ANTIMIKROBISET LÄÄKEAINEET

Transkriptio

1 ANTIMIKROBISET LÄÄKEAINEET

2 MIKROBILÄÄKKEIDEN VAIKUTUSMEKANISMIT - Bakteerit prokaryoottisia, ihminen eukaryoottinen mikrobeille tuhoisat yhdisteet nisäkkäille suhteellisen / kokonaan vaarattomia - Sienet eukaryootteja sienilääkkeiden kehittäminen huomattavasti vaikeampaa - Viruslääkkeiden kehittäminen kaikkein vaikeinta, sillä virukset elävät parasiitteina isäntäsoluissaan - Bakteerit rakentavat solunsa osia ja materiaaleja biokemiallisilla reaktioilla, joissa 3 vaihetta

3 Kaikki 3 mahdollisia lääkekohteita, mutta - 1.vaiheen energiantuottoreaktiot yhteisiä kaikille eläville soluille ainuttakaan tähän vaiheeseen vaikuttavaa mikrobilääkettä ei ole löydetty. - 2.vaiheen reaktioista estovaikutus bakteerin foolihapposynteesiin käyttökelpoisin - 3.vaiheen reaktioista parhaat lääkesovellukset, sillä syntyvät makromolekyylit ovat usein hyvin erilaisia nisäkkäissä ja mikrobeissa. Bakteerin soluseinämän synteesin esto tärkein.

4 BAKTERISIDINEN = bakteereja tappava. Tuhoaa sekä lepotilaisia että jakautumassa olevia bakteereja. BAKTERIOSTAATTINEN = bakteerien lisääntymistä estävä. Säästää lepotilassa olevat bakteerit, mutta estää niiden jakautumisen. Joissakin tapauksissa bakteriostaattiset LA:t ovat häirinneet myös nisäkkään proteiinisynteesiä (eläinkokeissa; HYVIN harvinaista)

5 Bakteriostaattisia käytettäessä elimistön oma immuunipuolustus eli fagosyytit+valkosolut tappavat lepotilaiset mikrobit. - Mikrobilääkkeen spektrin määrää pääosin se, miten LA diffundoituu mikrobiin (bakteerisolun sisään sen seinämään). RESISTENSSIN KEHITTYMINEN = alkujaan herkkä (S) bakteeri tottuu lääkkeeseen - Esim. bakteeri kehittää kyvyn muodostaa penisilli-naasia penisilliinit tehottomia - Resistenssin kehityttyä tarvitaan yhä suurempia ainemääriä estämään bakteerien kasvua

6 - Resistenssi voi kehittyä 4 tavalla: 1. Spontaani mutaatio synnyttää bakteerikannan, jolla on kyky esim. tuottaa kefalosporinaasia 2. Resistentti bakteeri siirtää ko. kyvyn toiseen bakteeriin bakteriofagin välityksellä (=transduktio) 3. Herkkä bakteeri voi saada saman informaation sieppaamalla ympäristöstään irrallisia geenejä (=transformaatio). Transduktion ja transformaation välityksellä resistenssi leviää nopeasti. 4. Resistentti bakteeri siirtää konjugoimalla toiseen, herkkään bakteeriin ns. R-tekijän (=kromosomeista irrallaan olevaa perintöainesta)

7 Myös normaaliflooran bakteerit voivat levittää R-tekijää!!! Konjugaatioon pystyvät mm. E.coli, Salmonella, Pseudomonas, Shigella, Klebsiella, Proteus R-tekijän avulla syntyy resistenssi esim. sulfona-mideille, tetrasykliineille, penisilliineille, kloram-fenikolille & streptomysiinille Resistenssi pilaa antibioottihoidon ja vaarantaa potilasturvallisuuden pitkäksi aikaa eteenpäin. Uusien antimikrobisten LA:en kehittäminen niin hidasta ja työlästä, että on moninkertaisesti fiksumpaa yrittää estää resistenttien kantojen kehittyminen!!!

8 Vaikka RESISTENSSIÄ ei kehittyisikään, antibioottikuuri voi EPÄONNISTUA, koska: 1. Hoito on aloitettu liian myöhään. 2. Lääkeannos on ollut liian pieni. 3. Lääkettä ei ole otettu ohjeen mukaan (annosvälit). 4. Lääkkeen imeytyminen on ollut puutteellista. 5. Osa bakteereista on lepotilassa. 6. Bakteeri pystyy antibiootin läsnä ollessa tuottamaan kuorettomia L-muotojaan. 7. Märkivissä haavoissa märkäeritteen sisältämä PABA (p-aminobentsoehappo) inhiboi sulfonamideja. 8. Elimistön omat suojamekanismit, esim. BBB, estävät LA:n pääsyn infektoituneeseen kohtaan.

9 MIKROBILÄÄKEKUURI TEHOAA, KUN: - Oikea antibioottivalinta LA-pitoisuus infektoituneessa kudoksessa on tarpeeksi suuri. - Suun kautta annetun LA:n on imeydyttävä GI-kanavasta, ellei nimenomaan haluta hoitaa paikallista suolistoinfektiota (suolistosulfonamidit, neomysiini). - LA ei saa tuhoutua mahassa (erytromysiiniemäs). - LA:n imeytymistä EI SAA estää ruoalla tai muilla samaan aikaan annettavilla LA:lla. Epätäydellinen imeytyminen myös lisää haittavaikutuksia; esim. ripuli, superinfektiot.

