Tuotenimi Vahvuus Lääkemuoto Pakkaus Täyttötilavuus

Transkriptio

1 LIITE I LIITE II LUETTELO LÄÄKEVALMISTEIDEN NIMISTÄ, LÄÄKEMUODOISTA, VAHVUUKSISTA, ANTOREITISTÄ, HAKIJOISTA/MYYNTILUVAN HALTIJOISTA, PAKKAUKSISTA JA PAKKAUSKOISTA JÄSENVALTIOISSA

2 LIITE II Jäsenvaltio Myyntiluvan haltijat Tuotenimi Vahvuus Lääkemuoto Pakkaus Täyttötilavuus Pakkaus koko Antoreitti: Itävalta Belgia SmithKline Beecham Pharma GmbH, Hietzinger Hauptstraße 56A, A-3 Wien SmithKline Beecham Biologicals S.A., 89 rue de l Institut B-330 Rixenart Engerix B Engerix B 0 mcg 20 mcg 0 mcg suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio esitäytetty ruisku esitäytetty ruisku esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo 0,5 ml ml 0,5 ml moniannos 2,5 ml moniannos 5 ml 5, 0 lihakseen lihakseen 20 mcg suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio esitäytetty ruisku injektiopullo 0,5 ml ml moniannos 0 ml 0 2

3 Tanska Suomi SmithKline Beecham Biologicals S.A., 89 rue de l Institut B-330 Rixenart, Belgium SmithKline Beecham Biologicals S.A., 89 rue de l Institut B-330 Rixenart, Belgium Engerix B Engerix B 0 mcg 20 mcg 0 mcg 20 mcg suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio esitäytetty ruisku esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo esitäytetty ruisku esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo 0,5 ml ml ml 0,5 ml ml ml, 25, 25 lihakseen lihakseen Ranska SmithKline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, 6 esplanade Charles de Gaulle, 9273 Engerix B 0 mcg suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo 0,5 ml 0,5 ml, lihakseen

4 Saksa Nanterre Cedex SmithKline Beecham Pharma GmbH, Leopoldstraße 75, D München Engerix B 20 mcg 0 mcg 20 mcg suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio. lasin. injek-tiop. + kertak.ruisku + neula esitäytetty ruisku injektiopullo esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo 0,5 ml ml ml 0,5 ml 0,5 ml ml 0,5 ml, 3, 20, 20, 0, 25, 50, 0, 25, 50, 3, 0, 25, 3, 0, 25 lihakseen Kreikka Vianex S.A., Engerix B 0 mcg Tatoiou Str., 8 th suspen-sio esitäytetty ruisku 0,5 ml lihakseen

5 Km Athens, Lamia National Road, 46 7 Nea Erythrea esitäytetyssä ruiskussa suspensio lasinen injektiopullo moniannos ml 2,5 ml 5,0 ml 0 ml Irlanti SmithKline Beecham (Ireland) Ltd., Corrig Avenue, Dun Laoghaire, Co.Dublin Engerix B 20 mcg 0 mcg 20 mcg suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspen-sio esitäytetyssä injektiopul -lo + kertak. ruisku esitäytetty ruisku lasinen inj. pullo + ker-tak. ruisku lasinen injektiopullo esitäytetty ruisku esitäytetty ruisku 0,5 ml ml ml moniannos 5 ml 0 ml 0,5 ml ml lihakseen

6 Italia SmithKline Beecham S.p.A., Via Zambeletti, 2002 Baranzate di Bollate (MI) Engerix B 0 mcg 20 mcg ruiskussa suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio suspensio lasinen injektiopullo esitäytetty ruisku lasinen inj. pullo + ker-tak. ruisku esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo lasinen inj. pullo + ker-tak. ruisku ml 0,5 ml 0,5 ml ml ml ml, 0, 25, 0, 0, 25 lihakseen Luxemburg SmithKline Beecham Biologicals S.A., 89 rue de l Institut B-330 Engerix B 0 mcg suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo 0,5 ml 0,5 ml lihakseen

7 Alankomaat Portugali Rixenart, Belgium Beecham Farma b.v., Postbus 320, 2280 GC Rijswijk SmithKline & French Portuguesa, Produtos Farmacêuticos, Lda., Av. Forças Armadas, n Lisboa 20 mcg suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio Engerix B 20 mcg suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa Engerix B 0 mcg 20 mcg suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspen-sio suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo esitäytetty ruisku lasinen inj. pullo lasinen inj. pullo + ker-tak. ruisku esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo ml ml ml ml 0,5 ml 0,5 ml 0,5 ml ml ml, 0 2, 5, 0, 20, 0, 25 2, 5, 0, 20 lihakseen lihakseen

8 suspensio suspensio lasinen injektiopullo + kertakäyttöruisku ml, 0, 25 Espanja SMITHKLINE, S.A., Valle de la Fuenfría, Madrid Engerix B 0 mcg 20 mcg suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo 0,5 ml 0,5 ml ml ml moniannos 5 ml lihakseen Ruotsi SmithKline Beecham Biologicals S.A., 89 rue de l Institut B-330 Rixenart Engerix B 0 mcg 20 mcg suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa esitäytetty ruisku esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo 0,5 ml ml ml, 0, 25 lihakseen

9 Yhdistynyt kuningaskunta SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Mundelis, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 EY Engerix B 0 mcg 20 mcg suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio suspen-sio esitäytetyssä ruiskussa suspensio esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo esitäytetty ruisku lasinen injektiopullo 0,5 ml 0,5 ml ml ml, 0, 3, 0, 0, 3, 0 lihakseen

10 LIITE II LIITE I EMEA:N ESITTÄMÄT TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET JA VALMISTEYHTEENVEDON MUUTTAMISEN PERUSTEET 0

11 TIETEELLISET JOHTOPÄÄTÖKSET YHTEENVETO ENGERIX B:N TIETEELLISESTÄ ARVIOINNISTA Hepatiitti B -rokotteen käyttöaiheena on selkeästi hepatiitti B -infektion estäminen, ja kohderyhmänä on koko maailman väestö. Tärkeysjärjestys ja riskiryhmät rokottamisen lyhytaikaista toteutusjaksoa varten koko maailmassa tulee määrittää poliittisella strategialla. Tämä tärkeysjärjestys ei ole olennainen osa käyttöaihetta. Siksi sovittiin, että rokotettavat väestöryhmät tulee määrittää virallisten suositusten pohjalta, mikä todetaan yhdenmukaistetuissa valmisteyhteenvedoissa. Ehdotetut erilaiset rokotusohjelmat vaikuttavat hyväksyttäviltä. Kuitenkin vain yhtä niistä voidaan käyttää vakiorokotusohjelmana. Annostuksessa joudutaan arvioimaan myös kustannukset suhteessa hyötyyn ja riskit suhteessa hyötyyn. Annostustapa, jossa annetaan kolme annosta aikavälein 0, ja 6 kuukauden kuluttua, vaikuttaa parhaalta kompromissilta, jolloin 0 µg:n annosta sovelletaan 5 vuoden ikään saakka (minkä jälkeen annoksena on 20 µg). Tehosteannoksesta todettiin, että tehosteannoksen tarpeellisuus terveillä henkilöillä tulee määrittää virallisten rokotusohjelmien mukaisesti. Immuunivajauksesta kärsivien potilaiden (eli esim. hemodialyysipotilaiden ja HIV-tartunnan saaneiden) osalta suositeltiin, että tehosteannosta voidaan harkita tapaus tapaukselta suojaavan vasta-ainetason > 0 KY/ml varmistamiseksi. Yrityksen antaman selvityksen perusteella, jonka mukaan rokotus joko plasmaperäisellä tai muulla rekombinantilla hepatiitti B -rokotteella estää HBV-infektion saamisen, valmisteyhteenvetoa muutettiin vastaavasti siten, että ilmaus plasmaperäinen hepatiitti B -rokote korvattiin ilmauksella hepatiitti B -rokote. Kahdesta uudesta sivuvaikutuksesta on ilmoitettu säännöllisesti toimitettavassa turvallisuusraportissa, jossa käsiteltiin yli 350 miljoonaa Engerix B -annosta viiden vuoden aikana. Tarkastelujakso päättyi 30. kesäkuuta 999. Tässä yhteydessä trombosytopenia ja kouristukset on sisällytetty asianmukaisesti valmisteyhteenvetoon. Lääkevalvontatyöryhmän lausunnossaan Thiomersal Warning Statement Relating to Sensitisation (tiomersaalista varoittava herkistymistä koskeva lausunto, EMEA/CPMP/PHVWP/2033/99) ehdottama sanamuoto sisällytettiin yhdenmukaistettuun valmisteyhteenvetoon lukuun ottamatta yrityksen ehdottamia muutoksia. Tutkittuaan yrityksen antamat, muutosta koskevasta arviointilausunnosta ilmenevät vastaukset CPMP katsoo, että olisi hyväksyttävä valmisteyhteenvedon yhdenmukaistaminen yrityksen ehdotuksen mukaisesti ja siten, että siihen tehdään CPMP:n käsittelemät muutokset. VALMISTEYHTEENVETOJEN MUUTTAMISEN PERUSTEET Sen johdosta, että valmisteyhteenvetojen erot johtuvat valmisteyhteenvedon epäjohdonmukaisesta toteutuksesta sellaisena kuin se on CPMP:n lausunnossa yhteistoimintamenettelystä n:o 9 Engerix B -valmisteen myyntiluvan uusimisessa (CPMP:n kokous lokakuuta 994)

