Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö

Käypä hoito -suositus Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö Tavoitteet Hoitosuosituksen tavoitteena on vähentää tulehduskipulääkeiden haittavaikutuksia ja etenkin niiden käyttöön liittyvän maha- ja pohjukaissuolihaavan aiheuttamaa kuolleisuutta kiinnittämällä huomiota lääkehoidon aiheisiin, annoksiin ja laatuun, auttaa tunnistamaan alttius haittavaikutuksille, antaa suositus tulehduskipulääkeulkuksen ehkäisystä ja vähentää tulehduskipulääkkeiden tarpeetonta käyttöä. Kohderyhmät Suosituksen kohderyhminä ovat tulehduskipulääkkeitä määräävät ja ulkuksen hoidosta vastaavat lääkärit, apteekkihenkilökunta sekä tulehduskipulääkkeitä käyttävät potilaat. Suosituksen keskeinen sisältö Tulehduskipulääke, myös reseptittä myytävä, voi aiheuttaa kuolemaan johtavan ulkuskomplikaation. Myös keuhkoihin tai maksaan kohdistuva haittavaikutus saattaa olla hengenvaarallinen. Ulkusriski on suurin iäkkäillä ja huonokuntoisilla potilailla, jotka ovat aikaisemmin sairastaneet ulkuksen tai ulkusvuodon. Tulehduskipulääkehoidon aihe, annos, kesto ja yhteisvaikutukset muiden lääkkeiden ja sairauksien kanssa tulee tarkoin punnita ennen hoidon aloittamista. Potilaalle pitää kertoa mahdollisista haitoista ja niihin viittaavista oireista sekä neuvoa ottamaan epäilyttävien oireiden ilmetessä yhteyttä hoitavaan lääkäriin. Suuren riskin potilaalle tulee antaa ensijaisesti parasetamolia. COX-2-selektiiviset ns. koksibit aiheuttavat vähemmän maha-suolikanavan haittoja kuin ei-selektiiviset tulehduskipulääkkeet, mutta valikoimattomista potilaista saatuja kokemuksia on toistaiseksi vielä vähän. Tarvittaessa on aloitettava ulkusprofylaksi. Käytön ja haittavaikutusten epidemiologia Käyttö. Tulehduskipulääkkeitä käytetään eniten tuki- ja liikuntaelinsairauksien (TULES) hoitoon. Erilaisten TULE-oireiden takia tehdään 10 20 % kaikista avohoidon vastaanottokäynneistä. Teollistuneiden maiden väestökehityksessä suurin lisäys lähivuosikymmeninä on yli 75-vuotiaiden määrässä eli ikäryhmässä, jossa nivelrikko-oireet ovat erittäin yleisiä [1]. Tulehduskipulääkkeet ovat antibioottien jälkeen toiseksi suurin suurin reseptilääkeryhmä teollistuneissa maissa [1]. Niitä koskevat lääkemääräykset ovat lisääntyneet viime vuosikymmeninä tasaisesti nimenomaan vanhemmissa ikäryhmissä. Joidenkin tutkimusten mukaan jopa puolet tulehduskipulääkeresepteistä kirjoitetaan yli 60-vuotiaille [1]. Kansaneläkelaitoksen ja Stakesin vuosina 1995 96 tekemän väestötutkimuksen mukaan työikäisistä 7 % ja 65 vuotta täyttäneistä 18 % käytti haastattelun aikaan jotakin reseptillä määrättyä tulehduskipulääkettä. Naiset käyttivät näitä lääkkeitä 1.5 kertaa useammin kuin miehet [2]. Kansaneläkelaitoksen reseptitiedoston mukaan 1914 Duodecim 2000; 116: 1914 31

Taulukko 1. Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset. Haittavaikutus Esiintyvyys, % Vatsavaivat, maha-suolikanavan vauriot 10 45 Keskushermosto-oireet 3 20 Ihoreaktiot 2 5 Ripuli 1 5 Turvotukset 0 2 Munuaisvaurio <1 Astma <1 Verenkuvamuutokset <1 Maksavaurio <1 Keuhkomuutokset <1 noin 932 000 suomalaista sai korvausta tulehduskipulääkkeistä vuonna 1999 [3]. Tämä luku ei sisällä näitä valmisteita itsehoitolääkkeinä käyttäneitä. Tulehduskipulääkkeiden käyttö on runsaampaa Suomessa kuin muualla Pohjoismaissa [135](A). Suomen Lääketilaston 1998 mukaan tulehduskipulääkkeiden kulutus oli kyseisenä vuonna 53 määriteltyä vuorokausiannosta (DDD)/1 000 asukasta/vrk, ja kulutus on pysynyt viime vuodet vakaana [3]. Selvästi eniten käytetään propionihappojohdoksia, joista