10 - Mikrobilääkkeen tulee jakautua tasaisesti elimistön vesifaasiin. Proteiineihin (albumiini) sitoutunut LA ei läpäise solukalvoja tehoton. - Poikkeuksia: LA:n rasvaliukoisuutta edellyttävät meningiitin, osteomyeliitin ja VTI:n hoitoon käytettävät antibiootit LA:n on läpäistävä BBB / luukalvot / virtsa- & munuaistiehyiden solukalvot. - Maksasairaudet! Kloramfenikoli, klindamysiini, makrolidit, tetrasykliinit metaboloituvat lähes kokonaan maksan kautta. - Keskosten & vastasyntyneiden maksan toiminta heikkoa kumuloitumisriski varottava kaikkea ylimääräistä

11 - Valtaosa mikrobilääkkeistä - penisilliinijohdokset, kefalosporiinit ja aminoglykosidit - erittyvät munuaisten kautta uremiassa (=krooninen munuaisten vajaatoiminta) voivat kumuloitua elimistöön. MIKROBILÄÄKKEIDEN ELIMINAATIO 1. ASTEEN KINETIIKALLA = LA:n pitoisuus seerumissa vähenee puoleen alkuperäisestä aina yhden puoliintumisajan kuluttua riippumatta siitä, miten suuri LA:n pitoisuus alkuhetkellä on.

12 ANNOSVÄLI vs. HOITOTULOKSET 1. BAKTERIOSTAATTISET Annosväliä pidennetty reilusti yli T½:n, vaikka LA:n MIC (=minimal inhibitory concentration) veriplasmassa olisi jo alitettu. Kliinisten kokemusten perusteella hoitotulokset eivät ole heikentyneet. Mikrobilääkkeiden pitoisuudet kudoksissa ja mm. valkosoluissa + makrofageissa säilyvät paljon pidempään kuin plasmassa.

13 POSTANTIBIOOTTINEN VAIKUTUS = Bakteerit ovat lisääntymiskyvyttömiä vielä useita tunteja sen jälkeen, kun mikrobilääkkeen plasmapitoisuus on laskenut alle MIC-arvon. Postantibioottisen vaikutuksen kesto riippuu antibiootista ja bakteerikannasta ei pysty määrittämään tarkasti EI SAA LUOTTAA SIIHEN! Eräillä mikrobilääkkeillä on bakteerien kiinnittymistä estävä vaikutus pidentää niiden tehokasta vaikutusaikaa.

14 2. BAKTERISIDISET Annostelu 2(-3)x / vrk (mm. V-penisilliini, erytromysiini), aminoglykosideille riittää yleensä 1x / vrk. Vaikka seerumin LA-pitoisuus pienenee annosten välillä alle MIC-arvon, bakteereilta menee useita tunteja ennen kuin ne ovat jälleen lisääntymiskykyisiä. Penisilliinien annosta voidaan suurentaa huomattavasti vaikutusajan pidentämiseksi ilman merkittäviä haittoja.

15 MIKROBILÄÄKKEIDEN YHTEIS- JA PROFYLAKTINEN KÄYTTÖ - EI antibioottiprofylaksiaa! Sairastumisalttius, komplikaatioiden vaara & riski resistenssin kehittymiselle Poikkeuksena usein toistuvat VTI:t ja/tai munuaistulehdukset sekä endokardiitti (sydämen sisäkalvon tulehdus). Postoperatiivisesti, jos leikkausaluetta ei ole voitu puhdistaa kunnolla. - Eri bakteerilääkkeitä EI SAA käyttää samanaikaisesti! vaikutus heikkenee. Haitallisinta on antaa samanaikaisesti bakterisidista ja bakterio-

16 staattista LA:ta ANTAGONISMI (esim. tetrasykliini + penisilliini) lähes säännönmukaista! - 2 bakterisidista LA:ta voivat potensoida toisiaan (esim. penisilliini + gentamysiini). - 2 bakteriostaattisen LA:n yhdistelmä ei juuri koskaan ole parempi kuin esim. toisen niistä annos kaksinkertaisena; joskus myös antagonismia (esim. erytromysiini + linkomysiini / kloramfenikoli). - Poikkeuksia vain hyvästä syystä: Kombinaation antimikrobisen tehon paraneminen on kiistatta osoitettu: trimetopriimi + sulfonamidi, joskus penisilliini + aminoglykosidi.

17 Antimikrobisen kirjon laajentaminen tapauksissa, joissa infektion aiheuttaja ei ole tiedossa ja infektio on hengenvaarallinen, esim. Gram- - bakteerien aiheuttama sepsis. Kombinaatiossa yleensä jokin beetalaktaami + gentamysiini. Resistenssin kehittymisen estäminen ja hidastaminen tuberkuloosin lääkehoidossa. Tilanteet, joissa on tarpeen yhdistää LA:en erilaiset farmakokineettiset ominaisuudet, vähentää toksisten aineiden annostusta TAI tuhota samanaikaisesti sekä kuorelliset mikrobit että L- muodot. (harvinaista)

