LIITE I VALMISTEYHTEENVETO

Transkriptio

1 LIITE I VALMISTEYHTEENVETO 1

2 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoRapid 100 U/ml, injektioneste, liuos, injektiopullossa. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine Aspartinsuliini 100 U/ml (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, Saccharomyces cerevisiae). Yksi yksikkö aspartinsuliinia vastaa 6 nmol:ia, 0,035 mg:aa suolatonta, vedetöntä aspartinsuliinia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas, väritön aspartinsuliinin vesiliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellitusta sairastavien potilaiden hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa NovoRapid-insuliinin vaikutus alkaa nopeammin ja sen vaikutusaika on lyhyempi kuin lyhytvaikutteisen (liukenevan) ihmisinsuliinin. Vaikutuksen nopeammasta alkamisesta johtuen NovoRapid tulisi yleensä antaa välittömästi ennen ateriaa. NovoRapid-annostus on yksilöllinen. Hoitava lääkäri määrittää sen potilaan tarpeiden mukaisesti. NovoRapidinsuliinia tulisi pääsääntöisesti käyttää yhdessä vähintään kerran päivässä annettavan pitkä- tai ylipitkävaikutteisen insuliinin kanssa. Yksilöllinen insuliinintarve on yleensä 0,5 1,0 yksikköä/kg/vrk. Kun hoito perustuu aterioiden yhteydessä annettavaan insuliiniin, % insuliinin kokonaistarpeesta voidaan kattaa NovoRapid-insuliinilla. Loput insuliinin tarpeesta katetaan pitkä- tai ylipitkävaikutteisella insuliinilla. Annostusta voidaan joutua tarkistamaan myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy tai tavanomainen ruokavalio muuttuu. Liikunta heti ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. Diabeetikon mahdollisimman hyvä hoitotasapaino viivästyttää tehokkaasti diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden syntyä ja hidastaa niiden etenemistä. Hoitotasapainosta huolehtiminen ja siihen liittyvä säännöllinen verensokeriseuranta onkin siksi suositeltavaa. NovoRapid annetaan ihon alle vatsan alueelle, reiteen, olkavarteen tai pakaraan. Kunkin pistosalueen pistoskohtaa tulee vaihdella. Vatsan alueelle ihonalaisesti annetun injektion vaikutus alkaa minuutin kuluessa pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1 3 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 3 5 tuntia. NovoRapid-insuliinin, kuten kaikkien insuliinien, vaikutusaika vaihtelee annoksen, pistoskohdan, verenkierron, lämpötilan ja fyysisen rasituksen mukaan. NovoRapid-insuliini, kuten kaikki insuliinit, imeytyy ihon alle vatsan alueelle pistettynä nopeammin kuin muista pistoskohdista. Pistoskohdasta riippumatta NovoRapid alkaa vaikuttaa lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia nopeammin. Munuaisten tai maksan heikentynyt toiminta saattaa vähentää insuliinintarvetta. 2

3 Tutkimuksia ei ole tehty alle 6-vuotiailla lapsilla. 4.3 Vasta-aiheet Hypoglykemia. Yliherkkyys aspartinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön insuliiniannos tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Tämä koskee erityisesti tyypin 1 diabetesta (insuliinista riippuvainen diabetes). Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen muutaman tunnin tai vuorokauden kuluessa. Oireisiin kuuluu pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, lisääntynyt virtsan eritys, jano ja ruokahalun heikkeneminen sekä asetonin haju hengityksessä. Hoitamaton hyperglykemia saattaa johtaa kuolemaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti, esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaalle tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. NovoRapid tulee pistää aterian välittömässä yhteydessä. Siksi NovoRapid-insuliinin vaikutuksen alkamisnopeus tulee ottaa huomioon potilailla, joilla on muita sairauksia tai joiden muu lääkitys saattaa hidastaa ruoan imeytymistä. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Vahvuuden, tavaramerkin (valmistaja), tyypin, lajin (eläininsuliini, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmän muuttumisen vuoksi saattaa olla tarpeen muuttaa annostusta. NovoRapid-insuliinia käyttävien potilaiden päivittäisiä pistoskertoja voidaan joutua lisäämään tai annostusta saatetaan joutua muuttamaan verrattuna diabeetikon tavallisesti käyttämän insuliinin annostukseen. Jos annostuksen tarkistus on tarpeen, tarkistuksen tarve voi ilmaantua ensimmäisen annoksen tai muutamien ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet (OHA), oktreotidi, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, alkoholi, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinisiä kokemuksia NovoRapid-insuliinin käytöstä raskauden aikana on vähän. Sikiövaurioita ja teratogeenisyyttä koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa NovoRapidinsuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. 3

4 Diabeetikkonaisten tehostettua hoidon seurantaa suositellaan raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. NovoRapid-insuliinin käyttöön ei liity mitään rajoituksia imetysaikana, koska imettävän äidin insuliinihoito ei aiheuta vaaraa lapselle. NovoRapid-insuliinin annostusta voidaan kuitenkin joutua tarkistamaan imetysaikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita, silloin kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä). Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla hypoglykemiaa on usein. Tällaisissa tapauksissa autolla ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia on insuliinihoidon haittavaikutuksista yleisin. Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireita voivat olla kylmä hiki, kalpeus ja ihon viileys, uupumus, hermostuneisuus ja vapina, ahdistuksen tunne, epätavallinen väsymys ja heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajuttomuuteen ja/tai kouristuksiin ja aiheuttaa tilapäisen tai pysyvän aivovaurion tai jopa kuoleman. Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä turvotusta tai taittohäiriöitä. Nämä oireet ovat kuitenkin yleensä lyhytaikaisia. Insuliinihoidon aikana saattaa esiintyä paikallisia yliherkkyysreaktioita (punoitus, turvotus ja kutina pistoskohdassa). Nämä oireet ovat yleensä lyhytaikaisia ja häviävät tavallisesti hoidon jatkuessa. Joillakin harvoilla henkilöillä saattaa ilmetä yleistyneitä yliherkkyysreaktioita. Yleistyneet yliherkkyysreaktiot voivat olla hengenvaarallisia. Pistoskohdassa voi esiintyä lipodystrofiaa, ellei pistosalueen pistoskohtaa vaihdella. 4.9 Yliannostus Hypoglykemia saattaa kehittyä vaiheittain: Lievät hypoglykemiat voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että diabeetikko pitää aina mukanaan sokeripaloja tai jotain muuta sokeripitoista esim. keksejä. Diabeetikkoa, jolla on vaikea hypoglykemia (potilas on tajuton), voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5 1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai glukoosia laskimoon. Lihaksensisäisen tai ihonalaisen glukagoniinjektion voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. Laskimonsisäisen glukoosi-infuusion antaa lääkäri. Glukoosia on annettava laskimoon myös siinä tapauksessa, kun glukagonin antoon ei tule vastetta minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että diabeetikon palattua tajuihinsa, hänelle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: lyhytvaikutteinen ihmisinsuliinianalogi, ATC-koodi: A10A B05 Insuliinin verensokeria alentava vaikutus johtuu glukoosin soluunoton helpottumisesta, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaisesta maksan glukoosintuotannon estymisestä. 4

