VALMISTEYHTEENVETO. Novantrone 2 mg/ml infuusiokonsentraatti on kirkas sininen liuos.

Transkriptio

1 VALMISTEYHTEENVETO 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI Novantrone 2 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT Mitoksantronihydrokloridi, joka vastaa 2,0 mg:aa mitoksantronia Apuaineet, ks LÄÄKEMUOTO Infuusiokonsentraatti, liuosta varten Novantrone 2 mg/ml infuusiokonsentraatti on kirkas sininen liuos. 4. KLIINISET TIEDOT 4.1 Käyttöaiheet Metastasoiva rintasyöpä, non-hodgkin lymfooma ja akuutti leukemia. Pitkälle edenneeseen hormonirefraktaariin eturauhassyöpään liittyvä kipu. Muuhun hoitoon reagoimaton sekundaarisesti (kroonisesti) progressiivinen, progressiivinen relapsoiva tai paheneva relapsoiva-remittoiva MS-tauti (eli potilailla, joiden neurologinen status on merkitsevästi poikkeava pahenemisvaiheiden välillä). 4.2 Annostus ja antotapa Metastasoiva rintasyöpä Novantronea voidaan käyttää adjuvanttina hoidettaessa metastasoivia kasvaimia. Monoterapiassa annetaan 14 mg/m 2 kerta-annoksena laskimoon. Annostelu voidaan toistaa 3 viikon välein. Potilaille, joilla on luuydinsuppressio, suositellaan pienempää aloitusannosta (12 mg/m 2 ). Toistuvassa annostelussa mitoksantroniannosta voidaan pienentää 2-4 mg/m 2 luuydinsuppression asteesta ja kestosta riippuen. Annoksen muuttaminen ja seuraavien hoitokertojen ajankohta tulee määrittää kliinisen arvioinnin perusteella luuydinsuppression asteesta ja kestosta riippuen. Seuraavalla hoitokerralla voidaan yleensä käyttää edellisen hoitokerran annosta, jos potilaan leukosyytti- ja trombosyyttiarvot ovat normalisoituneet 21 vuorokauden kuluessa. Seuraavaa taulukkoa voidaan käyttää annosmääritykseen metastasoituneen rintasyövän ja non-hodgkin-lymfooman hoidossa alhaisimpien veriarvojen (todettavissa yleensä 10 vrk:n kuluttua antamisesta) perusteella. ALIN LEUKOSYYTTI- JA TROMBOSYYT TIARVO Alin leukosyyttiarvo > 1,5 x10 9 /l ja alin trombosyyttiarvo > 50x10 9 /l TILANTEEN KORJAANTUMISEEN KULUVA AIKA SEURAAVA ANNOS < 21 vrk Toista aiempi annos tai lisää annostusta 2 mg/m 2, jos suurempi annos vaikuttaa luuydinsuppressioasteen perusteella siedetyltä.

2 Alin leukosyyttiarvo > 1,5x10 9 /l ja alin trombosyyttiarvo > 50x10 9 /l Alin leukosyyttiarvo < 1,5x10 9 /l ja alin trombosyyttiarvo < 50x10 9 /l Alin leukosyyttiarvo < 1,0x10 9 /l ja alin trombosyyttiarvo < 25x10 9 /l > 21 vrk Odota tilanteen korjaantumista, toista aiempi annos. Mikä tahansa Mikä tahansa Tilanteen korjaannuttua pienennä annosta 2 mg/m 2 :lla aiemmasta. Tilanteen korjaannuttua pienennä annosta 4 mg/m 2 :lla aiemmasta Novantronea on annettu myös osana yhdistelmähoitoa. Metastasoituneessa rintasyövässä Novantronen yhdistäminen muihin solunsalpaajiin, kuten syklofosfamidiin ja 