18 - Antibioottikombinaatioiden käytön edellytykset: 1. Antagonismia ei kehity. 2. Ristiresistenssiä ei kehity. 3. Sivuvaikutukset eivät potensoidu. 4. Kumpaakin antibioottia käytetään riittävän suurina annoksina. 5. On varmistuttava siitä, että molemmat LA:t todella pääsevät infektoituneeseen kudokseen. - Antibioottikombinaatioiden käytön riskit: 1. Haittavaikutusten määrä ja voimakkuus lisääntyvät: erilaiset allergiset reaktiot, anafylaksia,

19 toksiset reaktiot käytettäessä erittäin voimakkaita yhdistelmiä, mm. vankomysiini + tobramysiini munuaistoksisuus kasvaa. 2. Multiresistenttien bakteerikantojen kehittyminen. 3. Elimistön normaali bakteerifloora lamaantuu voimistaa haittavaikutuksia ja heikentää immuunipuolustusta edelleen. 4. Raskas antibioottihoito on kallista potilaalle yhteiskunnalle. Kiinteitä bakteerilääkekombinaatioita käytetään enää hyvin vähän.

20 MIKROBILÄÄKKEIDEN YLEISIMMÄT HAITTAVAIKUTUKSET 1. Yliherkkyysreaktiot - Mikä tahansa mikrobilääke voi aiheuttaa, yleisimmin penisilliinit (5-10% potilaista). - Valtaosalla lieviä iho-oireita; voivat puhjeta kuurin aikana tai vasta 1-2 viikkoa sen jälkeen. - Noin 5-15% penisilliiniallergisista on allergisia myös kefalosporiineille Jos anafylaktinen reaktio penisilliinistä EI SAA antaa kefalosporiineja.

21 - Anafylaksia yleensä i.v.-annostelusta. - Seerumitautia (=kuume, urtikaria, nivelkivut) kefaklorista, penisilliineistä tai sulfonamideista. - Makulopapulaarinen ihottuma, eksfoliatiivinen dermatiitti, luuydintoksisuus (sulfonamidit). 2. Valoyliherkkyys - Auringon UV-valo provosoi toksisia ihoreaktioita (=fotosensitisaatio): tetrasykliinit, fluorokinolonit - Myös profylaktinen klorokiini. 3. Toksiset haittavaikutukset

22 - Lähinnä maksan / munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla; LA-pitoisuudet voivat nousta 10x normaaliin nähden ANNOS. - Hoidon pitkä kesto lisää toksisuuden riskiä. - Hoito on lopetettava VÄLITTÖMÄSTI, jos oireet viittaavat toksisuuteen (hermo-, luuydin-, munuais-). - Munuaisvauriot yleensä ohimeneviä (aminoglykosidit, vankomysiini). Allerginen nefriitti. - Luuydintoksisuus: verenkuvan tarkkailu!!! - Neurologisia haittoja: metronidatsoli, fluorokinolonit huimaus, päänsärky, unettomuus, levottomuus, painajaisunet. Kouristuksia (metronidatsoli).

23 - GI-kanavahaittoja kaikista mikrobilääkkeistä LA:n ärsyttävä vaikutus & suoliston bakteeriflooran muutokset. Vakavimmat GI-haitat klindamysiinistä ja laajakirjoisista kefalosporiineista. - Avohoidossa eniten mahavaivoja doksisykliinistä ja erytromysiinistä. - Hiivan liikakasvu limakalvoilla. - Kasvuikäisille lapsille luu-/ rustovaurioita tetrasykliineistä ja fluorokinoloneista EI ALLE 12-v. lapsille!!!

24 Toksisuuden kohde Mikrobilääke tai ryhmä Munuaiset: aminoglykosidit, vankomysiini, amfoterisiini B Maksa: INH, rifampisiini, pyratsiiniamidi / amfoterisiini B, griseofulviini, flusytosiini / nitrofurantoiini, tetrasykliinit, erytromysiini, klindamysiini Hermosto / -Sisäkorva: aminoglykosidit, vankomysiini -Silmähermo: etambutoli, INH, kloramfenikoli -Perifeeriset neuropatiat: INH, nitrofurantoiini -Hermo-lihasliitoksen salpaus: aminoglykosidit -Aivot: INH, kaikki kinolonit Keuhkot / alveoliitti: nitrofurantoiini, INH, sulfonamidit Luuydin: kloramfenikoli, sulfonamidit, trimetopriimi Luu + hampaat: tetrasykliinit Rusto: kaikki kinolonit

25 SOLUSEINÄÄ HEIKENTÄVÄT BAKTEERILÄÄKKEET 1. PENISILLIINIT =penaamit 2. KEFALOSPORIINIT =kefeemit 3. GLYKOPEPTIDIANTIBIOOTIT (vankomysiini, teikoplaniini) 4. POLYPEPTIDIANTIBIOOTIT (basitrasiini, polymyksiini) 5. FOSFOMYSIINI Penisilliinit + kefalosporiinit = beetalaktaamit

26 PENISILLIINIT - Kaikkien beetalaktaamien kemiallisessa rakenteessa on 4-rengas, ns. beetalaktaamirengas samoja ominaisuuksia - Estävät bakteerien soluseinää koossapitävän PEPTIDOGLYKAANIN molekyyliketjujen sitoutumisen yhteen bakteeri hajoaa 1. BENTSYYLI- eli G-PENISILLIINI - Jo hyvin pieninä pitoisuuksina bakteriostaattinen, suuremmilla voimakkaasti bakterisidinen - Ei tehoa lepotilassa oleviin bakteereihin