suosituimmat aineet olivat vuonna 1998 järjestyksessä ibuprofeeni, naprokseeni ja ketoprofeeni. Vielä vuosikymmenen alkupuolella ketoprofeeni oli eniten käytetty tulehduskipulääke Suomessa, mutta sen suosio on vähentynyt sekä reseptiettä itsehoitolääkityksessä. Ibuprofeenin kulutuksesta noin puolet koostuu itsehoidosta. Sen suosio itsehoidossa on kasvanut samalla kun salisylaattivalmisteiden käyttö on vähentynyt. Tulehduskipulääkkeiden käyttö Suomessa on myös itsehoidon osalta Pohjoismaiden runsainta, mutta parasetamolin käyttö kipulääkkeenä on maassamme vähäistä [3]. Haittavaikutukset. Tulehduskipulääkkeiden yleisimmät haittavaikutukset kohdistuvat ruoansulatuskanavaan (taulukko 1). Maha-suolikanavan yläosan akuuteissa verenvuodoissa taustalla on noin puolella potilaista tulehduskipulääkkeiden käyttö kahden edellisen viikon aikana. (Akuutit ylemmän mahasuolikanavan verenvuodot Keski-Suomen keskussairaalassa ja Kuopion yliopistollisen sairaalassa v. 1994 96, Marianne Udd, suullinen tiedonanto) (D). Suomessa menehtyy noin 30 nivelreumapotilasta vuosittain tulehduskipulääkkeiden haittavaikutuksiin [136](C). Koko väestöä koskeva arvio on 100 200 kuolemaa vuodessa. Vanhuksilla katsotaan olevan suurempi riski saada tulehduskipulääkkeistä haittavaikutuksia kuin nuoremmilla [1] (Akuutit ylemmän mahasuolikanavan verenvuodot Keski-Suomen keskussairaalassa ja Kuopion yliopistollisen sairaalassa v. 1994 96, Marianne Udd, suullinen tiedonanto). Iän vaikutus itsenäisenä riskitekijänä voi kuitenkin korostua liikaa. Syynä ovat aikaisemmat sairaudet, esimerkiksi ulkustauti, muut sairaudet ja niihin tarvittavien lääkkeiden haitalliset yhteisvaikutukset tulehduskipulääkkeen kanssa [1]. Vaikutusmekanismi Tulehduskipulääkkeet vähentävät jo pieninä pitoisuuksina arakidonihaposta syntyvien välittäjäaineiden, prostanoidien synteesiä estämällä syklo-oksigenaasia (COX) [233,234]. Prostanoidisynteesin esto selittää ainakin pääosin tulehduskipulääkkeiden kuumetta alentavan, verihiutaleiden aggregaatiota estävän sekä kipua ja tulehdusta lievittävän vaikutuksen. Asetyylisalisyylihappo estää entsyymin toiminnan korjaantumattomasti [235]. Koska verihiutaleet eivät kykene tuottamaan uutta entsyymiä, estovaikutus säilyy koko niiden eliniän ja entsyymin toiminta palautuu vasta, kun riittävästi uusia verihiutaleita on tullut verenkiertoon [235]. Useimmat tulehduskipulääkkeet estävät syklo-oksigenaasia väliaikaisesti ja kilpailevasti: tulehduskipulääkkeen vaikutus kumoutuu, kun lääke poistuu elimistöstä [5]. Syklo-oksigenaasia on ainakin kaksi päätyyppiä: konstitutiivinen (COX-1) huolehtii fysiologisesta prostanoidituotannosta ja tuottaa esimerkiksi verisuonia laajentavaa ja verihiutaleiden aggregaatiota estävää prostasykliiniä, mahan limakalvoa suojaavaa prostaglandiini E 2 :ta ja verihiutaleiden aggregaatiota aiheuttavaa tromboksaani A2:ta. COX-1-entsyymin ja sen tuottamien prostanoidien määrä kudoksessa vaihtelee vain vähän [234]. Sen sijaan indusoituvan COX-2-entsyymin ja sen tuottamien prosta- Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 1915