5-fluorourasiiliin tai metotreksaattiin ja mitomysiini C:hen on osoittautunut tehokkaaksi. Ennen hoidon antamista ks. myös kohta 4.4 ja 4.8. Non-Hodgkin lymfooma Novantronea käytetään non-hodgkin lymfoomien kuratiiviseen ja palliatiiviseen hoitoon. Novantronekombinaatiota voidaan käyttää kaikissa lymfoomien maligniteettiasteissa. Tavallinen annos kombinaatiohoidossa on mg/m 2 laskimonsisäisenä injektiona. Novantronella on vain vähän ristiresistenssiä doksorubisiinin kanssa. Täten sitä voidaan käyttää doksorubisiinille resistenteissä tilanteissa. Annosmääritys luuydinsuppressiopotilailla, ks. ylläoleva taulukko. Akuutit leukemiat Muihin solunsalpaajiin yhdistettynä. Induktiohoitona esim: 12 mg/m 2 /vrkpäivinä 1-3ja sytarabiinia 100 mg/m 2 päivinä 1-7. Täydellinen remissio saavutetaan yleensä jo ensimmäisen induktiohoidon jälkeen. Induktiohoito voidaan kuitenkin toistaa vasteen ollessa riittämätön. Tällöin Novantronea annetaan 2 vuorokauden ja sytarabiinia 5 vuorokauden ajan aiemmalla annostasolla. Jos ensimmäisen induktiohoidon aikana havaitaan vaikeaa tai hengenvaarallista ei-hematologista toksisuutta, ei induktiohoitoa saa toistaa ennen tilanteen korjaantumista. Ennen hoidon antamista ks. myös kohta 4.4 ja 4.8. Konsolidaatiohoito, jota käytettiin kahdessa laajassa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, koostui Novantronesta (12 mg/m 2 ), jota annettiin infuusiona laskimoon päivinä 1-2, sekä sytarabiinista (100 mg/m 2 ), jota annettiin jatkuvana 24-tunnin infuusiona 5 vrk:n ajan päivinä 1-5. Ensimmäinen hoitokerta annettiin noin 6 viikkoa viimeisen induktiohoidon jälkeen ja toinen hoitokerta yleensä 4 viikkoa ensimmäisen hoitokerran jälkeen. Vaikeaa luuydinsuppressiota esiintyi. Ennen hoidon antamista ks. myös kohta 4.4 ja 4.8. Pitkälle edenneeseen hormonirefraktaariin eturauhassyöpään liittyvä kipu mg/m 2 laskimonsisäisenä lyhytkestoisena infuusiona 21 päivän välein yhdistettynä 10 mg:aan prednisonia/päivä tai 40 mg:aan hydrokortisonia/päivä oraalisesti annettuna. Ennen hoidon antamista ks. myös kohta 4.4 ja 4.8. Kumulatiivisten kardiotoksisten vaikutusten välttämiseksi kokonaisannosta 180 mg/m 2 ei pitäisi ylittää, jos käyttöaiheena on syöpä.

3 Yhdistelmähoidossa muiden luuydinsuppressiota aiheuttavien lääkkeiden kanssa mitoksantronin aloitusannosta tulee pienentää 2 4 mg/m 2 verrattuna suositusannokseen mitoksantronia yksinään käytettäessä. Multippeli skleroosi (MS-tauti) Suositeltu annos on 12 mg/m² annettuna lyhyenä (noin 5-15 minuuttia) laskimoinfuusiona kolmen kuukauden välein. Elinaikana kumulatiivinen kokonaisannos ei saa ylittää 100 mg/m². Ennen hoidon antamista ks. myös kohta 4.4 ja 4.8. Maksan vajaatoiminta Maksan vajaatoimintapotilaista ei ole tarpeeksi tietoa annosmäärityssuositusten