12 niiden Engerix B -valmisteen valmisteyhteenvedon muutosten epäjohdonmukaisesta toteutuksesta, joista kyseiset jäsenvaltiot sopivat vastavuoroisen tunnustamisen muutosmenettelyn n:o BE/H/9/- 7/W2 jälkeen 5. elokuuta 998 siitä, että kolme jäsenvaltiota Irlanti, Italia ja Yhdistynyt kuningaskunta eivät ole osallistuneet edellä mainittuihin kahteen menettelyyn, artiklan mukaisen pyynnön pohjana on myyntiluvan haltijoiden ehdottama valmisteyhteenvedon yhdenmukaistaminen ottaen huomioon, että jäsenvaltioiden tekemät eriävät päätökset perustuivat samoihin asiaa tukeviin kliinisiin tietoihin. CPMP on suositellut niiden myyntilupien muuttamista, joiden yhdenmukaistetut valmisteyhteenvedot ovat Engerix B -valmistetta koskevassa liitteessä III.

13 LIITE III LIITE III MUUTETTU VALMISTEYHTEENVETO I

14 . LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ENGERIX B 0 mikrog/0,5 ml Injektioneste, suspensio Rekombinantti hepatiitti B -rokote, adsorboitu 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT annos (0,5 ml): Rekombinantti hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (S-proteiini)* adsorboitu 0 mikrog 0,5 ml:ssa * tuotetaan geenitekniikalla viljelemällä hiivasoluja (Saccharomyces cerevisiae) 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio 4. KLIINISET TIEDOT 4. Käyttöaiheet ENGERIX B on tarkoitettu aktiiviseen immunisaatioon kaikkien tunnettujen hepatiitti B - viruksen (HBV) alatyyppien aiheuttamaa infektiota vastaan kaikenikäisillä immunisoitumattomilla henkilöillä. Rokotettavat väestöryhmät määritellään virallisten suositusten perusteella. Voidaan olettaa, että immunisaatio ENGERIX B -rokotteella estää myös (delta-tekijän aiheuttaman) hepatiitti D -infektion, koska hepatiitti D esiintyy ainoastaan hepatiitti B - infektion yhteydessä. 4.2 Annostus ja antotapa Antotapa Annostus 20 mikrog rokoteannos: 20 mikrog annos on tarkoitettu aikuisille ja yli 5-vuotiaille lapsille. 0 mikrog rokoteannos: 0 mikrog annos (0,5 ml suspensiota) on tarkoitettu enintään 5- vuotiaille lapsille, myös vastasyntyneille. 0-5-vuotiaille lapsille voidaan antaa aikuisten annos, 20 mikrog, mikäli epäillään, että hoitomyöntyvyys on huono, sillä kaksi 20 mikrog annosta nostaa vasta-ainepitoisuuden suojaavalle tasolle ( 0 IU/l) suuremmalla osalla rokotetuista. Primaari-immunisaatio

15 Paras mahdollinen suojavaikutus saavutetaan kolmen lihakseen annetun injektion sarjalla. Primaari-immunisaatiossa voidaan noudattaa kahta vaihtoehtoista rokotusohjelmaa: Nopea rokotusohjelma, jossa rokotukset annetaan 0, ja 2 kuukauden kohdalla, antaa suojan nopeammin, ja hoitomyöntyvyyden arvellaan olevan parempi. Neljäs annos annetaan 2 kuukauden kuluttua. Pikkulapsilla tämä rokotusohjelma mahdollistaa hepatiitti B -rokotuksen antamisen yhdessä muiden lapsuusiän rokotusten kanssa. Rokotusohjelmissa, joissa toisen ja kolmannen annoksen välillä on pitempi aika, eli rokotukset annetaan esimerkiksi 0, ja 6 kuukauden kuluttua, suoja saattaa kehittyä hitaammin mutta anti-hbs-vasta-ainetitterit ovat suuremmat. Tämä ohjelma on tarkoitettu koululaisille 5 ikävuoteen asti. Nämä rokotusohjelmat voidaan sovittaa kunkin maan omaan rokotuskäytäntöön ja lasten yleisen rokotusohjelman ikäsuosituksiin. Poikkeusolosuhteissa aikuisilla silloin kun suoja on saatava aikaan nopeammin, esim. silloin kun matkustetaan endeemisille alueille ja rokotussarja hepatiitti B:tä vastaan alkaa kuukautta ennen lähtöä, voidaan antaa kolmen lihakseen annettavan injektion sarja päivinä 0, 7 ja 2. Tätä ohjelmaa käytettäessä suositellaan neljättä annosta 2 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta (serokonversioprosentit ks. kohta 5.. Farmakodynamiikka). Tehosteannos. Ei ole täysin selvitetty, ovatko uudet tehosteannokset tarpeen terveillä henkilöillä, jotka ovat saaneet täyden primaarirokotussarjan. Eräissä virallisissa rokotusohjelmissa suositellaan kuitenkin tehosteannosta, ja tätä suositusta tulisi noudattaa. Joissakin potilasryhmissä ja erityisesti HBV-altistuksen saaneilla potilailla (esim. hemodialyysi- tai immuunivajauspotilaat) on harkittava varotoimena suojaavan vastaainetason 0 IU/l varmistamista. Hepatiitti B -rokotteiden vaihdettavuus Ks Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset. Erityiset annostussuositukset (ks. Annostus) - Annostussuositus vastasyntyneillä, joiden äiti on hepatiitti B -viruksen kantaja: Näiden vastasyntyneiden immunisaatio ENGERIX B -rokotteella (0 mikrog) on aloitettava heti syntymän jälkeen. Kahta vaihtoehtoista rokotusohjelmaa voidaan soveltaa. Rokoteannokset voidaan antaa 0,, 2 ja 2 tai 0, ja 6 kuukauden kuluttua. Ensimmäinen menettelytapa antaa nopeamman immuunivasteen. Mikäli mahdollista, hepatiitti B -immunoglobuliineja (HBIg) tulisi antaa samanaikaisesti ENGERIX B -rokotteen kanssa eri injektiokohtaan, sillä tämä saattaa tehostaa rokotteen antamaa suojaa. - Annostussuositukset HBV-altistuksessa tai altistusta epäiltäessä:

16 Mikäli henkilö on altistunut hiljattain hepatiitti B -virukselle (esim. saastuneen neulan pisto), ensimmäinen ENGERIX B -annos voidaan antaa samanaikaisesti HBIg-annoksen kanssa mutta eri injektiokohtaan. Immunisaatiossa tulisi noudattaa nopeaa rokotusohjelmaa. - Annostussuositukset kroonisilla hemodialyysipotilailla: Kroonisilla hemodialyysipotilailla primaari-immunisaatioon kuuluu neljä 40 mikrog:n rokoteannosta. Ensimmäinen annos annetaan valittuna ajankohtana ja seuraavat, 2 ja 6 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Rokotusohjelmaa tulee muuttaa siten, että anti-hbs-vasta-ainetitteri pysyy varmasti hyväksytyn suojaavan tason eli arvon 0 IU/l yläpuolella. Antotapa ENGERIX B annetaan sekä lapsille että aikuisille injektiona lihakseen hartialihaksen alueelle ja vastasyntyneille, imeväisikäisille ja pikkulapsille reiteen anterolateraaliselle alueelle. Poikkeustapauksissa rokote voidaan antaa subkutaanisena injektiona potilaille, joilla on trombosytopenia tai verenvuotohäiriö. 4.3 Vasta-aiheet ENGERIX B:tä ei pidä antaa henkilöille, joilla on tunnettu yliherkkyys jollekin rokotteen aineosalle tai joilla on todettu yliherkkyyteen viittaavia merkkejä edellisen ENGERIX B - annoksen jälkeen. ENGERIX B -rokotusta kuten muitakin rokotuksia on lykättävä, mikäli rokotettavalla on akuutti kuumesairaus. Lievät infektiot eivät kuitenkaan ole rokottamisen vasta-aiheita. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hepatiitti B:n pitkän itämisajan vuoksi rokotettavalla saattaa rokotushetkellä olla havaitsematon hepatiitti B -infektio. Tällaisissa tapauksissa rokote ei välttämättä estä hepatiitti B -infektiota. Rokote ei ehkäise muiden taudinaiheuttajien, kuten hepatiitti A:n, hepatiitti C:n eikä hepatiitti E:n aiheuttamia infektioita eikä muiden patogeenien aiheuttamia maksainfektioita. Hepatiitti B -rokotteen aikaansaama immuunivaste riippuu useista tekijöistä, joita ovat ikä, miessukupuoli, lihavuus, tupakointi ja antotapa. Ylimääräisten hepatiitti B -rokoteannosten antamista voidaan harkita henkilöillä, joilla rokotusvaste saattaa olla heikentynyt (esim. yli 40 vuoden ikä). ENGERIX B -rokotetta ei pidä antaa pakaraan eikä intradermaalisesti, koska tällöin tuloksena saattaa olla heikentynyt immuunivaste. ENGERIX B -rokotetta ei saa missään tapauksessa antaa laskimoon.

17 Potilaita, joilla on krooninen maksasairaus tai HIV-infektio tai jotka ovat hepatiitti C:n kantajia, ei tule jättää rokottamatta B-hepatiittia vastaan. Rokotusta voidaan suositella, koska HBV-infektio voi olla vaikea näillä potilailla: lääkärin tuleekin harkita HB-rokotusta tapauskohtaisesti. HIV-tartunnan saaneilla potilailla samoin kuin hemodialyysipotilailla ja henkilöillä, joilla on immuunivajaus, primaari-immunisaatiolla ei ehkä saavuteta riittävää anti-hbs-vasta-ainetitteriä, joten tällaisille potilaille voi olla tarpeen antaa lisäannos rokotetta. (ks. Annossuositukset kroonisilla hemodialyysipotilailla). Injisoitavia rokotteita annettaessa saatavilla on aina oltava tarvittava välineistö mahdollisten rokotteen aiheuttamien harvinaisten anafylaktisten reaktioiden varalta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset ENGERIX B -rokotteen ja standardin HBIg-annoksen samanaikainen anto ei johda pienempiin anti-hbs-vasta-ainetittereihin, mikäli valmisteet annetaan eri injektiokohtiin. ENGERIX B -rokotus voidaan antaa samanaikaisesti Calmette-, DTP-, DT- ja/tai poliorokotuksen kanssa, mikäli se sopii maan lääkintäviranomaisten suosittamaan rokotusohjelmaan. ENGERIX B -rokotus voidaan antaa myös yhdessä tuhkarokko-sikotauti-vihurirokko-, Haemophilus influenzae b- ja hepatiitti A -rokotusten kanssa. Injektioina annettavat eri rokotetyypit tulee aina antaa eri injektiokohtaan. ENGERIX B -rokotetta voidaan käyttää sellaisen primaari-immunisaation loppuunsaattamiseen, joka on aloitettu plasmaperäisellä tai jollakin toisella geenitekniikalla tuotetulla hepatiitti B -rokotteella, tai tehosteannoksena henkilöille, joilla primaariimmunisaatio on toteutettu aikaisemmin plasmaperäisellä tai jollakin toisella geenitekniikalla tuotetulla hepatiitti B -rokotteella. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus HBsAg:n vaikutusta sikiönkehitykseen ei ole arvioitu. Kuten muidenkaan inaktivoituja viruksia sisältävien rokotteiden sen ei kuitenkaan odoteta vahingoittavan sikiötä. ENGERIX B -rokotetta tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi tarpeen ja mikäli mahdollinen hyöty on suurempi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuvat riskit. Imetys Imettävälle äidille annetun ENGERIX B -rokotteen vaikutuksia äidinmaitoa saavaan lapseen ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa, koska tietoja valmisteen erittymisestä äidinmaitoon ei ole käytettävissä. Imettäminen ei ole kontraindikaatio. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

18 Rokote ei todennäköisesti vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset ENGERIX B -rokotteen siedettävyys on yleensä hyvä. Seuraavia haittatapahtumia on raportoitu rokotteen laajan käytön jälkeen. Kuten muidenkin hepatiitti B -rokotteiden osalta, oireiden syy-yhteyttä rokotteeseen ei monissa tapauksissa ole vahvistettu. Yleiset Injektiokohta: ohimenevä aristus, punoitus, kovettumat Harvinaiset Koko elimistö: väsymys, kuume, huonovointisuus, influenssan kaltaiset oireet Keskus- ja ääreishermosto: huimaus, päänsärky, parestesia Ruoansulatuskanava: pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu Maksa ja sappitiet: maksan toimintakokeiden muutokset Lihakset ja luusto: nivel- ja lihassärky Iho ja apuelimet: ihottuma, kutina, urtikaria Erittäin harvinaiset Koko elimistö: anafylaksi, seerumitauti Kardiovaskulaarijärjestelmä: synkopee, hypotonia Keskushermosto ja ääreishermosto: paralyysi, neuropatia, neuriitti (myös Guillain-Barrén oireyhtymä, optikusneuriitti ja MS-tauti), enkefaliitti, enkefalopatia, meningiitti Veri: trombosytopenia Lihakset ja luusto: niveltulehdus Hengityselimistö: bronkospasmin kaltaiset oireet Iho ja apuelimet: angioedeema, erythema multiforme Ekstrakardiaaliset verisuonet: vaskuliitti Valkosolut ja retikuloendoteliaalijärjestelmä: lymfadenopatia Tehosteannos on yhtä hyvin siedetty kuin primaarirokotus. Tämä lääkevalmiste sisältää säilytysaineena tiomersaalia (orgaaninen elohopeayhdiste), ja siksi on mahdollista, että herkistymisreaktioita voi esiintyä (ks. kohta 4.3). 4.9 Yliannostus Ei oleellinen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5. Farmakodynamiikka Engerix B, hepatiitti B -rokote, on steriili suspensio, joka sisältää yhdistelmä-dnatekniikalla tuotettua puhdistettua hepatiitti B -viruksen tärkeintä pinta-antigeenia aluminiumhydroksidiin adsorboituna.