5 Aterian jälkeisten neljän ensimmäisen tunnin kuluessa on voitu määrittää, että NovoRapid-insuliinin vaikutus alkaa nopeammin kuin lyhytvaikutteisen (liukenevan) ihmisinsuliinin ja lisäksi se laskee veren glukoosipitoisuutta enemmän. Ihonalaisesti annetun NovoRapid-insuliinin vaikutusaika on lyhyempi kuin lyhytvaikutteisen ihmisinsuliinin. Veren glukoosipitoisuus (mmol/l) Aika (h) Kuva I. Yhden, ateriaa edeltävän insuliiniannoksen vaikutus veren glukoosipitoisuuteen välittömästi ennen ateriaa pistetyn NovoRapid-annoksen (yhtenäinen viiva) tai vastaavasti 30 minuuttia ennen ateriaa annetun lyhytvaikutteisen ihmisinsuliiniannoksen jälkeen (katkoviiva) potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus. Ihonalaisesti annetun NovoRapid-injektion vaikutus alkaa minuutin kuluttua pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1 3 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 3 5 tuntia. Kliiniset tutkimukset tyypin 1 diabeetikoilla ovat osoittaneet, että aterianjälkeiset verensokeriarvot ovat matalammat NovoRapid-insuliinilla kuin lyhytvaikutteisella ihmisinsuliinilla (kuva I). Kahdessa avoimessa pitkäaikaistutkimuksessa tyypin 1 diabeetikoilla (tutkimuksista ensimmäiseen osallistui 1070 potilasta ja toiseen 884) NovoRapid-insuliini laski glykoituneen hemoglobiinin arvoja 0,12 [95 prosentin luotettavuusväli 0,03; 0,22] prosenttiyksiköllä ja 0,15 [95 prosentin luotettavuusväli 0,05; 0,26] prosenttiyksiköllä ihmisinsuliinin käyttöön verrattuna; tämän eron kliininen merkitys on epäselvä. Aspartinsuliini on moolitasolla yhtä tehokas kuin lyhytvaikutteinen ihmisinsuliini. 5.2 Farmakokinetiikka NovoRapid-insuliinissa proliiniaminohapon korvaaminen asparagiinihapolla paikassa B28 vähentää lyhytvaikutteisella (liukenevalla) ihmisinsuliinilla havaittua heksameerien muodostustaipumusta. Tästä syystä NovoRapid imeytyy ihonalaiskudoksesta lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia nopeammin. Aspartinsuliinin huippupitoisuus saavutetaan keskimäärin puolet lyhyemmässä ajassa kuin lyhytvaikutteisen ihmisinsuliinin. Tyypin 1 diabeetikoilla aspartinsuliinin keskimääräinen huippupitoisuus 492±256 pmol/l saavutettiin 40 (neljännespisteiden välinen alue: 30 40) minuutin kuluttua pistoksesta annoksen ollessa 0,15 yksikköä painokiloa kohden. Veren insuliinipitoisuus palautui perusinsuliinitasolle noin 4 6 tunnin kuluttua pistoksesta. Tyypin 2 diabeetikoilla imeytyminen tapahtui jonkin verran hitaammin, minkä seurauksena huippupitoisuus oli matalampi, C max (352±240 pmol/1), ja se saavutettiin myöhemmin, t max 60 (neljännespisteiden välinen alue: 50 90) minuuttia. NovoRapid-insuliinin huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika vaihtelee yksilön kohdalla huomattavasti vähemmän kuin lyhytvaikutteisen ihmisinsuliinin vastaava aika, mutta NovoRapidin huippupitoisuus vaihtelee yksilökohtaisesti enemmän. Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla, eikä potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt. Lapset. NovoRapid-insuliinin farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia ominaisuuksia tutkittiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla lapsilla (6 12-vuotiailla) ja murrosikäisillä (13 17-vuotiailla). Aspartinsuliini imeytyi molemmissa ikäryhmissä nopeasti, ja t max vastasi aikuisilla tehtyjen tutkimusten tuloksia. C max kuitenkin vaihteli ikäryhmien välillä, ja tässä korostuukin henkilökohtaisen NovoRapid-insuliinin annostitrauksen merkitys.

6 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta In vitro kokeissa, joissa testattiin myös sitoutumista insuliini- ja IFG-1-reseptoreihin sekä vaikutusta solun kasvuun, aspartinsuliini käyttäytyi lähes samoin kuin ihmisinsuliini. Tulokset osoittavat myös, että aspartinsuliini irtosi insuliinireseptoreista kuten ihmisinsuliini. Toksisuutta testattiin akuutisti, kuukauden kuluttua ja vuoden kuluttua, eikä kliinisesti merkittävää toksisuutta havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Glyseroli Fenoli Metakresoli Sinkki (kloridina) Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Suolahappo/Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Insuliiniin lisätyt aineet voivat aiheuttaa insuliinin hajoamista, esim. jos lisätty lääkevalmiste sisältää tiolia tai sulfiitteja. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Käytössä oleva valmiste säilyy käyttökelpoisena 4 viikkoa (alle 30 C). 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Suojaa valolta säilyttämällä injektiopullot ulkopakkauksessa. Käytössä olevat injektiopullot tai mukana kuljetettavat varapullot on säilytettävä huoneenlämmössä (alle 30 C) enintään 4 viikkoa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko 10 ml:n injektiopullo on valmistettu lasista (lasilaatu: Tyyppi 1). Injektiopullo on suljettu kumitulpalla ja pakattu pahvikoteloon. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet NovoRapid-injektiopulloja käytetään yksikköruiskujen kanssa. Yksikköruiskun yksikkömitan tulee vastata käytettävän insuliinin vahvuutta. NovoRapid-insuliinia ei saa käyttää insuliinipumpuissa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Tanska 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 6