27 - i.m. / i.v. imeytyy nopeasti ja täydellisesti, Cmax 30 minuutissa; T½ min. - EI IMEYDY P.O.!!! Mahan HCl, suoliston bakteerit - Alkaa välittömästi erittyä virtsaan 60-80% - Jos munuaiseritystä ei olisi, aikuiselle riittäisi 2000 KY nyt KY - Prokaiinipenisilliinillä (suola) vaikutus h - MIC-arvon alituttua kestää 3-4 tuntia ennen kuin bakteerit ovat lisääntymiskykyisiä parantaa hoidon onnistumista (=minimal inhibitory concentration)

28 - Ei juuri pääse hermokudokseen, poikkijuovaiseen lihakseen ja eräisiin rauhasiin. - Sikiöön 20-30% äidin veren plasmapitoisuudesta, äidinmaitoon 5-10%. - Vaikutuskirjo: beetahemolyyttiset streptokokit, pneumokokit ja meningokokit & Treponema pallidum (syfilis) monet anaerobit bakteerit herkkiä, esim. Clostridium

29 - Haittavaikutuksia: Lähes myrkytön ihmiselle Hyvin suurilla annoksilla tubulusnefriittiä, hemolyyttistä anemiaa. Jättiannoksilla keskushermostoärsytystä, mm. kouristuksia ja tajunnan häiriöitä. GI-kanavahaittoja vain 1-3%:lla hoidetuista. Kaikentyyppiset ihottumat yleisiä. Suun limakalvovauriot ja kuume tavallisia. ANAFYLAKSIA!!! Penisilliinin hajoamistuotteet!

30 2. KAPEAKIRJOINEN P.O.-PENISILLIINI - Fenoksimetyylipenisilliini eli V-penisilliini - Puolisynteettinen, imeytyy p.o. n.70-80% - Eritys nopeaa ja aktiivista, T½ noin 1 tunti - Streptokokki-, pneumokokki- ja meningokokkiinfektioiden hoitoon - Avohoidon tärkein antibiootti - Vaarallisin anaerobinen bakteeri, Bacteroides fragilis, on resistentti G- ja V-penisilliinille! - Jatkuvasti lisääntyvä resistenssi!

31 3. KAPEAKIRJOINEN VTI-PENISILLIINI - Mesillinaami; ei imeydy p.o., mutta sen johdos pivmesillinaami imeytyy hyvin - Virtsateiden Gram- -sauvabakteerit 4. PENISILLINAASIA ESTÄVÄT eli STAFYLOKOKKI- PENISILLIINIT - Metisilliini vanhin, nyt laboratoriostandardina - Dikloksasilliinilla paras penisillinaasin sieto ja suurin imeytyvä osuus, 50-75% - Kloksasilliini lähes yhtä hyvä

32 käytetään lähes yksinomaan penisillinaasia tuottaviin Staphylococcus aureus kantoihin ortopedisiin infektioihin MRSA superinfektiot!!! 5. LAAJAKIRJOISET eli AMINOPENISILLIINIT - Ampisilliini esterimuotoineen: pivampisilliini ja bakampisilliini. Amoksisilliini. - Haponkestäviä, teho p.o. yhtä hyvä kuin i.m. - T½ kaikilla min, erittyvät nopeasti + aktiivisesti virtsaan

33 - Pääasiassa hengitystieinfektioiden hoitoon; ampisilliini tehokas myös enterokokkiin - Allergiset ihoreaktiot tavallisia; ampisilliini 10%!!! - Suoliston bakteeriflooran muutokset tavallisia - Joitakin superinfektioita todettu 6. PSEUDOMONASPENISILLIINIT - Piperasilliini; laajakirjoinen - E.coli ja muutamat muut enterobakteerit herkkiä

34 - i.v., sillä annokset jopa yli 20g/vrk! ovat lihakseen liian suuria. Lisäksi piperasilliini on i.m.-injektiokohtaa paikallisesti ärsyttävä aine. vain sairaalakäytössä - Sopii yhteiskäyttöön aminoglykosidien kanssa vakavien infektioiden hoidossa. - Penisilliinin tapaan vähäisiä ja melko lieviä haittoja; suoria elintoksisia vaikutuksia ei ole todettu suurillakaan annoksilla.

35 BEETALAKTAMAASIEN ESTÄJÄT - Beetalaktamaasit = bakteerien tuottamia entsyymejä, jotka hydrolysoivat / inaktivoivat beetalaktaamien beetalaktonirenkaan antimikrobinen teho katoaa mikrobin resistenssi - Noin 150 erilaisia, jako 4 ryhmään - Suuri osa beetalaktamaaseista indusoituvia, eli mitä enemmän antibioottia on, sitä enemmän bakteerit erittävät beetalaktamaasia Annoksen nostamisesta ei ole mitään hyötyä.