COX-1 selektiivisyys COX-2 selektiivisyys Rofekoksibi Nimesulidi Selekoksibi Meloksikaami Diklofenaakki Ibuprofeeni Piroksikaami Naprokseeni 6-NMA/nabumetoni Ketoprofeeni Indometasiini Asetyylisalisyylihappo 1 000 100 10 1 0.1 0.01 0.001 0.0001 COX-2/COX-1-estosuhde Kuva 1. Tulehduskipulääkkeiden COX-2/COX-1-estosuhde. noidien määrä kudoksissa lisääntyy huomattavasti tulehduksen yhteydessä. COX-2:n induktion tai aktiivisuuden esto rauhoittaa akuutin tulehdusreaktion [5,233,234,235]. Tulehduskipulääkkeiden tulehdusta rauhoittavan vaikutuksen ajatellaan selittyvän pääosin COX-2-isoentsyymin estolla ja sivuvaikutusten johtuvan COX-1-isoentsyymin estosta [5,6,7, 233,234,235]. Ilmeisesti näillä on myös muita, syklo-oksigenaasin estosta riippumattomia vaikutusmekanismeja, joissa eri tulehduskipulääkkeiden välillä voi olla merkittäviä eroja [233, 234]. COX-2-selektiivisyys Lähes kaikki nykyisin käytössä olevat tulehduskipulääkkeet vähentävät sekä COX-1- että COX-2-entsyymin aktiivisuutta. Niiden välillä on eroja siinä, kohdistuuko vaikutus pääosin COX-1- vai COX-2-entsyymiin vai tasaisesti molempiin. COX-1- ja COX-2-selektiivisyyttä kuvataan IC 50 -luvulla, joka tarkoittaa 50-prosenttisesti entsyymin toimintaa estävää lääkepitoisuutta, ja COX-2/COX-1-estosuhteella, joka on lääkeaineen COX-2-entsyymin estolle laskettu IC 50 -arvo jaettuna saman lääkeaineen COX-1-entsyymin estolle lasketulla IC 50 -arvolla. Vaikka COX-2/COX-1-estosuhde ei olekaan ideaalinen selektiivisyyden mittari [10,11], se on vakiintunut tapa verrata eri tulehduskipulääkkeiden vaikutuksia eri COX-isoentsyymeihin. Eri tutkijoiden raportoimien IC 50 -arvojen ja COX-2/COX-1-estosuhteiden erot selittynevät pääosin sillä, että tulokseen vaikuttavat koeasetelmassa mm. substraatin pitoisuus, inkubaatioaika, läsnä olevan proteiinin määrä ja se, miten lääkeaine vaikuttaa entsyymiin [10,12,233,234, 235]. Koeasetelmaa sopivasti muuttamalla saattaa olla mahdollista jopa manipuloida tulosta tiettyjä lääkeaineita suosivaksi (D). Kuvaan 1 on kerätty eri tutkimuksissa raportoituja tuloksia tulehduskipulääkkeiden COX-2/COX-1-estosuhteista [11 13,137 147](A). Tulosten perusteella on mahdotonta määrittää tarkasti yksittäisen lääkeaineen selektiivisyyden astetta, ja hyvin pienikään COX-2/COX-1-estosuhde ei välttämättä tarkoita täydellistä COX-2-selektiivisyyttä (eli COX-1-vaikutuksen täydellistä puuttumista). Kohtalaisen COX-2-selektiivisiä ovat meloksikaami, nabumetoni ja nimesulidi, joilla on kuitenkin kuvattu olevan ihmisen elimistössä estovaikutus myös COX-1-isoentsyymiin [70,71, 1916

239,240,241,242](A). Hiljattain käyttöön saadut ns. koksibit (rofekoksibi, selekoksibi) on kehitetty tavoitteena mahdollisimman hyvä estovaikutus COX-2-isoentsyymiin ja mahdollisimman vähäinen vaikutus COX-1-isoentsyymiin (COX-2-selektiivisyys) [11 13]. Lähinnä tavoitetta on rofekoksibi [236,237](D). Selekoksibi kyllä vähentää tehokkaasti COX-2-aktiivisuutta elimistössä, mutta pitoisuuden kasvaessa veressä lääkeaine vaikuttaa myös COX-1-isoentsyymiin [69](C). Selektiiviset COX-2-salpaajat rofekoksibi ja selekoksibi eivät ole muita tulehduskipulääkkeitä tehokkaampia tulehduskivun hoidossa [14 16]. Koska myös COX-1-salpauksella on ilmeisesti merkitystä tulehdusreaktiossa, selektiiviset COX-2-estäjät eivät välttämättä ole aivan parhaiden epäselektiivisten COX-estäjien veroisia teholtaan kaikissa käyttöaiheissa [51,238,243] (A). Tulehduskipulääkkeiden aiheuttama gastropatia Esiintyminen. Tulehduskipulääkitystä käyttävistä 70 90 %:lle kehittyy etenkin hoidon alkuvaiheessa akuutteja eroosioita ja muita pinnallisia limakalvovaurioita mahalaukkuun ja pohjukaissuoleen. Lääkityksen jatkuessa useamman viikon vauriot paranevat limakalvon adaptaation seurauksena osalla potilaista, ja niiden kliininen merkitys on ilmeisen vähäinen. Kroonistuneita pinnallisia limakalvoleesioita jää 30 50 %:lle tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaiskäyttäjistä [17,18]. Noin 25 %:lle tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaiskäyttäjistä kehittyy krooninen