappoa. Eli Lilly and Company Ltd Kingsclere Road, Basingstoke, Hants, UK, RG21 6XA, Yläkansi U ml VL-7514 Liprolog lisproinsuliini Käyt. ennen: Lot No.: Kotelon pohja Liprolog lisproinsuliini TÄRKEÄÄ: LUE PAKKAUSSELOSTE.

27 B. PAKKAUSSELOSTE Liprolog kynänäsäiliö (100 U/ml, 1,5 ml) (lisproinsuliini) Mitä Sinun pitää Liprolog-insuliinikynän säiliöstä Lue tämä käyttöohje tarkkaan ennen kuin alat käyttää Liprolog-valmistetta.Tämä pakkausseloste ei sisällä kaikkea tietoa valmisteesta. Voit tarvitessasi kysyä lisää lääkäriltä, diabeteshoitajalta tai apteekkihenkilökunnalta. Tässä ohjeessa esitettävät asiat koskevat vain Liprolog-insuliinikynän säiliötä. Mitä Liprolog-injektioneste sisältää? Lääkkeesi nimi on Liprolog ja sitä käytetään sokeritaudin (diabeteksen) hoidossa. Sen vaikuttava aine on lisproinsuliini, joka on teollisesti valmistettu ihmisinsuliinin muunnos. Liprolog vaikuttaa nopeammin kuin tavallinen ihmisinsuliini, koska insuliinimolekyyliä on muunnettu hieman. Yleensä Liprolog otetaan 15 minuuttia ennen ateriaa. Lisproinsuliinin pitoisuus on 100 yksikköä millilitraa kohti (U-100/ml) insuliinia ja kukin kynänsäiliö (1,5 ml) sisältää 150 yksikköä insuliinia. Lisäksi Liprolog sisältää metakresolia säilytysaineena, sekä glyserolia, dinatriumfosfaattia (jossa on 7 kidevettä) ja sinkkioksidia, liuottimena vettä sekä happamuuden säätöön kloorivetyhappoa ja natriumhydroksidia. PAKKAUKSEN KUVA Tarkista aina, että olet saanut juuri sitä insuliinia, jota lääkärisi on sinulle määrännyt. Lisproinsuliini valmistetaan yhdistelmä-dna-tekniikalla. Kyseessä on ihmisinsuliinin muunnos ja siksi Liprolog poikkeaa kaikista muista insuliineista olivatpa ne sitten ihmis- tai eläinperäisiä. Lisproinsuliini muistuttaa läheisesti ihmisinsuliinia, joka on ihmisen haiman tuottama luonnollinen hormoni. Valmistaja: Lilly France S.A., Rue du Colonel Lilly, Fegersheim,Ranska Lilly S.A., Avda.de la Industria 30, Pol gono Industrial 28100, Alcobendas(Madrid), Espanja. Myyntiluvan haltija: Eli Lilly & Company Limited, Kingsclere Road, Basingstoke, Hants, UK RG21 6XA. Miksi käytät Liprolog-insuliinia? Diabetes eli sokeritauti on sairaus, jossa haima ei enää tuota riittävästi insuliinia veren sokeri- eli glukoosipitoisuuden pitämiseksi sopivana. Liprolog korvaa puuttuvan insuliinin. Lisproinsuliinin vaikutus alkaa hyvin nopeasti. Sen vaikutus on lyhytaikaisempi kuin muiden lyhytvaikutteisten insuliinien. Lääkärisi saattaa määrätä Liprolog-valmistetta käytettäväksi yhdessä jonkin pitkävaikutteisemman insuliinin kanssa. Näiden pitkävaikutteisempien insuliinien käyttö ilmenee eri potilasohjeesta, joka on kussakin pakkauksessa. Insuliinia ei saa vaihtaa toiseen insuliiniin ilman lääkärin määräystä. Insuliinia vaihtaessasi ole erityisen tarkkaavainen. Ennen kuin pistät Liprolog-insuliinia