7 7

8 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoRapid Penfill 100 U/ml, injektioneste, liuos, säiliöissä. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine Aspartinsuliini 100 U/ml (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, Saccharomyces cerevisiae). Yksi yksikkö aspartinsuliinia vastaa 6 nmol:ia, 0,035 mg:aa suolatonta, vedetöntä aspartinsuliinia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas, väritön aspartinsuliinin vesiliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellitusta sairastavien potilaiden hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa NovoRapid Penfill -insuliinin vaikutus alkaa nopeammin ja sen vaikutusaika on lyhyempi kuin lyhytvaikutteisen (liukenevan) ihmisinsuliinin. Vaikutuksen nopeammasta alkamisesta johtuen NovoRapid Penfill tulisi yleensä antaa välittömästi ennen ateriaa. NovoRapid Penfill -annostus on yksilöllinen. Hoitava lääkäri määrittää sen potilaan tarpeiden mukaisesti. NovoRapid Penfill -insuliinia tulisi pääsääntöisesti käyttää yhdessä vähintään kerran päivässä annettavan pitkätai ylipitkävaikutteisen insuliinin kanssa. Yksilöllinen insuliinintarve on yleensä 0,5 1,0 yksikköä/kg/vrk. Kun hoito perustuu aterioiden yhteydessä annettavaan insuliiniin, % insuliinin kokonaistarpeesta voidaan kattaa NovoRapid Penfill -insuliinilla. Loput insuliinin tarpeesta katetaan pitkä- tai ylipitkävaikutteisella insuliinilla. Annostusta voidaan joutua tarkistamaan myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy tai tavanomainen ruokavalio muuttuu. Liikunta heti ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. Diabeetikon mahdollisimman hyvä hoitotasapaino viivästyttää tehokkaasti diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden syntyä ja hidastaa niiden etenemistä. Hoitotasapainosta huolehtiminen ja siihen liittyvä säännöllinen verensokeriseuranta onkin siksi suositeltavaa. NovoRapid Penfill annetaan ihon alle vatsan alueelle, reiteen, olkavarteen tai pakaraan. Kunkin pistosalueen pistoskohtaa tulee vaihdella. Vatsan alueelle ihonalaisesti annetun injektion vaikutus alkaa minuutin kuluessa pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1 3 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 3 5 tuntia. NovoRapid Penfill -insuliinin, kuten kaikkien insuliinien, vaikutusaika vaihtelee annoksen, pistoskohdan, verenkierron, lämpötilan ja fyysisen rasituksen mukaan. NovoRapid Penfill -insuliini, kuten kaikki insuliinit, imeytyy ihon alle vatsan alueelle pistettynä nopeammin kuin muista pistoskohdista. Pistoskohdasta riippumatta NovoRapid Penfill alkaa vaikuttaa lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia nopeammin. Munuaisten tai maksan heikentynyt toiminta saattaa vähentää insuliinintarvetta. 8

9 Tutkimuksia ei ole tehty alle 6-vuotiailla lapsilla. 4.3 Vasta-aiheet Hypoglykemia. Yliherkkyys aspartinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön insuliiniannos tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Tämä koskee erityisesti tyypin 1 diabetesta (insuliinista riippuvainen diabetes). Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen muutaman tunnin tai vuorokauden kuluessa. Oireisiin kuuluu pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, lisääntynyt virtsan eritys, jano ja ruokahalun heikkeneminen sekä asetonin haju hengityksessä. Hoitamaton hyperglykemia saattaa johtaa kuolemaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti, esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaalle tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. NovoRapid Penfill tulee pistää aterian välittömässä yhteydessä. Siksi NovoRapid Penfill -insuliinin vaikutuksen alkamisnopeus tulee ottaa huomioon potilailla, joilla on muita sairauksia tai joiden muu lääkitys saattaa hidastaa ruoan imeytymistä. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Vahvuuden, tavaramerkin (valmistaja), tyypin, lajin (eläininsuliini, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmän muuttumisen vuoksi saattaa olla tarpeen muuttaa annostusta. NovoRapid Penfill -insuliinia käyttävien potilaiden päivittäisiä pistoskertoja voidaan joutua lisäämään tai annostusta saatetaan joutua muuttamaan verrattuna diabeetikon tavallisesti käyttämän insuliinin annostukseen. Jos annostuksen tarkistus on tarpeen, tarkistuksen tarve voi ilmaantua ensimmäisen annoksen tai muutamien ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet (OHA), oktreotidi, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, alkoholi, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinisiä kokemuksia NovoRapid Penfill-insuliinin käytöstä raskauden aikana on vähän. Sikiövaurioita ja teratogeenisyyttä koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa NovoRapid Penfill -insuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. 9

10 Diabeetikkonaisten tehostettua hoidon seurantaa suositellaan raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. NovoRapid Penfill -insuliinin käyttöön ei liity mitään rajoituksia imetysaikana, koska imettävän äidin insuliinihoito ei aiheuta vaaraa lapselle. NovoRapid Penfill -insuliinin annostusta voidaan kuitenkin joutua tarkistamaan imetysaikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita, silloin kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä). Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla hypoglykemiaa on usein. Tällaisissa tapauksissa autolla ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia on insuliinihoidon haittavaikutuksista yleisin. Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireita voivat olla kylmä hiki, kalpeus ja ihon viileys, uupumus, hermostuneisuus ja vapina, ahdistuksen tunne, epätavallinen väsymys ja heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajuttomuuteen ja/tai kouristuksiin ja aiheuttaa tilapäisen tai pysyvän aivovaurion tai jopa kuoleman. Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä turvotusta tai taittohäiriöitä. Nämä oireet ovat kuitenkin yleensä lyhytaikaisia. Insuliinihoidon aikana saattaa esiintyä paikallisia yliherkkyysreaktioita (punoitus, turvotus ja kutina pistoskohdassa). Nämä oireet ovat yleensä lyhytaikaisia ja häviävät tavallisesti hoidon jatkuessa. Joillakin harvoilla henkilöillä saattaa ilmetä yleistyneitä yliherkkyysreaktioita. Yleistyneet yliherkkyysreaktiot voivat olla hengenvaarallisia. Pistoskohdassa voi esiintyä lipodystrofiaa, ellei pistosalueen pistoskohtaa vaihdella. 4.9 Yliannostus Hypoglykemia saattaa kehittyä vaiheittain: Lievät hypoglykemiat voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että diabeetikko pitää aina mukanaan sokeripaloja tai jotain muuta sokeripitoista esim. keksejä. Diabeetikkoa, jolla on vaikea hypoglykemia (potilas on tajuton), voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5 1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai glukoosia laskimoon. Lihaksensisäisen tai ihonalaisen glukagoniinjektion voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. Laskimonsisäisen glukoosi-infuusion antaa lääkäri. Glukoosia on annettava laskimoon myös siinä tapauksessa, kun glukagonin antoon ei tule vastetta minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että diabeetikon palattua tajuihinsa, hänelle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: lyhytvaikutteinen ihmisinsuliinianalogi, ATC-koodi: A10A B05 Insuliinin verensokeria alentava vaikutus johtuu glukoosin soluunoton helpottumisesta, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaisesta maksan glukoosintuotannon estymisestä. 10