maha- tai pohjukaissuolihaava. Mahahaava, joka useimmiten sijaitsee antrumissa, on noin kaksi kertaa yleisempi kuin duodenaaliulkus. Ikä- ja sukupuolivakioituun normaaliväestöön verrattuna tulehduskipulääkkeiden pitkäaikaiskäyttäjillä on noin nelinkertainen riski saada mahahaava ja 2.5-kertainen pohjukaissuolihaavan vaara [18]. Yli 60- vuotiailla ulkusriski on jopa kuusinkertainen. Kaikista ulkustaudin henkeä uhkaavista komplikaatiotapauksista noin 60 %:a ja ulkustautiin liittyvistä kuolemantapauksista jopa 80 %:a on edeltänyt tulehduskipulääkkeiden käyttö. COX-2-selektiivisyys näyttää vähentävän tulehduskipulääkkeen sivuvaikutuksia mahasuolikanavaan. Meloksikaamin on kuvattu aiheuttavan vähemmän näitä sivuvaikutuksia kuin diklofenaakin tai piroksikaamin [16,148 150](C). Verrattaessa nimesulidia diklofenaakkiin endoskooppisessa tutkimuksessa ei havaittu merkitsevää eroa maha-suolikanavan yläosaan kohdistuvien sivuvaikutuksien suhteen [19]. Rofekoksibin [90,93,94](B) ja selekoksibin [14,15,95](B) aiheuttamat haittavaikutukset maha-suolikanavan yläosaan ovat kliinisissä tutkimuksissa olleet vähäisemmät kuin epäselektiivisten COXestäjien ja ulkusten esiintyminen samanveroista kuin lumelääkityksen yhteydessä [20,21]. Toisaalta COX-2-isoentsyymin on raportoitu ekspressoituvan mahalaukun Helicobacter pylori -infektioiden yhteydessä, ja COX-2-esto saattaa hidastaa haavauman parantumista [22]. COX-2-selektiivisyys tai -epäselektiivisyys ei ole ainoa tulehduskipulääkkeiden sivuvaikutuksia selittävä tekijä. Esimerkiksi nabumetonin sivuvaikutukset maha-suolikanavaan ovat vähäisemmät kuin useiden muiden tulehduskipulääkkeiden, vaikka nabumetoni ja sen aktiivinen metaboliitti 6-metoksi-2-naftyylietikkahappo eivät olekaan osoittautuneet erityisen COX-2-selektiiviseksi [151,152](C). Patogeneesi. Mahan ja pohjukaissuolen limakalvo on sopeutunut kestämään hapanta mahanestettä monipuolisen suojausmekanismin ns. limakalvoesteen avulla [23]. Akuutti limakalvovaurio paranee nopeasti suojamekanismien toimiessa normaalisti [23]. Pysyvä limakalvovaurio syntyy, kun limakalvoeste pettää ja limakalvon paranemisprosessi samanaikaisesti estyy. Tällöin mahahappo ja muut mahanesteen toksiset komponentit (pepsiini, sappihapot, lysolesitiini, tulehduskipulääke ym.) pääsevät diffundoitumaan limakalvon sisään, missä ne aikaansaavat tulehdusprosessia muistuttavan patogeneettisen kaskadin [24]. Limakalvossa endogeenisesti COX-1-välitteisesti syntyvillä prostaglandiineilla on tärkeä osuus limakalvon suojauksessa. Prostaglandiinit stimuloivat limakalvon limanja bikarbonaatineritystä sekä sen hydrofobisen fosfolipidikerroksen muodostusta vahvistaen limakalvoestettä. Ne stimuloivat limakalvon ve- Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 1917

renkiertoa parantaen sen yleistä hyvinvointia ja erityisesti sen paranemiskykyä. Limakalvon endogeenisen prostaglandiinisynteesin esto tulehduskipulääkkeillä johtaa moniin epäsuotuisiin vaikutuksiin; se heikentää limakalvon puolustusjärjestelmää useilla eri tasoilla [25,26]. Lisäksi tulehduskipulääkkeillä on mahalaukun ja duodenumin limakalvoon prostaglandiinisynteesistä riippumaton suora toksinen vaikutus, jonka voimakkuus riippuu tulehduskipulääkkeestä. Parhaiten tunnettu ja ilmeisesti myös voimakkain vaikutus on asetyylisalisyylihapolla. Limakalvon adaptaatio. Tulehduskipulääkehoidon pitkittyessä (yli kolme viikkoa) mahalaukun ja duodenumin akuutit limakalvomuutokset lievenevät tai paranevat kokonaan osalla potilaista. Mikäli tämä adaptaatiomekanismi pettää, muuttuvat akuutit limakalvovauriot kroonisiksi haavaumiksi. Adaptaation patofysiologiaa ei tunneta tarkoin, mutta pitkäaikainen altistus tulehduskipulääkkeelle lisää mahalaukun ja duodenumin epiteelisolujen DNA-synteesiä ja mitoottista aktiivisuutta kiihdyttäen solujen uusiutumista kasvutekijästimulaation vaikutuksesta [26,27]. Kliininen kuva. Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat etenkin hoidon alkuvaiheessa suurimmalle osalle potilaista endoskooppisesti todettavia mahalaukun ja duodenumin pinnallisia limakalvovaurioita, kuten petekioita, eroosioita tai tihkuvuotoa. Nämä ovat kuitenkin yleensä oireettomia. Jonkinasteista verenvuotoa esiintyy lähes kaikilla, mutta se johtaa vain harvoin kliinisesti merkittävään anemisoitumiseen. Erilaisia dyspeptisiä vaivoja esiintyy noin 20 %:lla kaikista tulehduskipulääkkeiden käyttäjistä, mutta tulehduskipulääkegastropatian endoskopiassa todetun vaikeusasteen ja subjektiivisten oireiden (kivun) tai muiden kliinisten ilmenemismuotojen välillä ei ole selvää korrelaatiota [28]. Useimmiten tulehduskipulääkkeen aiheuttama gastropatia ilmenee kliinisesti vasta muututtuaan krooniseksi ulkukseksi ja komplisoituessaan ulkusvuotona tai puhkeamana. Krooninen tulehduskipulääkkeen aiheuttama ulkus on usein oireeton tai vähäoireinen. Yli puolella potilaista komplikaatio esiintyy ilman edeltäviä selviä dyspeptisiä tai muita ulkustautiin viittaavia vatsaoireita [29]. Oireettomuutta lukuun ottamatta tulehduskipulääkeen aiheuttaman ulkuksen kliiniset ja endoskopialöydökset eivät eroa merkittävästi Helicobacter pylori -infektioon liittyvästä ulkuksesta. Tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen hoito Ulkuspotilaan tulehduskipulääkitys tulee yleensä aina lopettaa tai korvata pelkällä kipulääkkeellä, esimerkiksi parasetamolilla. Mikäli lopettaminen ei ole mahdollista, lääke tulisi mieluiten vaihtaa COX-2-selektiiviseksi [148,153-156](D). Ulkus hoidetaan kuten yleensä. Helikobakteeripositiiviselle annetaan häätöhoito, jonka jälkeen on tarpeen jatkaa ulkuksen hoitoa vielä 4 8 viikkoa. Protonipumpun estäjät ovat jonkin verran tehokkaampia kuin histamiini 2 -salpaajat [30]. Tulehduskipulääkkeen käyttö hidastaa ulkuksen parantumista H 2 -salpaajilla hoidettaessa, mikä on syytä ottaa huomioon hoidon pituudessa [31]. Omepratsolin tehoa tulehduskipulääke ei näytä heikentävän [31, 157](B). Misoprostolin teho on heikompi kuin omepratsolin ulkuksen hoidossa, mutta parempi eroosiotapauksissa [32]. Haponestolääkkeiden etuina ovat niiden hyvä siedettävyys ja helppo käyttö verrattuna misoprostoliin. Taulukko 2. Tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat suolivauriot. Ohutsuoli Tulehduskipulääke-enteropatia verenvuoto valkuaisvuoto Ohusuolen puhkeama Ohutsuoliperforaatio Kalvomaiset striktuurat Paksusuoli Epäspesifinen koliitti Eosinofiilinen koliitti Pseudomembraanoottinen koliitti Kollageenikoliitti Epäspesifiset ulseraatiot puhkeama, vuoto Aikaisemman koolonsairauden komplikaatio Divertikkeliperforaatio, -fisteli, -vuoto Kroonisten tulehduksellisten suolistosairauksien aktivoituminen 1918