36 - Eräät penisilliinirungosta kehitetyt aineet sitoutuvat beetalaktamaaseihin ja inaktivoivat ne. 1. KLAVULAANIHAPPO ensimmäinen beetalaktamaasien estäjä yksinään heikko antibakteerinen teho, mutta esim. amoksisilliiniin kombinoituna vaikutuskirjo laajenee merkittävästi imeytyy kohtuullisesti p.o., T½ on n. 1 tunti runsaasti haittavaikutuksia GI-kanavaan (amoksisilliini + klavulaanihappo)

37 2. TATSOBAKTAAMI klavulaanihappoa heikompi, mutta paljon laajempi antibakteerinen vaikutus yhdistäminen piperasilliiniin tuplaa tatsobaktaamin plasmapitoisuudet, T½ ei muutu kombinaation haittavaikutukset pääosin piperasilliinista johtuvia: ripulia, allergisia ihoreaktioita, maksan toimintahäiriöitä

38 UUDENTYYPPISET ANTIBIOOTIT 1. IMIPENEEMI - Kehitettiin β-laktamaasin estäjäksi, osoittautuikin tehokkaaksi antibiootiksi. - Vaikutuskirjo tiettävästi laajin kaikista tunnetuista bakteerilääkkeistä. - Nopea metabolia + munuaistoksisuus annetaan silastatiiniin (suoja-aine) yhdistettynä. 2. MEROPENEEMI - Imipeneemin sukulainen, yhtä laajakirjoinen - Annetaan ilman suoja-aineita käyttö imipeneemiä laajempaa.

39 - VAIN infektiolääkärin valvonnassa tai määräyksestä tilanteissa, joissa potilaan henki on vaarassa; esim. sepsis, vatsansisäiset bakteeritulehdukset - VAIN sairaalakäytössä (i.v.) 3. ATSTREONAAMI - synteettinen - Gram- -sauvoihin (mm. E.coli) - ei ristiallergiaa muiden β-laktaamien kanssa

40 = KEFEEMIT KEFALOSPORIINIT - β-laktaamirengas, ristiallergiat! - Cephalosporium acremonium homeesta eristetty 7-aminokefalosporaanihappo, johon kemiallisesti lisätään halutut radikaalit LA:n penetraatio-ominaisuuksien, beetalaktamaasien estovaikutuksen, LA:n affiniteetin (bakteerien proteiineihin) lisäämiseksi - 1., 2. ja 3. sukupolven kefalosporiinit

41 1. POLVEN KEFALOSPORIINIT 1. KEFALEKSIINI, KEFADROKSIILI - imeytyvät hyvin p.o., T½ n. 1 tunti - erittyvät aktiivisesti munuaistiehyissä - iho- ja VTI-infektioissa, ortopediassa 2. KEFALOTIINI - ainoa Suomessa käytössä oleva 1.polven i.v. annosteltava; penisilliinin sijasta mm. endokardiittiin

42 - 1.polven kefalosporiinit varsin laajakirjoisia - Erityisen tehokkaita Gram+ -bakteereihin - Eivät kestä Gram- -bakteerien tuottamia beetalaktamaaseja

43 2. POLVEN KEFALOSPORIINIT 1. KEFAKLORI, KEFUROKSIIMIASETIILI, KEFPROTSIILI - p.o. - kefaklori tehokas Hemophilus influenzae bakteeriin; myös sen β-laktamaasia tuottaviin kantoihin 2. KEFUROKSIIMI, KEFAMANDOLI, KEFOKSITIINI - i.v. - kestävät β-laktamaaseja huomattavan hyvin

44 laajempikirjoisia kuin 1.polven kefalosporiinit - herkkiä: enterobakteerit, Bacterioides fragilis, Neisseria gonorrhae, Hemophilus influenzae penetraatio kudoksiin ja aivoihin hiukan parempi kuin 1. polven aineilla T½ plasmassa ½ - 1½ tuntia erittyvät pääosin munuaisten kautta muuttumattomina

45 3. POLVEN KEFALOSPORIINIT 1. KEFIKSIIMI, KEFTIBUTEENI, KEFPODOKSIIMI- PROKSETIILI - p.o.; kefiksiimi 1x/vrk, muut 2x/vrk - VTI-bakteerien häätö hankalissa tapauksissa - i.v. aloitetun hoidon jatkaminen avohoidossa 2. KEFOTAKSIIMI, KEFTATSIDIIMI, KEFTRIAKSONI - i.v. - keftriaksonin T½ 8-9 tuntia selvästi pidempi kuin muilla kefalosporineilla

46 - Kaikki 3.polven kefalosporiinit rasvaliukoisia penetroituvat hyvin sekä bakteereihin että kudoksiin myös BBB:n läpi aivokalvoihin - Teho Gram- -bakteereihin aminoglykosidien luokkaa - Teho Gram+ -bakteereihin heikompi kuin 1. ja 2. polven kefalosporiineilla - Bakteerikantoja selektoivien ominaisuuksiensa takia käytettävä harkiten ja valvotusti

47 KÄYTTÖPERIAATTEET - 1. ja 2. polven LA:t yleisessä käytössä, silti harvoin ensisijaisantibiootteina - Tärkein käyttö penisilliiniallergisten hoidossa - Herkkyysmääritykset (bakteeriviljelyt) hengitystie-, virtsatie- ja yleisinfektioiden hoitoon - Vakavissa infektioissa ensihoitona ennen herkkyysmääritystulosten saamista - Kefoksitiini (2.polvi, i.v.) anaerobisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoidossa - 3. polven kefalosporiinit VAIN infektioklinikoiden käytössä