11 Aterian jälkeisten neljän ensimmäisen tunnin kuluessa on voitu määrittää, että NovoRapid Penfill -insuliinin vaikutus alkaa nopeammin kuin lyhytvaikutteisen (liukenevan) ihmisinsuliinin ja lisäksi se laskee veren glukoosipitoisuutta enemmän. Ihonalaisesti annetun NovoRapid Penfill -insuliinin vaikutusaika on lyhyempi kuin lyhytvaikutteisen ihmisinsuliinin. Veren glukoosipitoisuus (mmol/l) Aika (h) Kuva I. Yhden, ateriaa edeltävän insuliiniannoksen vaikutus veren glukoosipitoisuuteen välittömästi ennen ateriaa pistetyn NovoRapid Penfill -annoksen (yhtenäinen viiva) tai vastaavasti 30 minuuttia ennen ateriaa annetun lyhytvaikutteisen ihmisinsuliiniannoksen jälkeen (katkoviiva) potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus. Ihonalaisesti annetun NovoRapid Penfill -injektion vaikutus alkaa minuutin kuluttua pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1 3 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 3 5 tuntia. Kliiniset tutkimukset tyypin 1 diabeetikoilla ovat osoittaneet, että aterianjälkeiset verensokeriarvot ovat matalammat NovoRapid Penfill -insuliinilla kuin lyhytvaikutteisella ihmisinsuliinilla (kuva I). Kahdessa avoimessa pitkäaikaistutkimuksessa tyypin 1 diabeetikoilla (tutkimuksista ensimmäiseen osallistui 1070 potilasta ja toiseen 884) NovoRapid Penfill -insuliini laski glykoituneen hemoglobiinin arvoja 0,12 [95 prosentin luotettavuusväli 0,03; 0,22] prosenttiyksiköllä ja 0,15 [95 prosentin luotettavuusväli 0,05; 0,26] prosenttiyksiköllä ihmisinsuliinin käyttöön verrattuna; tämän eron kliininen merkitys on epäselvä. Aspartinsuliini on moolitasolla yhtä tehokas kuin lyhytvaikutteinen ihmisinsuliini. 5.2 Farmakokinetiikka NovoRapid Penfill -insuliinissa proliiniaminohapon korvaaminen asparagiinihapolla paikassa B28 vähentää lyhytvaikutteisella (liukenevalla) ihmisinsuliinilla havaittua heksameerien muodostustaipumusta. Tästä syystä NovoRapid Penfill imeytyy ihonalaiskudoksesta lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia nopeammin. Aspartinsuliinin huippupitoisuus saavutetaan keskimäärin puolet lyhyemmässä ajassa kuin lyhytvaikutteisen ihmisinsuliinin. Tyypin 1 diabeetikoilla aspartinsuliinin keskimääräinen huippupitoisuus 492±256 pmol/l saavutettiin 40 (neljännespisteiden välinen alue: 30 40) minuutin kuluttua pistoksesta annoksen ollessa 0,15 yksikköä painokiloa kohden. Veren insuliinipitoisuus palautui perusinsuliinitasolle noin 4 6 tunnin kuluttua pistoksesta. Tyypin 2 diabeetikoilla imeytyminen tapahtui jonkin verran hitaammin, minkä seurauksena huippupitoisuus oli matalampi, C max (352±240 pmol/1), ja se saavutettiin myöhemmin, t max 60 (neljännespisteiden välinen alue: 50 90) minuuttia. NovoRapid Penfill -insuliinin huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika vaihtelee yksilön kohdalla huomattavasti vähemmän kuin lyhytvaikutteisen ihmisinsuliinin vastaava aika, mutta NovoRapid Penfill -insuliinin huippupitoisuus vaihtelee yksilökohtaisesti enemmän. Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla, eikä potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt. Lapset. NovoRapid Penfill -insuliinin farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia ominaisuuksia tutkittiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla lapsilla (6 12-vuotiailla) ja murrosikäisillä (13 17-vuotiailla). Aspartinsuliini imeytyi

12 molemmissa ikäryhmissä nopeasti, ja t max vastasi aikuisilla tehtyjen tutkimusten tuloksia. C max kuitenkin vaihteli ikäryhmien välillä, ja tässä korostuukin henkilökohtaisen NovoRapid Penfill -insuliinin annostitrauksen merkitys. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta In vitro kokeissa, joissa testattiin myös sitoutumista insuliini- ja IFG-1-reseptoreihin sekä vaikutusta solun kasvuun, aspartinsuliini käyttäytyi lähes samoin kuin ihmisinsuliini. Tulokset osoittavat myös, että aspartinsuliini irtosi insuliinireseptoreista kuten ihmisinsuliini. Toksisuutta testattiin akuutisti, kuukauden kuluttua ja vuoden kuluttua, eikä kliinisesti merkittävää toksisuutta havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Glyseroli Fenoli Metakresoli Sinkki (kloridina) Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Suolahappo/Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Insuliiniin lisätyt aineet voivat aiheuttaa insuliinin hajoamista, esim. jos lisätty lääkevalmiste sisältää tiolia tai sulfiitteja. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Käytössä oleva valmiste säilyy käyttökelpoisena 4 viikkoa (alle 30 C). 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. Suojaa valolta säilyttämällä insuliinisäiliö ulkopakkauksessa. Käytössä olevat insuliinisäiliöt tai mukana kuljetettavat varasäiliöt on säilytettävä huoneenlämmössä (alle 30 C) enintään 4 viikkoa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko NovoRapid Penfill -pakkauksessa on 5 säiliötä (1,5 ml tai 3 ml). Säiliöt on valmistettu lasista (lasilaatu: Tyyppi 1). Säiliöissä on kumimäntä ja ne on suljettu levymäisellä kumitulpalla. Säiliöt on pakattu pahvikoteloon. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet NovoRapid Penfill on tarkoitettu vain henkilökohtaiseen käyttöön. Säiliötä ei saa täyttää. NovoRapid Penfill -säiliöt on suunniteltu käytettäviksi Novo Nordiskin insuliinin annostelulaitteen ja NovoFineneulojen kanssa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Tanska 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 12