19 Antigeeni tuotetaan geenitekniikalla viljelemällä hiivasoluja (Saccharomyces cerevisiae), joissa on hepatiitti B -viruksen (HBV) tärkeintä pinta-antigeenia koodittava geeni. Tämä hiivasoluissa ilmentyvä hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) puhdistetaan monivaiheisella fysikaalis-kemiallisella menetelmällä. Ilman kemiallista käsittelyä HBsAg muodostaa spontaanisti halkaisijaltaan keskimäärin 20 nm:n suuruisia pallomaisia hiukkasia, joissa on glykosyloitumattomia HBsAg-polypeptidejä ja pääasiassa fosfolipideistä koostuva lipidimatriksi. Laajat kokeet ovat osoittaneet, että näillä hiukkasilla on luonollisen HbsAg:n tyypilliset ominaisuudet. Rokote on erittäin puhdasta ja täyttää WHO:n rekombinanteille hepatiitti B -rokotteille asettamat vaatimukset. Sen valmistuksessa ei käytetä ihmisperäisiä aineita. ENGERIX B aiheuttaa spesifisten humoraalisten vasta-aineiden muodostumista HBsAg:a vastaan (anti-hbs-vasta-aineet). Tason 0 IU/l ylittävä anti-hbs-vasta-ainetitteri antaa suojan HBV-infektiota vastaan. Suojavaikutus - Riskiryhmät: Kenttätutkimuksissa on todettu %:n suojavaikutus riskiryhmiin kuuluneilla vastasyntyneillä, lapsilla ja aikuisilla. 95 %:n suojavaikutus todettiin HBsAg-positiivisten äitien vastasyntyneillä, joille annettiin rokoteannokset 0, ja 2 kuukauden tai 0, ja 6 kuukauden kuluttua, mutta ei HBIg-annosta syntymähetkellä. Kun HBIg-annos annettiin samanaikaisesti rokotteen kanssa syntymähetkellä, suojavaikutus nousi 98 %:iin. - Terveet henkilöt: Kun noudatetaan rokotusohjelmaa, jossa rokotukset annetaan 0, ja 6 kuukauden kohdalla, 96 %:lla rokotetuista on suojan antava vasta-ainetaso 7 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Kun noudatetaan rokotusohjelmaa, jossa rokotukset annetaan 0, ja 2 kuukauden kohdalla ja tehoste 2 kuukauden kohdalla, 5 %:lla rokotetuista on suojan antava vasta-ainetaso yhden kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta ja 89 %:lla rokotetuista kuukauden kuluttua kolmannesta annoksesta. Kuukauden kuluttua neljännestä annoksesta 95,8 %:lla rokotetuista oli suojan antava vasta-ainetaso. Poikkeusolosuhteissa silloin kun noudatetaan rokotusohjelmaa, jossa primaarirokotukset annetaan 0, 7 ja 2 päivänä sekä tehoste 2 kuukauden kohdalla, 65,2 %:lla rokotetuista on suojan antava vasta-ainetaso yhden ja 76 %:lla viiden viikon kuluttua kolmannesta annoksesta. Kuukauden kuluttua neljännestä annoksesta 98,6 %:lla rokotetuista oli suojan antava vasta-ainetaso. Maksasolusyövän ilmaantuvuuden vähentäminen lapsilla: Hepatiitti B -infektion ja maksasolusyövän esiintymisen välillä on osoitettu selvä yhteys. Hepatiitti B:n ehkäisy rokottamalla vähentää maksasolusyövän ilmaantuvuutta, kuten Taiwanissa on 6-4- vuotiailla lapsilla todettu. 5.2 Farmakokinetiikka

20 Ei oleellinen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta täyttävät WHO:n vaatimukset. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6. Apuaineet Hydrattu aluminiumoksidi, tiomersaali, polysorbaatti 20, natriumkloridi, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumdivetyfosfaatti, injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet ENGERIX B -rokotetta ei saa sekoittaa muihin rokotteisiin. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Rokote on säilytettävä o C:ssa. Ei saa jäätyä, jäätynyt rokote on hävitettävä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 ml suspensiota injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa tulppa (butyylia). Pakkaukset, 0, 25, 50, 00. Kertakäyttöruisku(ja) voidaan toimittaa. 6.6 Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Rokotteeseen saattaa säilytyksen aikana ilmaantua ohut valkoinen sakka ja kirkas väritön supernatantti. Ravistamisen jälkeen rokote on hiukan sameaa. Ennen käyttöä on tarkastettava silmämääräisesti, ettei rokotteessa näy vieraita hiukkasia eikä värjäytymistä. Jos ulkonäkö poikkeaa tästä, rokote on hylättävä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

21 0. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

22 . LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ENGERIX B 0 mikrog/0,5 ml Injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa Rekombinantti hepatiitti B -rokote, adsorboitu 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT annos (0,5 ml): Rekombinantti hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (S-proteiini)* adsorboitu 0 mikrog 0,5 ml:ssa * tuotetaan geenitekniikalla viljelemällä hiivasoluja (Saccharomyces cerevisiae) 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa. 4. KLIINISET TIEDOT 4. Käyttöaiheet ENGERIX B on tarkoitettu aktiiviseen immunisaatioon kaikkien tunnettujen hepatiitti B - viruksen (HBV) alatyyppien aiheuttamaa infektiota vastaan kaikenikäisillä immunisoitumattomilla henkilöillä. Rokotettavat väestöryhmät määritellään virallisten suositusten perusteella. Voidaan olettaa, että immunisaatio ENGERIX B -rokotteella estää myös (delta-tekijän aiheuttaman) hepatiitti D -infektion, koska hepatiitti D esiintyy ainoastaan hepatiitti B - infektion yhteydessä. 4.2 Annostus ja antotapa Antotapa Annostus 20 mikrog rokoteannos: 20 mikrog annos on tarkoitettu aikuisille ja yli 5-vuotiaille lapsille. 0 mikrog rokoteannos: 0 mikrog annos (0,5 ml suspensiota) on tarkoitettu enintään 5- vuotiaille lapsille, myös vastasyntyneille. 0-5-vuotiaille lapsille voidaan antaa aikuisten annos, 20 mikrog, mikäli epäillään, että hoitomyöntyvyys on huono, sillä kaksi 20 mikrog annosta nostaa vasta-ainepitoisuuden suojaavalle tasolle ( 0 IU/l) suuremmalla osalla rokotetuista. Primaari-immunisaatio

23 Paras mahdollinen suojavaikutus saavutetaan kolmen lihakseen annetun injektion sarjalla. Primaari-immunisaatiossa voidaan noudattaa kahta vaihtoehtoista rokotusohjelmaa: Nopea rokotusohjelma, jossa rokotukset annetaan 0, ja 2 kuukauden kohdalla, antaa suojan nopeammin, ja hoitomyöntyvyyden arvellaan olevan parempi. Neljäs annos annetaan 2 kuukauden kuluttua. Pikkulapsilla tämä rokotusohjelma mahdollistaa hepatiitti B -rokotuksen antamisen yhdessä muiden lapsuusiän rokotusten kanssa. Rokotusohjelmissa, joissa toisen ja kolmannen annoksen välillä on pitempi aika, eli rokotukset annetaan esimerkiksi 0, ja 6 kuukauden kuluttua, suoja saattaa kehittyä hitaammin mutta anti-hbs-vasta-ainetitterit ovat suuremmat. Tämä ohjelma on tarkoitettu koululaisille 5 ikävuoteen asti. Nämä rokotusohjelmat voidaan sovittaa kunkin maan omaan rokotuskäytäntöön ja lasten yleisen rokotusohjelman ikäsuosituksiin. Poikkeusolosuhteissa aikuisilla silloin kun suoja on saatava aikaan nopeammin, esim. silloin kun matkustetaan endeemisille alueille ja rokotussarja hepatiitti B:tä vastaan alkaa kuukautta ennen lähtöä, voidaan antaa kolmen lihakseen annettavan injektion sarja päivinä 0, 7 ja 2. Tätä ohjelmaa käytettäessä suositellaan neljättä annosta 2 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta (serokonversioprosentit ks. kohta 5.. Farmakodynamiikka). Tehosteannos. Ei ole täysin selvitetty, ovatko uudet tehosteannokset tarpeen terveillä henkilöillä, jotka ovat saaneet täyden primaarirokotussarjan. Eräissä virallisissa rokotusohjelmissa suositellaan kuitenkin tehosteannosta, ja tätä suositusta tulisi noudattaa. Joissakin potilasryhmissä ja erityisesti HBV-altistuksen saaneilla potilailla (esim. hemodialyysi- tai immuunivajauspotilaat) on harkittava varotoimena suojaavan vastaainetason 0 IU/l varmistamista. Hepatiitti B -rokotteiden vaihdettavuus Ks Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset. Erityiset annostussuositukset (ks. Annostus) - Annostussuositus vastasyntyneillä, joiden äiti on hepatiitti B -viruksen kantaja: Näiden vastasyntyneiden immunisaatio ENGERIX B -rokotteella (0 mikrog) on aloitettava heti syntymän jälkeen. Kahta vaihtoehtoista rokotusohjelmaa voidaan soveltaa. Rokoteannokset voidaan antaa 0,, 2 ja 2 tai 0, ja 6 kuukauden kuluttua. Ensimmäinen menettelytapa antaa nopeamman immuunivasteen. Mikäli mahdollista, hepatiitti B -immunoglobuliineja (HBIg) tulisi antaa samanaikaisesti ENGERIX B -rokotteen kanssa eri injektiokohtaan, sillä tämä saattaa tehostaa rokotteen antamaa suojaa. - Annostussuositukset HBV-altistuksessa tai altistusta epäiltäessä:

24 Mikäli henkilö on altistunut hiljattain hepatiitti B -virukselle (esim. saastuneen neulan pisto), ensimmäinen ENGERIX B -annos voidaan antaa samanaikaisesti HBIg-annoksen kanssa mutta eri injektiokohtaan. Immunisaatiossa tulisi noudattaa nopeaa rokotusohjelmaa. - Annostussuositukset kroonisilla hemodialyysipotilailla: Kroonisilla hemodialyysipotilailla primaari-immunisaatioon kuuluu neljä 40 mikrog:n rokoteannosta. Ensimmäinen annos annetaan valittuna ajankohtana ja seuraavat, 2 ja 6 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Rokotusohjelmaa tulee muuttaa siten, että anti-hbs-vasta-ainetitteri pysyy varmasti hyväksytyn suojaavan tason eli arvon 0 IU/l yläpuolella. Antotapa ENGERIX B annetaan sekä lapsille että aikuisille injektiona lihakseen hartialihaksen alueelle ja vastasyntyneille, imeväisikäisille ja pikkulapsille reiteen anterolateraaliselle alueelle. Poikkeustapauksissa rokote voidaan antaa subkutaanisena injektiona potilaille, joilla on trombosytopenia tai verenvuotohäiriö. 4.3 Vasta-aiheet ENGERIX B:tä ei pidä antaa henkilöille, joilla on tunnettu yliherkkyys jollekin rokotteen aineosalle tai joilla on todettu yliherkkyyteen viittaavia merkkejä edellisen ENGERIX B - annoksen jälkeen. ENGERIX B -rokotusta kuten muitakin rokotuksia on lykättävä, mikäli rokotettavalla on akuutti kuumesairaus. Lievät infektiot eivät kuitenkaan ole rokottamisen vasta-aiheita. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hepatiitti B:n pitkän itämisajan vuoksi rokotettavalla saattaa rokotushetkellä olla havaitsematon hepatiitti B -infektio. Tällaisissa tapauksissa rokote ei välttämättä estä hepatiitti B -infektiota. Rokote ei ehkäise muiden taudinaiheuttajien, kuten hepatiitti A:n, hepatiitti C:n eikä hepatiitti E:n aiheuttamia infektioita eikä muiden patogeenien aiheuttamia maksainfektioita. Hepatiitti B -rokotteen aikaansaama immuunivaste riippuu useista tekijöistä, joita ovat ikä, miessukupuoli, lihavuus, tupakointi ja antotapa. Ylimääräisten hepatiitti B -rokoteannosten antamista voidaan harkita henkilöillä, joilla rokotusvaste saattaa olla heikentynyt (esim. yli 40 vuoden ikä). ENGERIX B -rokotetta ei pidä antaa pakaraan eikä intradermaalisesti, koska tällöin tuloksena saattaa olla heikentynyt immuunivaste. ENGERIX B -rokotetta ei saa missään tapauksessa antaa laskimoon.

25 Potilaita, joilla on krooninen maksasairaus tai HIV-infektio tai jotka ovat hepatiitti C:n kantajia, ei tule jättää rokottamatta B-hepatiittia vastaan. Rokotusta voidaan suositella, koska HBV-infektio voi olla vaikea näillä potilailla: lääkärin tuleekin harkita HB-rokotusta tapauskohtaisesti. HIV-tartunnan saaneilla potilailla samoin kuin hemodialyysipotilailla ja henkilöillä, joilla on immuunivajaus, primaari-immunisaatiolla ei ehkä saavuteta riittävää anti-hbs-vasta-ainetitteriä, joten tällaisille potilaille voi olla tarpeen antaa lisäannos rokotetta. (ks. Annossuositukset kroonisilla hemodialyysipotilailla). Injisoitavia rokotteita annettaessa saatavilla on aina oltava tarvittava välineistö mahdollisten rokotteen aiheuttamien harvinaisten anafylaktisten reaktioiden varalta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset ENGERIX B -rokotteen ja standardin HBIg-annoksen samanaikainen anto ei johda pienempiin anti-hbs-vasta-ainetittereihin, mikäli valmisteet annetaan eri injektiokohtiin. ENGERIX B -rokotus voidaan antaa samanaikaisesti Calmette-, DTP-, DT- ja/tai poliorokotuksen kanssa, mikäli se sopii maan lääkintäviranomaisten suosittamaan rokotusohjelmaan. ENGERIX B -rokotus voidaan antaa myös yhdessä tuhkarokko-sikotauti-vihurirokko-, Haemophilus influenzae b- ja hepatiitti A -rokotusten kanssa. Injektioina annettavat eri rokotetyypit tulee aina antaa eri injektiokohtaan. ENGERIX B -rokotetta voidaan käyttää sellaisen primaari-immunisaation loppuunsaattamiseen, joka on aloitettu plasmaperäisellä tai jollakin toisella geenitekniikalla tuotetulla hepatiitti B -rokotteella, tai tehosteannoksena henkilöille, joilla primaariimmunisaatio on toteutettu aikaisemmin plasmaperäisellä tai jollakin toisella geenitekniikalla tuotetulla hepatiitti B -rokotteella. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus HBsAg:n vaikutusta sikiönkehitykseen ei ole arvioitu. Kuten muidenkaan inaktivoituja viruksia sisältävien rokotteiden sen ei kuitenkaan odoteta vahingoittavan sikiötä. ENGERIX B -rokotetta tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi tarpeen ja mikäli mahdollinen hyöty on suurempi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuvat riskit. Imetys Imettävälle äidille annetun ENGERIX B -rokotteen vaikutuksia äidinmaitoa saavaan lapseen ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa, koska tietoja valmisteen erittymisestä äidinmaitoon ei ole käytettävissä. Imettäminen ei ole kontraindikaatio. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