48 - Hyvin vähän HAITTAVAIKUTUKSIA - Lieviä GI-kanavaoireita, ohimenevää maksaarvojen kohoamista ja hematologisia muutoksia, antabusreaktio (jotkut 3.polven LA:t) - Teoriassa riski munuaisvaurioihin, neurotoksisuuteen, veren hyytymishäiriöihin ja luuydinvaurioihin; i.v. myös tromboflebiittiin (laskimotulehdus / laskimotukkotulehdus) - Penisilliiniallergisista 5-15% on allergisia myös kefalosporiineille; muista potilaista n.3%

49 MUUT SOLUSEINÄMÄÄ HEIKENTÄVÄT BAKTEERILÄÄKKEET 1. GLYKOPEPTIDIANTIBIOOTIT a) VANKOMYSIINI - Estää bakteerin soluseinämän muodostumista - Imeytyy suolistosta heikosti ja ärsyttää injektiokohtaa lihaksessa annostelu p.o./i.m. vaikeaa systeemivaikutus i.v. annolla - T½ 2-4 tuntia, erittyy pääosin muuttumattomana virtsaan - Käyttö: muille antibiooteille resistentit stafylokokit, Clostridium difficile superinfektio (p.o.)

50 - haittavaikutuksia: kuurous, allergia (kuumereaktiot), tromboflebiitit, histamiinin vapautuminen (IgE) - Resistenssin kehittyminen ei vielä ole ollut ongelma mm. sairaalabakteeri-infektioiden hoitoon b) TEIKOPLANIINI - Vankomysiinin sukulaisaine, samanlainen käyttö - Pidempivaikutteinen 2. FOSFOMYSIINI - Ruoka, glukoosi, NaCl, emäksinen ph ja fosfaatit heikentävät imeytymistä p.o. - Käyttö vähäistä; lievä VTI ja sen estohoito

51 3. POLYPEPTIDIANTIBIOOTIT a) BASITRASIINI - Estää bakteeriseinämän synteesiä varhaisvaiheessa (vrt. fosfomysiini) - Ei imeydy GI-kanavasta - Huomattavan myrkyllinen aine VAIN paikallisantibioottina - Allergia ainoana haittavaikutuksena paikallisessa käytössä b) POLYMYKSIINI - Heikentää bakteerin solukalvoa tunkeutumalla osittain solukalvon lipidikerrosten sisään

52 - Ei imeydy GI-kanavasta - Huomattavan myrkyllinen aine vain paikallis-hoitoon, esim. silmä-/ korvatipat - Tehoaa vain Gram- -sauvabakteereihin - Haittavaikutuksena allergiaa - Systeemikäytössä maksan toimintahäiriöt, neuriitit ja hermolihasliitoksen salpaus (vrt. curare) todennäköisiä, munuaisvauriot 100% varmoja

53 TETRASYKLIINIT - Estävät bakteerien proteiinisynteesiä kiinnittymällä bakteerien ribosomiin trna:n ja sen kuljettaman aminohapon kiinnittyminen ribosomiin estyy synteesi katkeaa - Bakteriostaattisia - Resistenssin syynä: bakteerin seinämän läpäisevyyden heikkeneminen tai ribosomin muuttunut rakenne

54 KINETIIKKA - Imeytyvät p.o. nopeasti & epätäydellisesti; doksisykliini ±täydellisesti - Vesiliukoisia, saostuvat herkästi suolen ph:ssa, muodostavat helposti kelaatteja 2- ja 3-arvoisten metalli-ionien kanssa Vähintään 2 tunnin väli maitotuotteiden (Ca 2+ ), rautavalmisteiden (Fe 2+, Fe 3+ ), antasidien (Al 3+, Mg 2+ ) ja magnesiumtablettien (Mg 2+ ) kanssa - Hyvä kudospenetraatio erityisen paljon kasvavaan luuhun ja hammasaiheisiin EI alle vuotiaille!!!

55 - Terapeuttisia pitoisuuksia keuhkokudoksessa sekä poskionteloiden limassa - Erittyvät pääosin muuttumattomina virtsaan + sappeen - T½ 8-10 tuntia yleensä annostelu 1x/vrk riittää - Enterohepaattinen kierto pidentää vaikutusaikaa - Istukka läpäisee tetrasykliinejä lähes täydellisesti - Pitoisuus äidinmaidossa pitoisuus äidin veressä - TETRASYKLIINI, OKSI-, KLOORI-, DOKSISYKLIINI, LYMESYKLIINI

56 DOKSISYKLIINI - Erittäin lipidiliukoinen kulkeutuu kudoksiin muita tetrasykliinejä paremmin - Sitoutuu plasman proteiineihin; vain 20% LA:sta vapaana terapeuttinen teho varsin pienilläkin pitoisuuksilla - Selvästi pidempivaikutteinen kuin muut tetrasykliinit, T½ tuntia 1x/vrk - Monet LA:t indusoivat doksisykliinin metaboliaa ko. tapauksissa annos 12 tunnin välein

57 TETRASYKLIINIEN VAIKUTUSKIRJO - Gram+ ja Gram- -bakteerit, spirokeetat - mykoplasmat, riketsiat, klamydiat - Candida albicans yleensä resistentti superinfektioiden riski!!! - Harvoin ensisijaisia LA:ta; poikkeuksina mm. Vibrio cholerae, borreliat, klamydiat ja mykoplasmakeuhkokuume - Suomessa resistenssitilanne vielä hallinnassa; esim. Staphylococcus aureus kannoista 70-80% tetrasykliineille herkkiä, hemofiluksista jopa 90%