13 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 13

14 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoRapid NovoLet 100 U/ml, injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine Aspartinsuliini 100 U/ml (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, Saccharomyces cerevisiae). Yksi yksikkö aspartinsuliinia vastaa 6 nmol:ia, 0,035 mg:aa suolatonta, vedetöntä aspartinsuliinia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas, väritön aspartinsuliinin vesiliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellitusta sairastavien potilaiden hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa NovoRapid NovoLet -insuliinin vaikutus alkaa nopeammin ja sen vaikutusaika on lyhyempi kuin lyhytvaikutteisen (liukenevan) ihmisinsuliinin. Vaikutuksen nopeammasta alkamisesta johtuen NovoRapid NovoLet tulisi yleensä antaa välittömästi ennen ateriaa. NovoRapid NovoLet -annostus on yksilöllinen. Hoitava lääkäri määrittää sen potilaan tarpeiden mukaisesti. NovoRapid NovoLet -insuliinia tulisi pääsääntöisesti käyttää yhdessä vähintään kerran päivässä annettavan pitkä- tai ylipitkävaikutteisen insuliinin kanssa. Yksilöllinen insuliinintarve on yleensä 0,5 1,0 yksikköä/kg/vrk. Kun hoito perustuu aterioiden yhteydessä annettavaan insuliiniin, % insuliinin kokonaistarpeesta voidaan kattaa NovoRapid NovoLet -insuliinilla. Loput insuliinin tarpeesta katetaan pitkä- tai ylipitkävaikutteisella insuliinilla. Annostusta voidaan joutua tarkistamaan myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy tai tavanomainen ruokavalio muuttuu. Liikunta heti ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. Diabeetikon mahdollisimman hyvä hoitotasapaino viivästyttää tehokkaasti diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden syntyä ja hidastaa niiden etenemistä. Hoitotasapainosta huolehtiminen ja siihen liittyvä säännöllinen verensokeriseuranta onkin siksi suositeltavaa. NovoRapid NovoLet annetaan ihon alle vatsan alueelle, reiteen, olkavarteen tai pakaraan. Kunkin pistosalueen pistoskohtaa tulee vaihdella. Vatsan alueelle ihonalaisesti annetun injektion vaikutus alkaa minuutin kuluessa pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1 3 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 3 5 tuntia. NovoRapid NovoLet -insuliinin, kuten kaikkien insuliinien, vaikutusaika vaihtelee annoksen, pistoskohdan, verenkierron, lämpötilan ja fyysisen rasituksen mukaan. NovoRapid NovoLet -insuliini, kuten kaikki insuliinit, imeytyy ihon alle vatsan alueelle pistettynä nopeammin kuin muista pistoskohdista. Pistoskohdasta riippumatta NovoRapid NovoLet alkaa vaikuttaa lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia nopeammin. Munuaisten tai maksan heikentynyt toiminta saattaa vähentää insuliinintarvetta. 14

15 Tutkimuksia ei ole tehty alle 6-vuotiailla lapsilla. 4.3 Vasta-aiheet Hypoglykemia. Yliherkkyys aspartinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön insuliiniannos tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Tämä koskee erityisesti tyypin 1 diabetesta (insuliinista riippuvainen diabetes). Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen muutaman tunnin tai vuorokauden kuluessa. Oireisiin kuuluu pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, lisääntynyt virtsan eritys, jano ja ruokahalun heikkeneminen sekä asetonin haju hengityksessä. Hoitamaton hyperglykemia saattaa johtaa kuolemaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti, esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaalle tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. NovoRapid NovoLet tulee pistää aterian välittömässä yhteydessä. Siksi NovoRapid NovoLet -insuliinin vaikutuksen alkamisnopeus tulee ottaa huomioon potilailla, joilla on muita sairauksia tai joiden muu lääkitys saattaa hidastaa ruoan imeytymistä. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Vahvuuden, tavaramerkin (valmistaja), tyypin, lajin (eläininsuliini, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmän muuttumisen vuoksi saattaa olla tarpeen muuttaa annostusta. NovoRapid NovoLet -insuliinia käyttävien potilaiden päivittäisiä pistoskertoja voidaan joutua lisäämään tai annostusta saatetaan joutua muuttamaan verrattuna diabeetikon tavallisesti käyttämän insuliinin annostukseen. Jos annostuksen tarkistus on tarpeen, tarkistuksen tarve voi ilmaantua ensimmäisen annoksen tai muutamien ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet (OHA), oktreotidi, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, alkoholi, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinisiä kokemuksia NovoRapid NovoLet -insuliinin käytöstä raskauden aikana on vähän. Sikiövaurioita ja teratogeenisyyttä koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa NovoRapid NovoLet -insuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. 15

16 Diabeetikkonaisten tehostettua hoidon seurantaa suositellaan raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. NovoRapid NovoLet -insuliinin käyttöön ei liity mitään rajoituksia imetysaikana, koska imettävän äidin insuliinihoito ei aiheuta vaaraa lapselle. NovoRapid NovoLet -insuliinin annostusta voidaan kuitenkin joutua tarkistamaan imetysaikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita, silloin kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä). Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla hypoglykemiaa on usein. Tällaisissa tapauksissa autolla ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia on insuliinihoidon haittavaikutuksista yleisin. Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireita voivat olla kylmä hiki, kalpeus ja ihon viileys, uupumus, hermostuneisuus ja vapina, ahdistuksen tunne, epätavallinen väsymys ja heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajuttomuuteen ja/tai kouristuksiin ja aiheuttaa tilapäisen tai pysyvän aivovaurion tai jopa kuoleman. Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä turvotusta tai taittohäiriöitä. Nämä oireet ovat kuitenkin yleensä lyhytaikaisia. Insuliinihoidon aikana saattaa esiintyä paikallisia yliherkkyysreaktioita (punoitus, turvotus ja kutina pistoskohdassa). Nämä oireet ovat yleensä lyhytaikaisia ja häviävät tavallisesti hoidon jatkuessa. Joillakin harvoilla henkilöillä saattaa ilmetä yleistyneitä yliherkkyysreaktioita. Yleistyneet yliherkkyysreaktiot voivat olla hengenvaarallisia. Pistoskohdassa voi esiintyä lipodystrofiaa, ellei pistosalueen pistoskohtaa vaihdella. 4.9 Yliannostus Hypoglykemia saattaa kehittyä vaiheittain: Lievät hypoglykemiat voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että diabeetikko pitää aina mukanaan sokeripaloja tai jotain muuta sokeripitoista esim. keksejä. Diabeetikkoa, jolla on vaikea hypoglykemia (potilas on tajuton), voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5 1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai glukoosia laskimoon. Lihaksensisäisen tai ihonalaisen glukagoniinjektion voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. Laskimonsisäisen glukoosi-infuusion antaa lääkäri. Glukoosia on annettava laskimoon myös siinä tapauksessa, kun glukagonin antoon ei tule vastetta minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että diabeetikon palattua tajuihinsa, hänelle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: lyhytvaikutteinen ihmisinsuliinianalogi, ATC-koodi: A10A B05 Insuliinin verensokeria alentava vaikutus johtuu glukoosin soluunoton helpottumisesta, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaisesta maksan glukoosintuotannon estymisestä. 16