antamiseksi. Käyttö lapsilla Turvallisuutta ja tehokkuutta lapsipotilailla ei ole vahvistettu. Valmistusta ja antamista koskevat varotoimet Novantronea ei saa antaa ihon alle, lihakseen eikä valtimoon. Injektion antaminen valtimoon on aiheuttanut paikallista/aluekohtaista neuropatiaa, joskus jopa korjaantumatonta. Liuoksen joutuminen suonen ulkopuolelle voi aiheuttaa vaikeita paikallisia kudosvaurioita. Ennen hoidon antamista ks. myös kohta 4.4 ja 4.8. Novantronea ei saa antaa intratekaalisena injektiona. Antaminen intratekaalisesti voi aiheuttaa vaikeita vaurioita, joilla voi olla pysyviä seurauksia. Intratekaalisen annon jälkeen on raportoitu neuropatiaa ja neurotoksisuutta sekä keskus- että ääreishermostossa. Näitä ovat olleet koomaan ja vaikeisiin neurologisiin vaurioihin johtaneet kouristukset sekä halvaantuminen, johon on liittynyt suoliston ja rakon toimintahäiriöitä. Novantrone-infuusiokonsentraatti liuosta varten tulee laimentaa vähintään 50 ml:aan natriumkloridiinfuusionestettä (9 mg/ml NaCl), glukoosi-infuusionestettä (50 mg/ml glukoosia) tai liuosta, jossa on natriumkloridia 1,8 mg/ml ja glukoosia 40 mg/ml. Novantrone voidaan jatkolaimentaa käyttäen yllämainittuja liuoksia, ja se tulee antaa 12 tunnin sisällä. Laimennettu liuos tulee antaa letkun kautta hitaasti, vähintään 3 minuuttia kestävänä vapaasti tippuvana laskimoinfuusiona yllämainittujen liuosten kanssa. Infuusioletku tulisi asettaa mieluimmin suureen laskimoon. Vältä mahdollisuuksien mukaan laskimoita nivelkohdissa ja raajoissa, joissa laskimoiden ja imusuonten virtausvoima on heikkoa. Varovaisuutta tulee noudattaa, jotta liuosta ei joudu suonen ulkopuolelle eikä iholle, limakalvoille eikä silmiin. Jos havaitaan ekstravasaation merkkejä tai oireita, kuten kirvelyä, kipua, kutinaa, punoitusta, turvotusta, ihon sinisyyttä tai haavaumia, tulee injektion tai infuusion antaminen keskeyttää välittömästi ja siirtyä käyttämään laskimoa, joka sijaitsee edellisen laskimon yläpuolella tai vastakkaisessa käsivarressa. Vaikka Novantronea annettaessa kanyyliin ilmestyisikin aspiroinnin yhteydessä verta voi ekstravasaatio tapahtua myös ilman kirvelyn tai polttelun ilmenemistä. Jos ihonalainen ekstravasaatio tapahtuu tai sitä epäillään, suositellaan, että ekstravasaatioalueelle laitetaan jääpakkaus ja vaurioitunut raaja nostetaan koholle. Koska ekstravasaation oireet ovat luonteeltaan progressiivisia, tulee pistoskohdan aluetta seurata tiheästi ja paikallisreaktion merkkien ilmaantuessa varhaisessa vaiheessa konsultoida kirurgia. Ekstravasaatiokohtaa tulee seurata huolella nekroosin ja/tai flebiitin merkkien varalta, sillä nämä voivat vaatia jatkotoimenpiteitä. 4.3 Vasta-aiheet Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineille. Raskaus ja imetys.