58 - MITÄÄN tetrasykliiniä EI SAA antaa yhtä aikaa toisen mikrobilääkkeen kanssa ANTAGONISMI on lähes säännönmukaista HAITTAVAIKUTUKSIA - Allergia harvinaisia (1%), anafylaksia vielä harvinaisempaa - Täydellinen ristiallergia ryhmän LA:n kesken - p.o.-annostelussa riski ruokatorven syöpymille, ellei tabletteja oteta runsaan nestemäärän (vesi, mehu) kanssa - GI-kanavan ärsytystä 20%:lla, myös i.v.:nä!

59 - Fototoksisia reaktioita runsaassa auringonpaisteessa jopa 90%:lle käyttäjistä; Suomessa 2-15% - Tyhjään mahaan otettuna pahoinvointia, oksentelua ja ripulia kevyen aterian kanssa ILMAN maitotuotteita (min. 2 tuntia!) - Kaikkein yleisimpiä superinfektioiden aiheuttajia - Suoliston normaalin bakteeriflooran tuhouduttua vitamiinien imeytyminen voi häiriytyä B- ja K- vitamiinilisät pitkäaikaisen tetrasykliinihoidon aikana!

60 MAKROLIDIT - Kiinnittyvät herkkien bakteerien ribosomeihin estävät proteiinisynteesiä - Bakteerien ribosomien rakenteen muutokset Makrolidiresistenssi (A-ryhmän streptokokit % 24%) - Ristiresistenssi kaikkien makrolidien kesken - Lähinnä bakteriostaattisia - Erytromysiini 1.makrolidi; uudempia klaritro-, atsitro-, roksitro- ja telitromysiini

61 ERYTROMYSIINI - emäs, tuhoutuu mahan HCl:n vaikutuksesta enterotabletit; liukenevat vasta ohutsuolessa - p.o. hyötyosuus alle 50%, Cmax 2-4 tunnissa - Ruoka hidastaa imeytymistä selvästi, mutta: - LA:n imeytymistä lasten mikstuuroista ruoka kuitenkin parantaa huomattavasti! - Antasidit ja mahan hapottomuus voivat parantaa imeytymistä

62 - Sikiössä vain 5-25% äidin plasmapitoisuudesta turvallinen raskauden aikana käytettäväksi - Äidinmaidossa 50% äidin plasmapitoisuudesta - T½ vain 1½-2 tuntia; metaboloituu pääasiassa maksan kautta (demetylaatio, CYP 3A4) - Voimakas CYP 3A4 inhibiittori mm. teofylliinin, terfenadiinin ja bentsodiatsepiinien pitoisuudet nousevat vaarallisen korkeiksi - Harvoin muita kuin normaaleja GI-kanavaoireita tai lieviä allergisia oireita, pääasiassa ihottumaa

63 - Herkimmille saattaa aiheuttaa ohimenevää maksa-entsyymien nousua VAIKUTUSKIRJO & TERAPEUTTINEN KÄYTTÖ - herkkiä: osa streptokokeista, pneumokokit ja enterokokit. Toistaiseksi S.aureus-kannoista yli 90% on herkkiä - Tehokas mykoplasmoihin, riketsioihin ja klamydioihin - Resistenssin syynä bakteerien ribosomin rakenteen muutokset

64 - 1.sijaisantibiootti avohoidossa keuhkokuumeeseen & raskaudenaikaisten infektioiden hoitoon - Penisilliinin korvikkeena penisilliiniallergisille - Turvallinen lapsille 1.antibiootti erityisesti mykoplasmainfektioissa ATSITRO-, KLARITRO-, ROKSITRO-, TELITROMYSIINI = Erytromysiinin puolisynteettisiä johdoksia - Imeytyvät hyvin p.o., mutta plasmapitoisuudet jäävät varsinkin atsitromysiinillä pieniksi syynä voimakas kudoshakuisuus, kudoksissa jopa 100x enemmän LA:ta kuin veressä

65 - Roksitromysiinin T½ 12 tuntia, atsitromysiinin T½ 2 vuorokautta! (vrt. erytro- ja klaritromysiinin 2-4h) - Ei kokemuksia raskaudenaikaisesta käytöstä VAIKUTUSKIRJO & HAITTAVAIKUTUKSIA - Lähes sama kirjo kuin erytromysiinillä - Klaritromysiini myös Helicobacter pylorin häätöön, klamydiaan ja legionelloosiin - Ylähengitystieinfektioiden hoitoon aikuisille ja lapsille otiitti, pneumonia, bronkiitti

66 - Penisilliiniallergisille kokki-infektioihin - Vähemmän haittoja kuin erytromysiinillä; oireisto kuitenkin sama - Vähemmän interaktioita kuin erytromysiinillä; CYP 3A4 inhibitio heikompaa silti varovaisuutta: bentsodiatsepiinit (erit. midatsolaami + triatsolaami), teofylliini, karbamatsepiini, terfenadiini