Suolistovauriot Suolistovaurioiden patogeneesiä on käsitelty artikkeleissa 33-39. Tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa vaurioita sekä ohut- että paksusuoleen [33,38-40](A) (taulukko 2). Jopa kahdella kolmesta tulehduskipulääkkeen käyttäjistä ilmenee valkuaisvuotoa ja permeabiliteetin lisääntymistä sekä valkosolujen lisääntynyttä eritystä ulosteisiin [158-160](C). Reumapotilaista, joiden ulosteessa oli piilevää verta, todettiin 47 %:lla enteroskopiassa haavaumia ohutsuolessa [161,162](C). Pitkään tulehduskipulääkehoitoa saaneista 8.4 %:lla on todettu obduktiossa ohutsuolihaavaumia [163](B). Suolen puhkeama on muista tekijöistä riippumaton tulehduskipulääkehoidon komplikaatio [164,165](B). Tulehduskipulääkehoitoa saavilla esiintyy divertikkelivuotoja ja -puhkeamia [166,167](C). Ohut- ja paksusuoleen voi kehittyä tulehduskipulääkehoidon seurauksena kalvomaisia striktuuroita, joita on vaikea erottaa normaalista haustraatiosta radiologisessa tutkimuksessa [168 171](C). Striktuurat, joita voi olla useita ja jotka saattavat olla pitkiä varsinkin paksusuolessa, aiheuttavat suolitukoksia ja puhkeamia [172](C). Tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyvistä koliiteista (pseudomembranoottinen, kollageeni- ja eosinofiilinen koliitti) on julkaistu raportteja [173](C). Fulminantin haavaisen paksusuolitulehduksen tapaan eteneviä kuolemaan johtaneita tapauksia on kuvattu [174](C). Kyseessä on voinut olla osassa tapauksista aikaisemmin diagnosoimaton ulseratiivisen koliitin pahenemisvaihe, joka kliinisten kokemusten perusteella voi laueta tulehduskipulääkkeen käytön seurauksena [175](C). Tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman suolivaurion patogeneesi on epäselvä. Kliinisesti tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat suolivauriot ilmenevät raudanpuuteanemiana, hypoalbuminemiana, ripulina, veriulosteina tai rajuina suolistoverenvuotoina ja puhkeamina [33,38-40](A). Diagnostiikkaa vaikeuttavat esimerkiksi reumapotilailla perussairaudesta johtuva anemia ja seerumin pieni albumiinipitoisuus. Suolivauriot sijaitsevat usein tavallisen gastroduodenoskoopin ja kolonoskoopin ulottuvuuden ulkopuolella, minkä takia niiden diagnostiikassa enteroskooppi on usein paras väline [40]. Sondityyppisella enteroskoopilla voidaan tutkia koko ohutsuoli, ja vaurioita löytyy sen avulla yli 40 %:lta tutkituista [176](C). Myös työnnettävällä enteroskoopilla, jolla nähdään noin 2 m ohutsuolen yläosaa, päästään usein diagnoosiin [177-179](B). Ohutsuolen läpikulkututkimuksen merkitys diagnostiikassa on vähäinen [180,181] (C). Tulehduskipulääkkeistä johtuvia suolivaurioita voidaan ehkäistä metronidatsolilla ja sulfasalatsiinilla [182,183](C). Myös misoprostolia saaneilla anemian on todettu korjaantuvan paremmin kuin verrokeilla [184](C). Striktuuroita voidaan laajentaa endoskooppisella toimenpiteellä, elleivät ne vaadi leikkausta. Tulehduskipulääkkeen käyttötarve on harkittava tapauskohtaisesti suolistovaurioiden esiintyessä. COX- 2-selektiivisempien lääkkeiden on todettu aiheuttavan vähemmän suoliston permeabiliteettihäiriöitä, ja ne saattavat olla epäselektiivisempiä turvallisempia [41]. Ruokatorvivauriot Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat ruokatorvivaurioita, jotka johtuvat joko suoraan korroosiosta tai refluksitaudin pahenemisesta [185-188](C). Esofagiittimuutokset ovat tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä vaikeampia kuin muilla, vaikka toimintahäiriön asteessa ei ole eroa [42]. Refluksioireiden ilmenemiseen tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä tulisi kiinnittää huomiota nykyistä enemmän [186,189-192](D). Munuaishaitat Munuaisten tuottamilla prostaglandiineilla (PGE 2 ja PGI 2 ), jotka ovat pääasiassa vasodilataattoreita, on hyvin tärkeitä paikallisvaikutuksia mm. kiertävän veritilavuuden vähentymisen laukaisemassa verisuonten supistumisessa [43] (taulukko 3). Useimmat tulehduskipulääkkeet asetyylisalisyylihappo mukaan luettuna estävät sekä COX-1- että COX-2-entsyymejä ja siten munuaisten paikallista prostaglandiinisynteesiä. Tulehduskipulääkkeiden munuaisiin kohdistuvat haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 3. Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 1919