26 Rokote ei todennäköisesti vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset ENGERIX B -rokotteen siedettävyys on yleensä hyvä. Seuraavia haittatapahtumia on raportoitu rokotteen laajan käytön jälkeen. Kuten muidenkin hepatiitti B -rokotteiden osalta, oireiden syy-yhteyttä rokotteeseen ei monissa tapauksissa ole vahvistettu. Yleiset Injektiokohta: ohimenevä aristus, punoitus, kovettumat Harvinaiset Koko elimistö: väsymys, kuume, huonovointisuus, influenssan kaltaiset oireet Keskus- ja ääreishermosto: huimaus, päänsärky, parestesia Ruoansulatuskanava: pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu Maksa ja sappitiet: maksan toimintakokeiden muutokset Lihakset ja luusto: nivel- ja lihassärky Iho ja apuelimet: ihottuma, kutina, urtikaria Erittäin harvinaiset Koko elimistö: anafylaksi, seerumitauti Kardiovaskulaarijärjestelmä: synkopee, hypotonia Keskushermosto ja ääreishermosto: paralyysi, neuropatia, neuriitti (myös Guillain-Barrén oireyhtymä, optikusneuriitti ja MS-tauti), enkefaliitti, enkefalopatia, meningiitti Veri: trombosytopenia Lihakset ja luusto: niveltulehdus Hengityselimistö: bronkospasmin kaltaiset oireet Iho ja apuelimet: angioedeema, erythema multiforme Ekstrakardiaaliset verisuonet: vaskuliitti Valkosolut ja retikuloendoteliaalijärjestelmä: lymfadenopatia Tehosteannos on yhtä hyvin siedetty kuin primaarirokotus. Tämä lääkevalmiste sisältää säilytysaineena tiomersaalia (orgaaninen elohopeayhdiste), ja siksi on mahdollista, että herkistymisreaktioita voi esiintyä (ks. kohta 4.3). 4.9 Yliannostus Ei oleellinen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5. Farmakodynamiikka Engerix B, hepatiitti B -rokote, on steriili suspensio, joka sisältää yhdistelmä-dnatekniikalla tuotettua puhdistettua hepatiitti B -viruksen tärkeintä pinta-antigeenia aluminiumhydroksidiin adsorboituna.

27 Antigeeni tuotetaan geenitekniikalla viljelemällä hiivasoluja (Saccharomyces cerevisiae), joissa on hepatiitti B -viruksen (HBV) tärkeintä pinta-antigeenia koodittava geeni. Tämä hiivasoluissa ilmentyvä hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) puhdistetaan monivaiheisella fysikaalis-kemiallisella menetelmällä. Ilman kemiallista käsittelyä HBsAg muodostaa spontaanisti halkaisijaltaan keskimäärin 20 nm:n suuruisia pallomaisia hiukkasia, joissa on glykosyloitumattomia HBsAg-polypeptidejä ja pääasiassa fosfolipideistä koostuva lipidimatriksi. Laajat kokeet ovat osoittaneet, että näillä hiukkasilla on luonollisen HbsAg:n tyypilliset ominaisuudet. Rokote on erittäin puhdasta ja täyttää WHO:n rekombinanteille hepatiitti B -rokotteille asettamat vaatimukset. Sen valmistuksessa ei käytetä ihmisperäisiä aineita. ENGERIX B aiheuttaa spesifisten humoraalisten vasta-aineiden muodostumista HBsAg:a vastaan (anti-hbs-vasta-aineet). Tason 0 IU/l ylittävä anti-hbs-vasta-ainetitteri antaa suojan HBV-infektiota vastaan. Suojavaikutus - Riskiryhmät: Kenttätutkimuksissa on todettu %:n suojavaikutus riskiryhmiin kuuluneilla vastasyntyneillä, lapsilla ja aikuisilla. 95 %:n suojavaikutus todettiin HBsAg-positiivisten äitien vastasyntyneillä, joille annettiin rokoteannokset 0, ja 2 kuukauden tai 0, ja 6 kuukauden kuluttua, mutta ei HBIg-annosta syntymähetkellä. Kun HBIg-annos annettiin samanaikaisesti rokotteen kanssa syntymähetkellä, suojavaikutus nousi 98 %:iin. - Terveet henkilöt: Kun noudatetaan rokotusohjelmaa, jossa rokotukset annetaan 0, ja 6 kuukauden kohdalla, 96 %:lla rokotetuista on suojan antava vasta-ainetaso 7 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Kun noudatetaan rokotusohjelmaa, jossa rokotukset annetaan 0, ja 2 kuukauden kohdalla ja tehoste 2 kuukauden kohdalla, 5 %:lla rokotetuista on suojan antava vasta-ainetaso yhden kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta ja 89 %:lla rokotetuista kuukauden kuluttua kolmannesta annoksesta. Kuukauden kuluttua neljännestä annoksesta 95,8 %:lla rokotetuista oli suojan antava vasta-ainetaso. Poikkeusolosuhteissa silloin kun noudatetaan rokotusohjelmaa, jossa primaarirokotukset annetaan 0, 7 ja 2 päivänä sekä tehoste 2 kuukauden kohdalla, 65,2 %:lla rokotetuista on suojan antava vasta-ainetaso yhden ja 76 %:lla viiden viikon kuluttua kolmannesta annoksesta. Kuukauden kuluttua neljännestä annoksesta 98,6 %:lla rokotetuista oli suojan antava vasta-ainetaso. Maksasolusyövän ilmaantuvuuden vähentäminen lapsilla: Hepatiitti B -infektion ja maksasolusyövän esiintymisen välillä on osoitettu selvä yhteys. Hepatiitti B:n ehkäisy rokottamalla vähentää maksasolusyövän ilmaantuvuutta, kuten Taiwanissa on 6-4- vuotiailla lapsilla todettu. 5.2 Farmakokinetiikka

28 Ei oleellinen. 5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta Prekliiniset tiedot turvallisuudesta täyttävät WHO:n vaatimukset. 6. FARMASEUTTISET TIEDOT 6. Apuaineet Hydrattu aluminiumoksidi, tiomersaali, polysorbaatti 20, natriumkloridi, dinatriumfosfaattidihydraatti, natriumdivetyfosfaatti, injektionesteisiin käytettävä vesi. 6.2 Yhteensopimattomuudet ENGERIX B -rokotetta ei saa sekoittaa muihin rokotteisiin. 6.3 Kestoaika 3 vuotta. 6.4 Säilytys Rokote on säilytettävä o C:ssa. Ei saa jäätyä, jäätynyt rokote on hävitettävä. 6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot 0,5 ml suspensiota esitäytetyssä ruiskussa (tyypin I lasia). Pakkaukset, 0, 25, Käyttö- ja käsittely- sekä hävittämisohjeet Rokotteeseen saattaa säilytyksen aikana ilmaantua ohut valkoinen sakka ja kirkas väritön supernatantti. Ravistamisen jälkeen rokote on hiukan sameaa. Ennen käyttöä on tarkastettava silmämääräisesti, ettei rokotteessa näy vieraita hiukkasia eikä värjäytymistä. Jos ulkonäkö poikkeaa tästä, rokote on hylättävä. 7. MYYNTILUVAN HALTIJA 8. NUMERO(T) YHTEISÖN LÄÄKEVALMISTEREKISTERISSÄ 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

29 0. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

30 . LÄÄKEVALMISTEEN NIMI ENGERIX B 20 mikrog/ ml Injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa Rekombinantti hepatiitti B -rokote, adsorboitu 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT annos ( ml): Rekombinantti hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (S-proteiini)* adsorboitu 20 mikrog ml:ssa * tuotetaan geenitekniikalla viljelemällä hiivasoluja (Saccharomyces cerevisiae) 3. LÄÄKEMUOTO Injektioneste, suspensio, esitäytetyssä ruiskussa. 4. KLIINISET TIEDOT 4. Käyttöaiheet ENGERIX B on tarkoitettu aktiiviseen immunisaatioon kaikkien tunnettujen hepatiitti B - viruksen (HBV) alatyyppien aiheuttamaa infektiota vastaan kaikenikäisillä immunisoitumattomilla henkilöillä. Rokotettavat väestöryhmät määritellään virallisten suositusten perusteella. Voidaan olettaa, että immunisaatio ENGERIX B -rokotteella estää myös (delta-tekijän aiheuttaman) hepatiitti D -infektion, koska hepatiitti D esiintyy ainoastaan hepatiitti B - infektion yhteydessä. 4.2 Annostus ja antotapa Antotapa Annostus 20 mikrog rokoteannos: 20 mikrog annos on tarkoitettu aikuisille ja yli 5-vuotiaille lapsille. 0 mikrog rokoteannos: 0 mikrog annos (0,5 ml suspensiota) on tarkoitettu enintään 5- vuotiaille lapsille, myös vastasyntyneille. 0-5-vuotiaille lapsille voidaan antaa aikuisten annos, 20 mikrog, mikäli epäillään, että hoitomyöntyvyys on huono, sillä kaksi 20 mikrog annosta nostaa vasta-ainepitoisuuden suojaavalle tasolle ( 0 IU/l) suuremmalla osalla rokotetuista. Primaari-immunisaatio