17 Aterian jälkeisten neljän ensimmäisen tunnin kuluessa on voitu määrittää, että NovoRapid NovoLet -insuliinin vaikutus alkaa nopeammin kuin lyhytvaikutteisen (liukenevan) ihmisinsuliinin ja lisäksi se laskee veren glukoosipitoisuutta enemmän. Ihonalaisesti annetun NovoRapid NovoLet -insuliinin vaikutusaika on lyhyempi kuin lyhytvaikutteisen ihmisinsuliinin. Veren glukoosipitoisuus (mmol/l) Aika (h) Kuva I. Yhden, ateriaa edeltävän insuliiniannoksen vaikutus veren glukoosipitoisuuteen välittömästi ennen ateriaa pistetyn NovoRapid NovoLet -annoksen (yhtenäinen viiva) tai vastaavasti 30 minuuttia ennen ateriaa annetun lyhytvaikutteisen ihmisinsuliiniannoksen jälkeen (katkoviiva) potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus. Ihonalaisesti annetun NovoRapid NovoLet -injektion vaikutus alkaa minuutin kuluttua pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1 3 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 3 5 tuntia. Kliiniset tutkimukset tyypin 1 diabeetikoilla ovat osoittaneet, että aterianjälkeiset verensokeriarvot ovat matalammat NovoRapid NovoLet -insuliinilla kuin lyhytvaikutteisella ihmisinsuliinilla (kuva I). Kahdessa avoimessa pitkäaikaistutkimuksessa tyypin 1 diabeetikoilla (tutkimuksista ensimmäiseen osallistui 1070 potilasta ja toiseen 884) NovoRapid NovoLet -insuliini laski glykoituneen hemoglobiinin arvoja 0,12 [95 prosentin luotettavuusväli 0,03; 0,22] prosenttiyksiköllä ja 0,15 [95 prosentin luotettavuusväli 0,05; 0,26] prosenttiyksiköllä ihmisinsuliinin käyttöön verrattuna; tämän eron kliininen merkitys on epäselvä. Aspartinsuliini on moolitasolla yhtä tehokas kuin lyhytvaikutteinen ihmisinsuliini. 5.2 Farmakokinetiikka NovoRapid NovoLet -insuliinissa proliiniaminohapon korvaaminen asparagiinihapolla paikassa B28 vähentää lyhytvaikutteisella (liukenevalla) ihmisinsuliinilla havaittua heksameerien muodostustaipumusta. Tästä syystä NovoRapid NovoLet imeytyy ihonalaiskudoksesta lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia nopeammin. Aspartinsuliinin huippupitoisuus saavutetaan keskimäärin puolet lyhyemmässä ajassa kuin lyhytvaikutteisen ihmisinsuliinin. Tyypin 1 diabeetikoilla aspartinsuliinin keskimääräinen huippupitoisuus 492±256 pmol/l saavutettiin 40 (neljännespisteiden välinen alue: 30 40) minuutin kuluttua pistoksesta annoksen ollessa 0,15 yksikköä painokiloa kohden. Veren insuliinipitoisuus palautui perusinsuliinitasolle noin 4 6 tunnin kuluttua pistoksesta. Tyypin 2 diabeetikoilla imeytyminen tapahtui jonkin verran hitaammin, minkä seurauksena huippupitoisuus oli matalampi, C max (352±240 pmol/1), ja se saavutettiin myöhemmin, t max 60 (neljännespisteiden välinen alue: 50 90) minuuttia. NovoRapid NovoLet -insuliinin huippupitoisuuden saavuttamiseen kuluva aika vaihtelee yksilön kohdalla huomattavasti vähemmän kuin lyhytvaikutteisen ihmisinsuliinin vastaava aika, mutta NovoRapid NovoLet -insuliinin huippupitoisuus vaihtelee yksilökohtaisesti enemmän. Farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu iäkkäillä potilailla, eikä potilailla, joiden maksan tai munuaisten toiminta on heikentynyt. Lapset. NovoRapid NovoLet -insuliinin farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia ominaisuuksia tutkittiin tyypin 1 diabetesta sairastavilla lapsilla (6 12-vuotiailla) ja murrosikäisillä (13 17-vuotiailla). Aspartinsuliini imeytyi