4 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Novantrone tulee antaa solunsalpaajahoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa. Novantrone tulee antaa hitaana infuusiona laskimoon. Sitä ei saa koskaan antaa ihon alle, lihakseen eikä valtimoon. Ekstravasaatio antamisen yhteydessä voi aiheuttaa vaikeita paikallisia kudosvaurioita. Novantronea ei saa antaa intratekaalisena injektiona. Intratekaalinen antaminen voi aiheuttaa vaikeita vaurioita, joilla voi olla pysyviä seurauksia. Novantronea ei tule yleensä antaa potilaille, joiden neutrofiiliarvo lähtötasolla on alle 1,5 x 10 9 / l, ellei kyseessä ole akuutin myelooisen leukemian hoito. Tiheää perifeeristen veriarvojen seurantaa suositellaan kaikille Novantronea saaville potilaille, jotta voidaan havaita mahdollinen luuydinsuppressio, lähinnä neutropenia, joka voi olla vaikea ja aiheuttaa infektion. Novantrone-hoitoon tulee liittyä veren hematologisten ja kemiallisten arvojen huolellinen ja tiheä seuranta sekä usein toistuva potilaan tarkkailu. Täydellinen verenkuva, johon kuuluu trombosyyttiarvon määritys, tulee tehdä ennen jokaista Novantronehoitokertaa ja infektio-oireiden ilmaantuessa. Sydänlihastoksisuutta sen vakavimmassa muodossa eli mahdollisesti palautumattomana ja kuolemaan johtavana kongestiivisena sydämen vajaatoimintana voi esiintyä Novantrone-hoidon aikana tai kuukausien tai vuosien kuluttua hoidon lopettamisesta ja riski kasvaa kumulatiivisessa annostelussa. Aktiivinen tai piilevä sydänverisuonisairaus, aiempi tai yhtäaikainen mediastinumin/perikardiaalisen alueen sädehoito, aiempi antrasykliini- tai antraseenidionihoito, tai yhtäaikainen muiden sydäntoksisten lääkkeiden käyttö saattaa lisätä sydäntoksisuuden riskiä. Sydäntoksisia vaikutuksia saattaa esiintyä myös pienemmillä Novantronen kumulatiivisilla annoksilla riippumatta siitä, onko potilaalla riskitekijöitä. Sydänvaikutukset syöpä Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) arviointi (kaikukardiografia tai MUGA-tutkimus) on suositeltavaa ennen ensimmäisen Novantrone-annoksen antamista. Syöpäpotilaiden sydämentoimintaa tulee tarkkailla hoidon aikana. LVEF-arvioinnit ovat suositeltavia, jos merkkejä tai oireita kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta ilmaantuu. Kliinisen kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kumulatiivinen todennäköisyys oli 2,6 % syöpäpotilailla, jotka saivat kumulatiivisen 140 mg/m 2 :n annoksen joko yksinään tai yhdessä muiden kemoterapia-aineiden kanssa. Vertailevissa syöpätutkimuksissa LVEF:n keskivaikean tai vaikean heikkenemisen kumulatiivinen todennäköisyys tällä annostasolla kaiken kaikkiaan oli 13 %. Koska Novantronen antaminen aiemmin daunorubisiinia tai doksorubisiinia saaneille potilaille voi aiheuttaa sydänvaikutuksia, tulee hoidon hyöty-riskisuhdetta tarkastella ennen hoidon aloittamista. Novantrone-hoito voi joskus aiheuttaa akuuttia kongestiivista sydämen vajaatoimintaa potilaille, jotka saavat hoitoa akuuttiin myelooiseen leukemiaan. Sydänvaikutukset MS-tauti Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) arviointi (kaikukardiografia tai MUGA-tutkimus) on suositeltavaa ennen jokaisen Novantrone-annoksen antamista MS-tautia sairastaville potilaille. Novantrone hoitoa saaville potilaille ei yleensä tule antaa kumulatiivisesti isompia annoksia kuin 100 mg/m 2. Novantronea ei tavallisesti tule antaa MS-tautia sairastavilla potilaille, joilla on joko LVEF-arvo < 50 % tai kliinisesti merkitsevä alenema LVEF-arvossa. Novantronella hoidettavilla MS-potilailla voi esiintyä sydämen toiminnallisia häiriöitä. Äkkikuolema on raportoitu MS -tautia sairastavilla potilailla. Sen syy-yhteyttä mitoksantronin antoon ei tiedetä. Topoisomeraasi II:n estäjien, kuten Novantronen, samanaikaiseen käyttöön muiden antineoplastisten aineiden ja/tai sädehoidon kanssa on liittynyt akuutin myelooisen leukemian (AML) tai myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) kehittymistä.