67 KLINDAMYSIINI - Streptomyces lincolnensis sädesienestä eristetyn linkomysiinin puolisynteettinen johdos - Bakteriostaattinen, estää bakteerien proteiinisynteesiä lähellä erytromysiinin vaikutusmekanismia ristiresistenssiä!!! - Imeytyy p.o. lähes täysin, läpäisee istukan - Likvorissa 1-18% plasmapitoisuudesta, meningiitissä jopa 35%

68 % metaboloituu elimistössä - T½ veressä 2-3 tuntia; maksasairauksissa T½ vähintään 2x - Laajat anaerobisten bakteerien aiheuttamat infektiot sekä stafylokokkiperäiset luuinfektiot HAITTAVAIKUTUKSIA - Ripulia n. 10%:lla, ihottumaa 5-10%:lla hoidetuista - Satunnaisia luuydinvaurioita - Clostridium difficile superinfektio ( metronidatsoli)

69 KLORAMFENIKOLI - Bakteriostaattinen estää proteiinisynteesiä - Imeytyy nopeasti ja täydellisesti GI-kanavasta - Likvoriin, äidinmaitoon ja sikiöön (30-50% plasmapitoisuudesta) - T½ 2-4 tuntia; vastasyntyneillä ja maksasairailla liki 1½ vuorokautta - Suurin osa erittyy inaktiivisina metaboliitteina - Laajakirjoinen paras teho anaerobeihin bakteereihin, klamydioihin ja mykoplasmoihin

70 - Suomessa vain paikallishoitoon esim. silmätipat - Haitat: ripuli, pahoinvointi, superinfektio - LUUYDINMYRKKY!!! Hengenvaarallinen reaktio n. 20%:lle hoidetuista joko välittömänä toksisuutena tai allergisena reaktiona, joka saattaa tulla jopa kuukausien viiveellä. - VAROVAISUUTTA turistireissuilla!

71 AMINOGLYKOSIDIT - Polaarisia, vesiliukoisia kationeja läpäisevät huonosti elimistön lipidikalvoja (BBB!) - Sitoutuvat pysyvästi bakteerien ribosomeihin proteiinisynteesi harhautuu muodostuu ns. nonsense-proteiineja bakteerille hyödyttömiä - Häiritsevät myös proteiinisynteesin aloitusta - BAKTERISIDINEN vaikutus - Solun seinämää heikentävät antibiootit, mm. penisilliinit, voivat helpottaa aminoglykosidien pääsyä bakteerisoluun SYNERGISTINEN VAIKUTUS

72 KINETIIKKA - p.o. imeytyy alle 1% annosteltava i.m./i.v. i.m. Cmax jo ½ -1½ tunnin kuluessa, imeytyy hyvin - Terapeuttinen pitoisuus pysyy plasmassa n. 8 tuntia annostelu 1x/vrk riittää - Metaboloituvat tuskin ollenkaan valtaosa suodattuu aktiivisessa muodossaan; munuaisten vajaatoiminnassa T½ pitenee tuntiin

73 VAIKUTUSKIRJO - herkkiä: aerobiset Gram- -bakteerit, mm. enterobakteerit (E.coli, klebsiella), Pseudomonas, neisseriat, stafylokokit, Mycobacterium tuberculosis - Aminoglykosidien välillä eroja vaikutuksissa / tehossa eri bakteereihin

74 1. STREPTOMYSIINI - pääasiassa tuberkuloosin hoitoon 2. AMIKASIINI - järein aminoglykosideista; tehoaa moniin muille aminoglykosideille resistentteihin bakteereihin - pystyy suojautumaan bakteerien hajottavilta entsyymeiltä; tällä hetkellä tunnetaan vain 2 bakteeriperäistä entsyymiä, jotka pystyvät hajottamaan amikasiinia 3. GENTAMYSIINI - kombinaationa muiden antibioottien kanssa

75 4. TOBRAMYSIINI - tehokkain aminoglykosidi pseudomonaksiin 5. NETILMYSIINI 6. NEOMYSIINI - vain paikalliskäyttöön esim. ihon pintainfektioiden hoitoon (+basitrasiini) - suoliston bakteeritulehduksiin; ei juuri hajoa suolistossa & estää suoliston bakteereja pilkkomasta proteiineja - suolen steriloimiseen ennen operaatiota - maksakooman hoitoon p.o. + lähisukulaisia framysetiini / soframysiini

76 HAITTAVAIKUTUKSIA - Yliherkkyys potilailla & hoitohenkilökunnalla (ihottumat) - Anafylaksiaa äärimmäisen harvoin - Superinfektion vaara tehon ja laajakirjoisuuden kääntöpuoli - TOKSISUUS!!! munuais- ja sisäkorvatoksisuus erityisesti munuaisten vajaatoimintapotilailla suora elintoksisuus yhteydessä liika-antoon; kapea terapeuttinen leveys!

77 annoksen pienentäminen ja/tai annosvälin harventaminen estetään kumuloituminen toksiselle tasolle vakavia, varmuudella aminoglykosidien aiheuttamiksi todettuja munuaisvaurioita alle 5%:lla hoidetuista ototoksisuus munuaistoksisuutta harvinaisempaa: kuulon heikentyminen, huimaus tai molemmat; ei eroja eri aminoglykosidien välillä aminoglykosidien pitoisuuksia seerumissa tulisi seurata koko ajan vain sairaalaolosuhteisiin