Tavallisin tulehduskipulääkkeiden aiheuttama haittavaikutus munuaisissa on akuutti vajaatoiminta. Se voi ilmetä nopeasti lääkityksen aloittamisen jälkeen mutta korjaantuu yleensä, kun lääkkeen käyttö lopetetaan. Tärkeintä on tunnistaa mahdollinen syy ajoissa. Riskitekijöitä tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman munuaisten akuutin vajaatoiminnan kehittymiselle on lueteltu taulukossa 4. Tulehduskipulääkkeiden käyttö lisää munuaisten akuutin vajaatoiminnan riskin noin nelinkertaiseksi [193](C). Riski on suurin ensimmäisen käyttökuukauden aikana, suuria annoksia käytettäessä etenkin monisairailla vanhuksilla. Kaikki tulehduskipulääkkeet voivat aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa, mutta erityisesti aiemmin käytössä olleet yhdistelmävalmisteet ovat olleet sellaisia [44-46]. Pelkästään asetyylisalisyylihappo ei aiheuta vaurioita munuaisten toiminnan ollessa normaali, eikä pieniannoksisesta tromboosiprofylaksista ole munuaisille haittaa [46]. Kipulääkenefropatia, joka tunnetaan parhaiten fenasetiiniyhdistelmävalmisteiden käyttäjillä, on yleisesti tunnettu. Vaikka fenasetiinin myynti on lopetettu useissa maissa, munuaisten krooniseen vajaatoimintaan johtavaa sairautta esiintyy edelleen kipulääkkeitä vuosikausia päivittäin käyttäneillä [47]. Tulehduskipulääkkeiden pahentava vaikutus munuaisen krooniseen vajaatoimintaan on epäselvä [45 47]. Akuutti interstitiaalinen nefriitti ja siihen toisinaan liittyvä glomerulusvauriosta johtuva nefroottinen oireyhtymä ovat harvinaisia [48]. Tila on yleensä korjaantuva. Veden ja natriumin eritys voi heiketä tulehduskipulääkkeiden käytön seurauksena, mikä johtaa turvotuksiin, hyponatremiaan ja hyperkalemiaan (taulukko 5). Diureettien teho voi heiketä [45]. Huomion arvoista on myös tulehduskipulääkkeiden verenpainetta kohottava vaikutus, joka saattaa näkyä mm. verenpainelääkityksen tehon heikkenemisenä [194,195](A). COX-2-selektiivisyys. Vaikka COX-1-isoentsyymiä pidetään fysiologisten prostaglandiinien merkittävänä tuottajana, COX-2-isoentsyymi ja sen tuottamat prostanoidit näyttävät osallistuvan munuaisten verenkierron säätelyyn ainakin elimistön stressitilanteissa. COX-2-geenin poistaminen hiiriltä johtaa vakavan nefropatian kehittymiseen [49,50], mutta COX-1-poistogeenisten hiirten munuaiset ovat morfologisesti ja toiminnallisesti lähes normaalit [51]. Selektiivisilläkin COX-2-estäjillä on kuvattu olevan vaikutuksia munuaisten toimintaan erityistilanteissa, ja on mahdollista, että munuaisiin kohdistuvien sivuvaikutusten suhteen ne eivät ole epäselektiivisiä COX-estäjiä turvallisempia [196,197](C). Käytettäessä tulehduskipulääkkeitä myös COX-2-selektiivisiä salpaajia yhdessä ACE:n estäjien kanssa tulehduskipulääkkeet voivat huonontaa ACE:n estäjän verenpainetta alentavaa vaikutusta. Kliiniset kokemukset uusien COX-2-selektiivisten salpaajien turvallisuudesta munuaisten kannalta puuttuvat [52,53]. Maksaan kohdistuvat haittavaikutukset Tulehduskipulääkkeiden aiheuttamista maksavaurioista on julkaistu useita raportteja [54,57](A). Vaikka maksahaitat ovat harvinai- Taulukko 3. Tulehduskipulääkkeiden haittavaikutukset munuaisiin. Munuaisten akuutti hemodynaaminen eli toiminnallinen vajaatoiminta Munuaisten erityshäiriö vesi natrium kalium Akuutti interstitiaalinen nefriitti Nefroottinen oireyhtymä Vaikutukset muuhun lääkehoitoon verenpainelääkeet diureetit Krooninen munuaistauti, kipulääkenefropatia Taulukko 4. Riskitekijöitä tulehduskipulääkkeiden aiheuttaman munuaisten akuutin toiminnallisen vajaatoiminnan kehittymiselle. Kiertävän veritilavuuden vajaus Sydämen vajaatoiminta Maksakirroosi Nefroottinen oireyhtymä Infektiot Muu lääkehoito (diureetit, aminoglykosidit, syklosporiini A) Diabetes mellitus Ateroskleroosi Korkeä ikä Anestesia Munuaissairaus 1920