5 Sekundaarista akuuttia myelooista leukemiaa (AML) on tavattu syöpäpotilailla, jotka saavat antrasykliinejä. Novantrone on niiden sukulaisaine, antraseenidioni. Hoitoon huonosti reagoivan sekundaarisen leukemian esiintyvyys on yleisempää silloin, kun antrasykliinejä annetaan samanaikaisesti DNA:ta vaurioittavien syöpälääkkeiden kanssa, tai jos potilas on saanut aiemmin runsaasti sytotoksisia lääkkeitä tai kun antrasykliiniannoksia on suurennettu. Hoitoon liittyvä akuutin myelooisen leukemian (AML) kumulatiivinen riski 1774:llä Novantronea ja muita solunsalpaajia tai sädehoitoa samanaikaisesti saavilla rintasyöpäpotilailla oli 5 vuoden kuluttua arviolta 1,1 % ja 10 vuoden kuluttua 1,6 %. Markkinoille tulon jälkeen MS-potilailla on Novantrone-hoidon jälkeen raportoitu akuuttia leukemiaa, joista joitakin kuolemaan johtaneita. Käytettäessä Novantronea suurina annoksina (>14 mg/m²/vrk, 3 vrk) esiintyy vaikeaa luuydinsuppressiota. Hematologisten ja kemiallisten arvojen seurantaan sekä lisähoitojen (mm. antibiootit) antamiseen on oltava laboratorio- ja tukitoimenpidevalmius. Verta ja verivalmisteita on oltava käytettävissä, kunnes medullaarisen hypoplasian ja vaikean luuydinsuppression vaihe on ohi. Erityistä huomiota on kiinnitettävä siihen, että potilaan veriarvot palautuvat täysin ennalleen ennen konsolidaatiohoidon aloittamista (jos tätä hoitomuotoa käytetään), ja potilaita on tämän vaiheen ajan seurattava huolella. Minkä tahansa suuruinen annos Novantronea voi aiheuttaa luuydinsuppressiota. Potilaita tulee neuvoa tunnistamaan luuydinsuppression merkit ja oireet. Potilaita, joilla on huomattava luuydinsuppressio tai jotka ovat aiemmin saaneet mediastinumin alueen sädehoitoa, on tarkkailtava huolellisesti. Novatronen valmistuksen aikana voi muodostua sulfiitteja. Tämä valmiste voi sisältää natriummetabisulfiittia. Sulfiitti voi aiheuttaa allergisia reaktioita, kuten anafylaktisia oireita ja keuhkoputkien supistumista, herkillä ihmisillä, erityisesti astmaatikoilla ja allergikoilla. Potilaalle tulee myös kertoa, että Novantrone-hoidon jälkeen virtsa voi olla sinivihreää 24 tunnin ajan. Myös silmänvalkuaisten sinertymistä saattaa esiintyä. Novantronen turvallisuutta maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole todettu. Maksan toimintakokeet tulee tehdä ennen jokaista hoitokertaa. Novantronen käyttöä ei suositella potilailla, joiden maksan toimintakokeen tulokset ovat epänormaalit, sillä maksan vajaatoiminta vähentää mitoksantronihydrokloridin eliminoitumista, eikä laboratoriomittauksien avulla voida siten ennakoida lääkkeen eliminoitumista eikä annoksen muuttamista. Immunosuppressanttihoito heikentää potilaan immunologista vastetta infektioille. Systeemiset infektiot tulee hoitaa samanaikaisesti Novantrone-hoidon aikana tai juuri ennen hoidon aloittamista. Jos immunosuppressantteja saavalle potilaalle annetaan hoidon aikana rokotus, rokotuksen jälkeisen vasta-ainevasteen on osoitettu olevan minimaalinen. Eläviä viruksia sisältävien rokotteiden antaminen voi aiheuttaa vakavia reaktioita, kuten gangrenoottisen lehmänrokon, yleistyneen lehmänrokon tai kuoleman. Rokotus voi olla tehoton, jos se annetaan Novantronen aikana. Siksi eläviä viruksia sisältävien rokotteiden antamista ei yleisesti suositella. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset Mitoksantroni annetaan yleensä yhdessä muiden solunsalpaajien tai glukokortikoidien kanssa. Additiivisia vaikutuksia luuytimen toimintaan ja ruoansulatuselimistön limakalvoon on esiintynyt, mutta ne ovat olleet korjaantuvia. Näiltä vaikutuksilta voidaan välttyä annosta muuttamalla. In vitro -yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet, ettei mitoksantroni estä CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1 eikä 3A4 -entsyymejä laajalla pitoisuusalueella. Induktiotutkimustulokset eivät ole kiistattomia, mutta viittaavat kuitenkin siihen, että mitoksantroni olisi heikko CYP450 2E1:n indusoija. Mitoksantronin puhdistuma heikkeni 42 % niillä akuuttia myelooista leukemiaa sairastavilla lapsilla, jotka saivat samanaikaisesti siklosporiinia ja mitoksantronia, verrattuna niihin, jotka saivat mitoksantronia yksinään.