18 molemmissa ikäryhmissä nopeasti, ja t max vastasi aikuisilla tehtyjen tutkimusten tuloksia. C max kuitenkin vaihteli ikäryhmien välillä, ja tässä korostuukin henkilökohtaisen NovoRapid NovoLet -insuliinin annostitrauksen merkitys. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta In vitro kokeissa, joissa testattiin myös sitoutumista insuliini- ja IFG-1-reseptoreihin sekä vaikutusta solun kasvuun, aspartinsuliini käyttäytyi lähes samoin kuin ihmisinsuliini. Tulokset osoittavat myös, että aspartinsuliini irtosi insuliinireseptoreista kuten ihmisinsuliini. Toksisuutta testattiin akuutisti, kuukauden kuluttua ja vuoden kuluttua, eikä kliinisesti merkittävää toksisuutta havaittu. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Glyseroli Fenoli Metakresoli Sinkki (kloridina) Dinatriumfosfaattidihydraatti Natriumkloridi Suolahappo/Natriumhydroksidi Injektionesteisiin käytettävä vesi 6.2 Yhteensopimattomuudet Insuliiniin lisätyt aineet voivat aiheuttaa insuliinin hajoamista, esim. jos lisätty lääkevalmiste sisältää tiolia tai sulfiitteja. 6.3 Kestoaika 2 vuotta. Käytössä oleva valmiste säilyy käyttökelpoisena 4 viikkoa (alle 30 C). 6.4 Säilytys Säilytä 2 C 8 C (jääkaapissa). Ei saa jäätyä. NovoRapid NovoLet -insuliini suojataan valolta säilyttämällä esitäytetyt insuliiniruiskut ulkopakkauksessa. Käytössä oleva NovoLet tai mukana kuljetettava vararuisku on säilytettävä huoneenlämmössä (alle 30 C) enintään 4 viikkoa. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko Esitäytetyt 5 NovoRapid NovoLet -ruiskua koostuvat kukin annostelukynästä ja sen sisällä olevasta säiliöstä (1,5 ml). Säiliö on valmistettu lasista (lasilaatu: Tyyppi 1). Se sisältää kumimännän, ja on suljettu levymäisellä kumitulpalla. Esitäytetyt ruiskut on pakattu pahvikoteloon. Annostelukynä on muovia. Esitäytetty moniannosruisku on kertakäyttöinen. 6.6 Käyttö- ja käsittelyohjeet Vain henkilökohtaiseen käyttöön. Säiliötä ei saa täyttää. NovoFine-neulat on suunniteltu käytettäviksi NovoLet-ruiskujen kanssa. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsværd Tanska 18

19 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ 19

20 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI NovoRapid NovoLet 100 U/ml, injektioneste, liuos, esitäytetty ruisku. 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Vaikuttava aine Aspartinsuliini 100 U/ml (valmistettu yhdistelmä-dna-tekniikalla, Saccharomyces cerevisiae). Yksi yksikkö aspartinsuliinia vastaa 6 nmol:ia, 0,035 mg:aa suolatonta, vedetöntä aspartinsuliinia. Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Injektioneste, liuos. Kirkas, väritön aspartinsuliinin vesiliuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Diabetes mellitusta sairastavien potilaiden hoitoon. 4.2 Annostus ja antotapa NovoRapid NovoLet -insuliinin vaikutus alkaa nopeammin ja sen vaikutusaika on lyhyempi kuin lyhytvaikutteisen (liukenevan) ihmisinsuliinin. Vaikutuksen nopeammasta alkamisesta johtuen NovoRapid NovoLet tulisi yleensä antaa välittömästi ennen ateriaa. NovoRapid NovoLet -annostus on yksilöllinen. Hoitava lääkäri määrittää sen potilaan tarpeiden mukaisesti. NovoRapid NovoLet -insuliinia tulisi pääsääntöisesti käyttää yhdessä vähintään kerran päivässä annettavan pitkä- tai ylipitkävaikutteisen insuliinin kanssa. Yksilöllinen insuliinintarve on yleensä 0,5 1,0 yksikköä/kg/vrk. Kun hoito perustuu aterioiden yhteydessä annettavaan insuliiniin, % insuliinin kokonaistarpeesta voidaan kattaa NovoRapid NovoLet -insuliinilla. Loput insuliinin tarpeesta katetaan pitkä- tai ylipitkävaikutteisella insuliinilla. Annostusta voidaan joutua tarkistamaan myös, jos diabeetikon fyysinen rasitus lisääntyy tai tavanomainen ruokavalio muuttuu. Liikunta heti ruokailun jälkeen voi lisätä hypoglykemian riskiä. Diabeetikon mahdollisimman hyvä hoitotasapaino viivästyttää tehokkaasti diabeteksen myöhäiskomplikaatioiden syntyä ja hidastaa niiden etenemistä. Hoitotasapainosta huolehtiminen ja siihen liittyvä säännöllinen verensokeriseuranta onkin siksi suositeltavaa. NovoRapid NovoLet annetaan ihon alle vatsan alueelle, reiteen, olkavarteen tai pakaraan. Kunkin pistosalueen pistoskohtaa tulee vaihdella. Vatsan alueelle ihonalaisesti annetun injektion vaikutus alkaa minuutin kuluessa pistämisestä. Vaikutus on voimakkaimmillaan 1 3 tunnin välillä injektion antamisesta. Vaikutus kestää 3 5 tuntia. NovoRapid NovoLet -insuliinin, kuten kaikkien insuliinien, vaikutusaika vaihtelee annoksen, pistoskohdan, verenkierron, lämpötilan ja fyysisen rasituksen mukaan. NovoRapid NovoLet -insuliini, kuten kaikki insuliinit, imeytyy ihon alle vatsan alueelle pistettynä nopeammin kuin muista pistoskohdista. Pistoskohdasta riippumatta NovoRapid NovoLet alkaa vaikuttaa lyhytvaikutteista ihmisinsuliinia nopeammin. Munuaisten tai maksan heikentynyt toiminta saattaa vähentää insuliinintarvetta. 20