31 Paras mahdollinen suojavaikutus saavutetaan kolmen lihakseen annetun injektion sarjalla. Primaari-immunisaatiossa voidaan noudattaa kahta vaihtoehtoista rokotusohjelmaa: Nopea rokotusohjelma, jossa rokotukset annetaan 0, ja 2 kuukauden kohdalla, antaa suojan nopeammin, ja hoitomyöntyvyyden arvellaan olevan parempi. Neljäs annos annetaan 2 kuukauden kuluttua. Pikkulapsilla tämä rokotusohjelma mahdollistaa hepatiitti B -rokotuksen antamisen yhdessä muiden lapsuusiän rokotusten kanssa. Rokotusohjelmissa, joissa toisen ja kolmannen annoksen välillä on pitempi aika, eli rokotukset annetaan esimerkiksi 0, ja 6 kuukauden kuluttua, suoja saattaa kehittyä hitaammin mutta anti-hbs-vasta-ainetitterit ovat suuremmat. Tämä ohjelma on tarkoitettu koululaisille 5 ikävuoteen asti. Nämä rokotusohjelmat voidaan sovittaa kunkin maan omaan rokotuskäytäntöön ja lasten yleisen rokotusohjelman ikäsuosituksiin. Poikkeusolosuhteissa aikuisilla silloin kun suoja on saatava aikaan nopeammin, esim. silloin kun matkustetaan endeemisille alueille ja rokotussarja hepatiitti B:tä vastaan alkaa kuukautta ennen lähtöä, voidaan antaa kolmen lihakseen annettavan injektion sarja päivinä 0, 7 ja 2. Tätä ohjelmaa käytettäessä suositellaan neljättä annosta 2 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta (serokonversioprosentit ks. kohta 5.. Farmakodynamiikka). Tehosteannos. Ei ole täysin selvitetty, ovatko uudet tehosteannokset tarpeen terveillä henkilöillä, jotka ovat saaneet täyden primaarirokotussarjan. Eräissä virallisissa rokotusohjelmissa suositellaan kuitenkin tehosteannosta, ja tätä suositusta tulisi noudattaa. Joissakin potilasryhmissä ja erityisesti HBV-altistuksen saaneilla potilailla (esim. hemodialyysi- tai immuunivajauspotilaat) on harkittava varotoimena suojaavan vastaainetason 0 IU/l varmistamista. Hepatiitti B -rokotteiden vaihdettavuus Ks Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset. Erityiset annostussuositukset (ks. Annostus) - Annostussuositus vastasyntyneillä, joiden äiti on hepatiitti B -viruksen kantaja: Näiden vastasyntyneiden immunisaatio ENGERIX B -rokotteella (0 mikrog) on aloitettava heti syntymän jälkeen. Kahta vaihtoehtoista rokotusohjelmaa voidaan soveltaa. Rokoteannokset voidaan antaa 0,, 2 ja 2 tai 0, ja 6 kuukauden kuluttua. Ensimmäinen menettelytapa antaa nopeamman immuunivasteen. Mikäli mahdollista, hepatiitti B -immunoglobuliineja (HBIg) tulisi antaa samanaikaisesti ENGERIX B -rokotteen kanssa eri injektiokohtaan, sillä tämä saattaa tehostaa rokotteen antamaa suojaa. - Annostussuositukset HBV-altistuksessa tai altistusta epäiltäessä:

32 Mikäli henkilö on altistunut hiljattain hepatiitti B -virukselle (esim. saastuneen neulan pisto), ensimmäinen ENGERIX B -annos voidaan antaa samanaikaisesti HBIg-annoksen kanssa mutta eri injektiokohtaan. Immunisaatiossa tulisi noudattaa nopeaa rokotusohjelmaa. - Annostussuositukset kroonisilla hemodialyysipotilailla: Kroonisilla hemodialyysipotilailla primaari-immunisaatioon kuuluu neljä 40 mikrog:n rokoteannosta. Ensimmäinen annos annetaan valittuna ajankohtana ja seuraavat, 2 ja 6 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Rokotusohjelmaa tulee muuttaa siten, että anti-hbs-vasta-ainetitteri pysyy varmasti hyväksytyn suojaavan tason eli arvon 0 IU/l yläpuolella. Antotapa ENGERIX B annetaan sekä lapsille että aikuisille injektiona lihakseen hartialihaksen alueelle ja vastasyntyneille, imeväisikäisille ja pikkulapsille reiteen anterolateraaliselle alueelle. Poikkeustapauksissa rokote voidaan antaa subkutaanisena injektiona potilaille, joilla on trombosytopenia tai verenvuotohäiriö. 4.3 Vasta-aiheet ENGERIX B:tä ei pidä antaa henkilöille, joilla on tunnettu yliherkkyys jollekin rokotteen aineosalle tai joilla on todettu yliherkkyyteen viittaavia merkkejä edellisen ENGERIX B - annoksen jälkeen. ENGERIX B -rokotusta kuten muitakin rokotuksia on lykättävä, mikäli rokotettavalla on akuutti kuumesairaus. Lievät infektiot eivät kuitenkaan ole rokottamisen vasta-aiheita. 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet Hepatiitti B:n pitkän itämisajan vuoksi rokotettavalla saattaa rokotushetkellä olla havaitsematon hepatiitti B -infektio. Tällaisissa tapauksissa rokote ei välttämättä estä hepatiitti B -infektiota. Rokote ei ehkäise muiden taudinaiheuttajien, kuten hepatiitti A:n, hepatiitti C:n eikä hepatiitti E:n aiheuttamia infektioita eikä muiden patogeenien aiheuttamia maksainfektioita. Hepatiitti B -rokotteen aikaansaama immuunivaste riippuu useista tekijöistä, joita ovat ikä, miessukupuoli, lihavuus, tupakointi ja antotapa. Ylimääräisten hepatiitti B -rokoteannosten antamista voidaan harkita henkilöillä, joilla rokotusvaste saattaa olla heikentynyt (esim. yli 40 vuoden ikä). ENGERIX B -rokotetta ei pidä antaa pakaraan eikä intradermaalisesti, koska tällöin tuloksena saattaa olla heikentynyt immuunivaste. ENGERIX B -rokotetta ei saa missään tapauksessa antaa laskimoon.