6 4.6 Raskaus ja imetys Raskauden aikaisesta käytöstä ei ole tehty riittäviä kontrolloituja tutkimuksia. Novantronea pidetään potentiaalisena teratogeenina ihmisille vaikutusmekanisminsa vuoksi. Lisäksi vastaavan tyyppisillä aineilla on havaittu olevan vaikutusta sikiön kehitykseen. Novantrone saattaa aiheuttaa sikiövaurioita, jos lääkettä annetaan raskaana olevalle naiselle, eikä sitä tulisi käyttää raskauden, varsinkaan sen ensimmäisen kolmanneksen, aikana ennen kuin äidin hoidon tarve on huolellisesti arvioitu sikiölle koituviin riskeihin nähden. Hedelmällisessä iässä olevia naisia tulee neuvoa välttämään raskautta. Naisille, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee tehdä raskaustesti ja sen tulos tulee olla tiedossa ennen jokaista hoitokertaa. Mikäli lääkettä käytetään raskauden aikana tai potilas tulee raskaaksi lääkkeen käytön aikana, potilaalle tulee ilmoittaa mahdollisesta sikiöön kohdistuvasta riskistä. Novantrone erittyy äidinmaitoon ja huomattavia määriä (18 ng/ml) on raportoitu 28 päivää viimeisen annon jälkeen. Imetys tulee lopettaa ennen hoidon aloittamista imeväisiin kohdistuvien mahdollisten vakavien haittavaikutusten takia. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. 4.8 Haittavaikutukset Luuydinsuppressio on mitoksantronin annosta rajoittava haittavaikutus. Sydämen toimintaa on huolellisesti seura hoidon aloitusta kaikilla potilailla, hoidon aikana syöpäpotilailla ja ennen jokaista annosta MS-sairastavilla potil Haittavaikutusten yleisyys on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset: 10 % yleiset: 1 % ja < 10% melko harvinaiset: 0,1% ja < 1% harvinaiset: 0,01% ja < 0,1% hyvin harvinaiset: < 0,01 % Seuraavassa taulukossa on lueteltu onkologisilla potilailla esiintyneistä haittavaikutuksista: Elinjärjestelmä Hyvin yleiset Yleiset Melko harvinaiset Infektiot Infektio Ylähengitystieinfektio, keuhkokuume, verenmyrkytys Veri ja imukudos Luuydinsuppressio, Verenvuoto luuytimen hypoplasia, leukopenia, trombosytopenia, granulosytopenia, neutropenia, muutokset valkosolujen määrässä, anemia, verenvuoto Hermosto Anoreksia, päänsärky Sekavuus, Sydän Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sinusbradykardia, EKG -muutokset, ahdistuneisuus

7 Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi, oksentelu, suutulehdus, ripuli, ummetus, limakalvotulehdus Maksa ja sappi Iho ja ihonalainen kudos Munuaiset ja virtsatiet Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat matala verenpaine Ruoansulatus-kanavan verenvuoto Maksatoksisuus Hiustenlähtö Ihottuma, punoitus Ihon ja silmänvalkuaisen sinertävä värinmuutos Kuume, vatsakipu Munuaistoksisuus Väsymys, turvotus Seuraavien raportoitujen haittavaikutusten yleisyyttä ei tiedetä: virtsatietulehdus, akuutti myelooinen leukemia, myelodysplastinen oireyhtymä, akuutti leukemia, mustelma, anafylaksia/anafylaktoidinen reaktio (mukaan lukien sokki), uneliaisuus, parestesiat, oireeton vasemman kammion ejektiofraktion aleneminen, kardiomyopatia, sydäninfarkti, rytmihäiriö, hengenahdistus, kohonnut ASAT, kudosnekroosi, kynnenalustan muutokset, ekstravasaatio *, virtsan värinmuutos sinivihreäksi, kohonnut seerumin kreatiniini- ja plasman ureapitoisuus, amenorrea, heikkous, painon muutokset, opportunistiset infektiot, pankreatiitti. Ekstravasaatiota infuusiokohdassa on raportoitu. Tämän seurauksena voi esiintyä punoitusta, turvotusta, kipua, polttavaa tunnetta iholla ja/tai sen värin muuttumista siniseksi. Ekstravasaatio saattaa johtaa kudosnekroosiin, joka vaatii revisiota ja ihonsiirtoa. Infuusiokohdan laskimotulehdusta on myös raportoitu. Seuraavassa taulukossa on lueteltu MS tautia sairastavilla potilailla esiintyneistä haittavaikutuksista: Elinjärjestelmä Hyvin yleiset Yleiset Hyvin harvinaiset Infektiot Virtsatietulehdus, ylähengitystieinfektio Veri ja imukudos Luuydinsuppressio, trombosytopenia, Granulosytopenia, anemia leukopenia Hermosto Päänsärky Sydän Rytmihäiriö, EKG - muutokset Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi, ripuli, ummetus, suutulehdus Maksa ja sappi Kohonnut ASAT Iho ja ihonalainen Hiustenlähtö kudos Munuaiset ja virtsatiet Sukupuolielimet ja rinnat Kohonnut plasman ureapitoisuus Amenorrea (saattaa pitkittyä ja olla yhdenmukainen Kohonnut seerumin kreatiniinipitoisuus

8 Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat vaihdevuosien kanssa) Vatsakipu Painon muutokset Seuraavien raportoitujen haittavaikutusten yleisyyttä ei tiedetä: infektio, keuhkokuume, verenmyrkytys, akuutti myelooinen leukemia, myelodysplastinen oireyhtymä, akuutti leukemia, luuytimen hypoplasia, neutropenia, hemorragia/mustelma, verenvuoto, muutokset valkosolujen määrässä, anafylaksia/anafylaktoidinen reaktio (mukaan lukien sokki), ahdistuneisuus, sekavuus, uneliaisuus, parestesiat, anoreksia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, oireeton vasemman kammion ejektiofraktion aleneminen, kardiomyopatia, sinusbradykardia, sydäninfarkti, hypotensio, hengenahdistus, oksentelu, ruoansulatuskanavan verenvuoto, limakalvotulehdus, maksatoksisuus, kudosnekroosi, ihottuma, ihon ja skleeran sinertävä värinmuutos, kynnenalustan muutokset,ekstravasaatio *, munuaistoksisuus, virtsan värinmuutos sinivihreäksi, kuume, heikkous, väsymys, turvotus, opportunistiset infektiot, pankreatiitti. Äkkikuolema on raportoitu MS -tautia sairastavilla potilailla. Sen syy-yhteyttä mitoksantronin antoon ei tiedetä. Ekstravasaatiota infuusiokohdassa on raportoitu. Tämän seurauksena saattaa esiintyä punoitusta, turvotusta, kipua, ihon polttavaa tunnetta ja/tai värinmuutosta siniseksi. Ekstravasaatio saattaa johtaa kudosnekroosiin, joka vaatii revisiota ja ihonsiirtoa. Infuusiokohdan laskimotulehdusta on myös raportoitu. Sydäntoksisuutta on raportoitu markkinoille tulon jälkeen kumulatiivisten Novantrone annosten oltua alle 100 mg/m². Useaa Novantrone hoitoa saaneista syöpäpotilaista hoidettiin myös muilla sydäntoksisilla lääkeaineilla. 4.9 Yliannostus Mitoksantronihydrokloridille ei tiedetä olevan antidoottia. Tahattomia yliannostustapauksia on raportoitu. Neljä potilasta, jotka saivat mg/m 2 kertabolusinjektiona, kuolivat vaikean leukopenian ja siihen liittyvän infektion seurauksena. Vaikean luuydinsuppression pitkittyessä voidaan tarvita hematologisia tukitoimia ja mikrobilääkitystä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita ei ole tutkittu, mutta mitoksantronihydrokloridion laajasti kudoksiin sitoutunut eikä siten ole odotettavissa, että sen terapeuttinen vaikutus tai toksisuus lievenisi peritoneaali- tai hemodialyysin seurauksena. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5.1 Farmakodynamiikka Farmakoterapeuttinen ryhmä: Antrasykliinit ja vastaavat aineet, ATC-koodi: L01DB07 Mitoksantroni on DNA-reaktiivinen aine, joka sitoutuu deoksiribonukleiinihappoon (DNA) vetysidoksen kautta aiheuttaen ristisiltoja ja juostekatkoksia. Mitoksantroni vaikuttaa myös ribonukleiinihappoon (RNA) ja estää voimakkaasti topoisomeraasi II -entsyymiä, joka vastaa vaurioituneen DNA:n purkamisesta ja korjaamisesta. Ihmisen soluviljelmissä sen sytotoksinen vaikutus kohdistuu sekä proliferatiivisiin että ei-proliferatiivisiin soluihin, joten se ei ole spesifinen solusyklin faasiin nähden. In vitro, mitoksantronin on osoitettu estävän B- ja T-solujen sekä makrofagien lisääntymistä, häiritsevän antigeenin tarjontaa ja vähentävän interferoni gamman, TNFα:n ja IL-2:n sekreetiota.