21 Tutkimuksia ei ole tehty alle 6-vuotiailla lapsilla. 4.3 Vasta-aiheet Hypoglykemia. Yliherkkyys aspartinsuliinille tai jollekin valmisteen apuaineelle. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Riittämätön insuliiniannos tai hoidon keskeytyminen saattavat johtaa hyperglykemiaan ja diabeettiseen ketoasidoosiin. Tämä koskee erityisesti tyypin 1 diabetesta (insuliinista riippuvainen diabetes). Hyperglykemian ensimmäiset oireet ilmaantuvat yleensä vähitellen muutaman tunnin tai vuorokauden kuluessa. Oireisiin kuuluu pahoinvointi, oksentelu, uneliaisuus, ihon punoitus ja kuivuminen, suun kuivuminen, lisääntynyt virtsan eritys, jano ja ruokahalun heikkeneminen sekä asetonin haju hengityksessä. Hoitamaton hyperglykemia saattaa johtaa kuolemaan. Potilaat, joiden verensokeritasapaino paranee huomattavasti, esim. tehostetun insuliinihoidon ansiosta, saattavat kokea muutoksen tavanomaisissa hypoglykemiasta varoittavissa oireissaan. Potilaalle tulee kertoa asiasta ja antaa asianmukaista ohjausta. NovoRapid NovoLet tulee pistää aterian välittömässä yhteydessä. Siksi NovoRapid NovoLet -insuliinin vaikutuksen alkamisnopeus tulee ottaa huomioon potilailla, joilla on muita sairauksia tai joiden muu lääkitys saattaa hidastaa ruoan imeytymistä. Muut sairaudet, varsinkin tulehdukset, yleensä lisäävät potilaan insuliinin tarvetta. Kun diabeetikko siirtyy käyttämään toisentyyppistä tai toisen valmistajan insuliinia, on siirtyminen toteutettava tarkassa lääkärin valvonnassa. Vahvuuden, tavaramerkin (valmistaja), tyypin, lajin (eläininsuliini, ihmisinsuliini, ihmisinsuliinianalogi) ja/tai valmistusmenetelmän muuttumisen vuoksi saattaa olla tarpeen muuttaa annostusta. NovoRapid NovoLet -insuliinia käyttävien potilaiden päivittäisiä pistoskertoja voidaan joutua lisäämään tai annostusta saatetaan joutua muuttamaan verrattuna diabeetikon tavallisesti käyttämän insuliinin annostukseen. Jos annostuksen tarkistus on tarpeen, tarkistuksen tarve voi ilmaantua ensimmäisen annoksen tai muutamien ensimmäisten viikkojen tai kuukausien aikana. Aterian laiminlyöminen tai suunnittelematon, voimakas fyysinen rasitus voi johtaa hypoglykemiaan. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Useiden lääkkeiden tiedetään vaikuttavan glukoosiaineenvaihduntaan. Seuraavat aineet saattavat vähentää insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat diabeteslääkkeet (OHA), oktreotidi, monoamiinioksidaasin (MAO:n) estäjät, epäselektiiviset beetasalpaajat, angiotensiinikonvertaasin (ACE:n) estäjät, salisylaatit, alkoholi, anaboliset steroidit ja sulfonamidit. Seuraavat aineet saattavat lisätä insuliinin tarvetta: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, tiatsidit, glukokortikoidit, kilpirauhashormonit, sympatomimeetit ja danatsoli. Beetasalpaajat saattavat peittää hypoglykemian oireet. Alkoholi saattaa tehostaa ja pitkittää insuliinin verensokeria alentavaa vaikutusta. 4.6 Raskaus ja imetys Kliinisiä kokemuksia NovoRapid NovoLet -insuliinin käytöstä raskauden aikana on vähän. Sikiövaurioita ja teratogeenisyyttä koskevissa eläinten lisääntymistutkimuksissa ei ole havaittu eroa NovoRapid NovoLet -insuliinin ja ihmisinsuliinin välillä. 21

22 Diabeetikkonaisten tehostettua hoidon seurantaa suositellaan raskautta suunniteltaessa ja koko raskauden ajan. Insuliinin tarve yleensä vähenee raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana ja lisääntyy myöhemmin toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana. NovoRapid NovoLet -insuliinin käyttöön ei liity mitään rajoituksia imetysaikana, koska imettävän äidin insuliinihoito ei aiheuta vaaraa lapselle. NovoRapid NovoLet -insuliinin annostusta voidaan kuitenkin joutua tarkistamaan imetysaikana. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Potilaan keskittymis- ja reaktiokyky saattavat heikentyä hypoglykemian seurauksena. Tämä voi aiheuttaa vaaratilanteita, silloin kun keskittymis- ja reaktiokykyä erityisesti tarvitaan (esim. autoa ajettaessa tai koneita käytettäessä). Potilaita tulee neuvoa ryhtymään varotoimiin hypoglykemian välttämiseksi ajon aikana. Tämä on erityisen tärkeää niillä diabeetikoilla, joiden tuntemukset hypoglykemiasta varoittavista oireista ovat vähentyneet tai puuttuvat tai joilla hypoglykemiaa on usein. Tällaisissa tapauksissa autolla ajamisen tarkoituksenmukaisuutta on syytä harkita tarkkaan. 4.8 Haittavaikutukset Hypoglykemia on insuliinihoidon haittavaikutuksista yleisin. Hypoglykemian oireet ilmaantuvat yleensä yllättäen. Oireita voivat olla kylmä hiki, kalpeus ja ihon viileys, uupumus, hermostuneisuus ja vapina, ahdistuksen tunne, epätavallinen väsymys ja heikkous, sekavuus, keskittymisvaikeudet, uneliaisuus, kova nälkä, näköhäiriöt, päänsärky, pahoinvointi ja sydämentykytys. Vaikea hypoglykemia voi johtaa tajuttomuuteen ja/tai kouristuksiin ja aiheuttaa tilapäisen tai pysyvän aivovaurion tai jopa kuoleman. Insuliinihoidon alkuvaiheessa saattaa esiintyä turvotusta tai taittohäiriöitä. Nämä oireet ovat kuitenkin yleensä lyhytaikaisia. Insuliinihoidon aikana saattaa esiintyä paikallisia yliherkkyysreaktioita (punoitus, turvotus ja kutina pistoskohdassa). Nämä oireet ovat yleensä lyhytaikaisia ja häviävät tavallisesti hoidon jatkuessa. Joillakin harvoilla henkilöillä saattaa ilmetä yleistyneitä yliherkkyysreaktioita. Yleistyneet yliherkkyysreaktiot voivat olla hengenvaarallisia. Pistoskohdassa voi esiintyä lipodystrofiaa, ellei pistosalueen pistoskohtaa vaihdella. 4.9 Yliannostus Hypoglykemia saattaa kehittyä vaiheittain: Lievät hypoglykemiat voidaan hoitaa antamalla suun kautta rypälesokeria tai sokeria sisältäviä tuotteita. Siksi on suositeltavaa, että diabeetikko pitää aina mukanaan sokeripaloja tai jotain muuta sokeripitoista esim. keksejä. Diabeetikkoa, jolla on vaikea hypoglykemia (potilas on tajuton), voidaan hoitaa antamalla glukagonia (0,5 1,0 mg) lihakseen tai ihon alle tai glukoosia laskimoon. Lihaksensisäisen tai ihonalaisen glukagoniinjektion voi antaa riittävän koulutuksen saanut henkilö. Laskimonsisäisen glukoosi-infuusion antaa lääkäri. Glukoosia on annettava laskimoon myös siinä tapauksessa, kun glukagonin antoon ei tule vastetta minuutin kuluessa. On suositeltavaa, että diabeetikon palattua tajuihinsa, hänelle annetaan suun kautta hiilihydraatteja hypoglykemian uusiutumisen estämiseksi. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: lyhytvaikutteinen ihmisinsuliinianalogi, ATC-koodi: A10A B05 Insuliinin verensokeria alentava vaikutus johtuu glukoosin soluunoton helpottumisesta, kun insuliini sitoutuu lihas- ja rasvasolujen insuliinireseptoreihin, ja samanaikaisesta maksan glukoosintuotannon estymisestä. 22