33 Potilaita, joilla on krooninen maksasairaus tai HIV-infektio tai jotka ovat hepatiitti C:n kantajia, ei tule jättää rokottamatta B-hepatiittia vastaan. Rokotusta voidaan suositella, koska HBV-infektio voi olla vaikea näillä potilailla: lääkärin tuleekin harkita HB-rokotusta tapauskohtaisesti. HIV-tartunnan saaneilla potilailla samoin kuin hemodialyysipotilailla ja henkilöillä, joilla on immuunivajaus, primaari-immunisaatiolla ei ehkä saavuteta riittävää anti-hbs-vasta-ainetitteriä, joten tällaisille potilaille voi olla tarpeen antaa lisäannos rokotetta. (ks. Annossuositukset kroonisilla hemodialyysipotilailla). Injisoitavia rokotteita annettaessa saatavilla on aina oltava tarvittava välineistö mahdollisten rokotteen aiheuttamien harvinaisten anafylaktisten reaktioiden varalta. 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset ENGERIX B -rokotteen ja standardin HBIg-annoksen samanaikainen anto ei johda pienempiin anti-hbs-vasta-ainetittereihin, mikäli valmisteet annetaan eri injektiokohtiin. ENGERIX B -rokotus voidaan antaa samanaikaisesti Calmette-, DTP-, DT- ja/tai poliorokotuksen kanssa, mikäli se sopii maan lääkintäviranomaisten suosittamaan rokotusohjelmaan. ENGERIX B -rokotus voidaan antaa myös yhdessä tuhkarokko-sikotauti-vihurirokko-, Haemophilus influenzae b- ja hepatiitti A -rokotusten kanssa. Injektioina annettavat eri rokotetyypit tulee aina antaa eri injektiokohtaan. ENGERIX B -rokotetta voidaan käyttää sellaisen primaari-immunisaation loppuunsaattamiseen, joka on aloitettu plasmaperäisellä tai jollakin toisella geenitekniikalla tuotetulla hepatiitti B -rokotteella, tai tehosteannoksena henkilöille, joilla primaariimmunisaatio on toteutettu aikaisemmin plasmaperäisellä tai jollakin toisella geenitekniikalla tuotetulla hepatiitti B -rokotteella. 4.6 Raskaus ja imetys Raskaus HBsAg:n vaikutusta sikiönkehitykseen ei ole arvioitu. Kuten muidenkaan inaktivoituja viruksia sisältävien rokotteiden sen ei kuitenkaan odoteta vahingoittavan sikiötä. ENGERIX B -rokotetta tulee käyttää raskauden aikana vain, jos se on selvästi tarpeen ja mikäli mahdollinen hyöty on suurempi kuin sikiöön mahdollisesti kohdistuvat riskit. Imetys Imettävälle äidille annetun ENGERIX B -rokotteen vaikutuksia äidinmaitoa saavaan lapseen ei ole arvioitu kliinisissä tutkimuksissa, koska tietoja valmisteen erittymisestä äidinmaitoon ei ole käytettävissä. Imettäminen ei ole kontraindikaatio. 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

34 Rokote ei todennäköisesti vaikuta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn. 4.8 Haittavaikutukset ENGERIX B -rokotteen siedettävyys on yleensä hyvä. Seuraavia haittatapahtumia on raportoitu rokotteen laajan käytön jälkeen. Kuten muidenkin hepatiitti B -rokotteiden osalta, oireiden syy-yhteyttä rokotteeseen ei monissa tapauksissa ole vahvistettu. Yleiset Injektiokohta: ohimenevä aristus, punoitus, kovettumat Harvinaiset Koko elimistö: väsymys, kuume, huonovointisuus, influenssan kaltaiset oireet Keskus- ja ääreishermosto: huimaus, päänsärky, parestesia Ruoansulatuskanava: pahoinvointi, oksentelu, ripuli, vatsakipu Maksa ja sappitiet: maksan toimintakokeiden muutokset Lihakset ja luusto: nivel- ja lihassärky Iho ja apuelimet: ihottuma, kutina, urtikaria Erittäin harvinaiset Koko elimistö: anafylaksi, seerumitauti Kardiovaskulaarijärjestelmä: synkopee, hypotonia Keskushermosto ja ääreishermosto: paralyysi, neuropatia, neuriitti (myös Guillain-Barrén oireyhtymä, optikusneuriitti ja MS-tauti), enkefaliitti, enkefalopatia, meningiitti Veri: trombosytopenia Lihakset ja luusto: niveltulehdus Hengityselimistö: bronkospasmin kaltaiset oireet Iho ja apuelimet: angioedeema, erythema multiforme Ekstrakardiaaliset verisuonet: vaskuliitti Valkosolut ja retikuloendoteliaalijärjestelmä: lymfadenopatia Tehosteannos on yhtä hyvin siedetty kuin primaarirokotus. Tämä lääkevalmiste sisältää säilytysaineena tiomersaalia (orgaaninen elohopeayhdiste), ja siksi on mahdollista, että herkistymisreaktioita voi esiintyä (ks. kohta 4.3). 4.9 Yliannostus Ei oleellinen. 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET 5. Farmakodynamiikka Engerix B, hepatiitti B -rokote, on steriili suspensio, joka sisältää yhdistelmä-dnatekniikalla tuotettua puhdistettua hepatiitti B -viruksen tärkeintä pinta-antigeenia aluminiumhydroksidiin adsorboituna.

35 Antigeeni tuotetaan geenitekniikalla viljelemällä hiivasoluja (Saccharomyces cerevisiae), joissa on hepatiitti B -viruksen (HBV) tärkeintä pinta-antigeenia koodittava geeni. Tämä hiivasoluissa ilmentyvä hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni (HBsAg) puhdistetaan monivaiheisella fysikaalis-kemiallisella menetelmällä. Ilman kemiallista käsittelyä HBsAg muodostaa spontaanisti halkaisijaltaan keskimäärin 20 nm:n suuruisia pallomaisia hiukkasia, joissa on glykosyloitumattomia HBsAg-polypeptidejä ja pääasiassa fosfolipideistä koostuva lipidimatriksi. Laajat kokeet ovat osoittaneet, että näillä hiukkasilla on luonollisen HbsAg:n tyypilliset ominaisuudet. Rokote on erittäin puhdasta ja täyttää WHO:n rekombinanteille hepatiitti B -rokotteille asettamat vaatimukset. Sen valmistuksessa ei käytetä ihmisperäisiä aineita. ENGERIX B aiheuttaa spesifisten humoraalisten vasta-aineiden muodostumista HBsAg:a vastaan (anti-hbs-vasta-aineet). Tason 0 IU/l ylittävä anti-hbs-vasta-ainetitteri antaa suojan HBV-infektiota vastaan. Suojavaikutus - Riskiryhmät: Kenttätutkimuksissa on todettu %:n suojavaikutus riskiryhmiin kuuluneilla vastasyntyneillä, lapsilla ja aikuisilla. 95 %:n suojavaikutus todettiin HBsAg-positiivisten äitien vastasyntyneillä, joille annettiin rokoteannokset 0, ja 2 kuukauden tai 0, ja 6 kuukauden kuluttua, mutta ei HBIg-annosta syntymähetkellä. Kun HBIg-annos annettiin samanaikaisesti rokotteen kanssa syntymähetkellä, suojavaikutus nousi 98 %:iin. - Terveet henkilöt: Kun noudatetaan rokotusohjelmaa, jossa rokotukset annetaan 0, ja 6 kuukauden kohdalla, 96 %:lla rokotetuista on suojan antava vasta-ainetaso 7 kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta. Kun noudatetaan rokotusohjelmaa, jossa rokotukset annetaan 0, ja 2 kuukauden kohdalla ja tehoste 2 kuukauden kohdalla, 5 %:lla rokotetuista on suojan antava vasta-ainetaso yhden kuukauden kuluttua ensimmäisestä annoksesta ja 89 %:lla rokotetuista kuukauden kuluttua kolmannesta annoksesta. Kuukauden kuluttua neljännestä annoksesta 95,8 %:lla rokotetuista oli suojan antava vasta-ainetaso. Poikkeusolosuhteissa silloin kun noudatetaan rokotusohjelmaa, jossa primaarirokotukset annetaan 0, 7 ja 2 päivänä sekä tehoste 2 kuukauden kohdalla, 65,2 %:lla rokotetuista on suojan antava vasta-ainetaso yhden ja 76 %:lla viiden viikon kuluttua kolmannesta annoksesta. Kuukauden kuluttua neljännestä annoksesta 98,6 %:lla rokotetuista oli suojan antava vasta-ainetaso. Maksasolusyövän ilmaantuvuuden vähentäminen lapsilla: Hepatiitti B -infektion ja maksasolusyövän esiintymisen välillä on osoitettu selvä yhteys. Hepatiitti B:n ehkäisy rokottamalla vähentää maksasolusyövän ilmaantuvuutta, kuten Taiwanissa on 6-4- vuotiailla lapsilla todettu. 5.2 Farmakokinetiikka