9 Mitoksantronilla on osittainen ristiresistenssi doksorubisiinin kanssa. 5.2 Farmakokinetiikka Laskimonsisäisen annostelun jälkeen mitoksantroni jakautuu laajalti kudoksiin ja eliminoituu kolmivaiheisesti. Mitoksantroni ei läpäise veriaivo-estettä. Eliminaatiovaiheen plasman puoliintumisaika on tuntia, mutta paljon pidempiäkin puoliintumisaikoja on raportoitu (7-12 päivää). Mitoksantroni sitoutuu 78-prosenttisesti plasman proteiineihin. Laskimoinfuusion jälkeen mitoksantronista erittyy viiden vuorokauden kuluessa 18 % sapen kautta ja vain 10 % erittyy virtsaan (muuttumattomana tästä määrästä säilyy n. 65 %). 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Ei tietoja. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6.1 Apuaineet Natriumkloridi 8,0 mg, natriumasetaatti 0,05 mg, etikkahappo 0,46 mg, natriumsulfaatti 0,15 mg, injektionesteisiin käytettävä vesi ad 1 ml. Infuusiokonsentraatin ph on 3,2-4,2 myyntiin vapautettaessa ja 3,0-4,5 varastoinnin aikana. 6.2 Yhteensopimattomuudet Koska erityisestä yhteensopivuudesta ei ole tietoa, Novantronea ei tule sekoittaa samaan infuusioon muiden lääkkeiden kanssa. Novantronea ei saa sekoittaa hepariinin kanssa, sillä seurauksena on saostuminen. 6.3 Kestoaika Kolme vuotta. Käyttövalmis Novantrone-liuos on käytettävä 12 tunnin kuluessa. 6.4 Säilytys Ei saa jäätyä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot) Injektiopullot (tyyppi I lasi): 5 ml, 10 ml. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Novantrone-liuoksen käsittelyssä ja käyttöönvalmistuksessa on noudatettava varovaisuutta. Suojalasien, suojakäsineiden ja suojatakin käyttö on suositeltavaa. Valmistus on tehtävä vetokaapissa. Novantrone-infuusiokonsentraatti liuosta varten tulee laimentaa vähintään 50 ml:aan natriumkloridiinfuusionestettä (9 mg/ml NaCl), glukoosi-infuusionestettä (50 mg/ml glukoosia) tai liuosta, jossa on natriumkloridia 1,8 mg/ml ja glukoosia 40 mg/ml. Novantrone voidaan jatkolaimentaa käyttäen yllämainittuja liuoksia ja se tulee antaa 12 tunnin sisällä. Tarkemmat ohjeet valmisteen käsittelystä ja suojautumisesta löytyvät jokaisesta Novantroneinfuusiokonsentraatti 2 mg/ml -pakkauksesta.

10 7. MYYNTILUVAN HALTIJA Meda Oy Vaisalantie Espoo 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T) MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ / TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