Taulukko 5. Prostaglandiinien vaikutukset munuaisiin sekä vastaavat tulehduskipulääkkeiden käytön mahdolliset haitat. Prostaglandiinin vaikutus Munuaisen verenkierron ja glomerulusten suodattumisnopeden ylläpito vasokonstriktion aikana Systeemisen vasokonstriktion esto Reniinin erityksen väheneminen Antidiureettisen hormonin vastavaikutus Natriumin erityksen lisääntyminen veritilavuuden vajauksessa Lääkehaitta Munuaisten akuutti vajaatoiminta Verenpaineen nousu Hyperkalemian mahdollisuus Voimistaa antidiureettisen hormonin vaikutusta Natriumin retentio sia verrattuna muihin tulehduskipulääkkeiden sivuvaikutuksiin, näistä lääkkeistä johtuvat maksavauriot muodostavat kuitenkin käytön laajuuden takia huomattavan osan kaikista lääkeperäisistä maksavaurioista. Parasetamolimyrkytystä, joka hoitamattomana johtaa fataaliin maksanekroosiin, ei käsitellä tässä. Tulehduskipulääkkeiden aiheuttama maksavaurion riski on vähäinen (OR 1.2 1.7). Maha-suolikanavan vuodon osalta vastaava riskiluku on 4.7 [54]. Sairaalaan joutumisen riski akuutin maksavaurion vuoksi on pieni (OR 1.2) [198](C). Tanskalaisessa selvityksessä todettiin tulehduskipulääkkeiden aiheuttavan noin 9 % kaikista lääkeperäisistä maksavaurioista [199](C). Akuutin maksavaurion ilmaantuvuus oli 3.7 sataatuhatta avohoidossa tulehduskipulääkkeitä käyttänyttä kohti ja 1.1/100 000 lääkemääräystä, eikä yksikään tapaus johtanut kuolemaan [55,56]. Nivelreumaa sairastavilla todettiin kymmenkertainen akuutin maksavaurion vaara verrattuna nivelrikkopotilaisiin [200](B). Tärkeää on huomata, että maksaentsyymiarvojen kasvun taustalla voi olla tulehduskipulääke [58](C). Mikä tahansa tulehduskipulääke voi aiheuttaa maksa-arvojen suurenemisen. Muutos on useimmiten lievä ja korjaantuu normaaliksi hoidon loputtua [54,57]. Eniten on raportoitu diklofenaakin ja sulindaakin käyttöön liittyvistä maksamuutoksista [59-62,201](B). Myös asetyylisalisyylihapon käyttöön on kuvattu liittyneen maksavauriota [63](C). Tulehduskipulääkkeiden aiheuttama maksavaurio voi olla joko kolestaattinen, hepatosellulaarinen tai sekamuotoinen [57-60]. Joskus vaurio on kroonisen hepatiitin kaltainen [61]. Kolestaattisessa vauriossa alkalisen fosfataasin aktiivisuus lisääntyy ja voi kehittyä ikterus, kun taas hepatosellulaarisessa vauriossa ensisijaisesti aminotransferaasiarvot suurenevat. Asetyylisalisyylihapon ja ibuprofeenin aiheuttamat vauriot ovat useimmiten hepatosellulaarisia ja diklofenaakin, sulindaakin, piroksikaamin ja naprokseenin käyttöön liittyvät sekamuotoisia [57,59,60,62,63]. Tulehduskipulääkkeen aiheuttamien maksavaurioiden patogeneesi tunnetaan huonosti. Lääkeaine tai sen metaboliitti voi vaurioittaa suoraan maksasolukkoa [202](B). Reaktio on ennalta arvaamaton ja annoksesta riippumaton ja saattaa ilmetä milloin tahansa hoidon aikana. Koska tulehduskipulääkkeiden aiheuttamat maksahaitat ovat harvinaisia, jokaisen käyttäjän maksa-arvojen seuranta ei ole mielekästä (D). Muut haittavaikutukset Keuhkoputkien supistuminen. Tulehduskipulääkkeet aiheuttavat noin 10 %:lle astmaatikoista eriasteisen keuhkoputkien supistumisen. Kyseessä ei ole yliherkkyysreaktio johonkin tiettyyn kipulääkkeeseen vaan vakava, jopa henkeä uhkaava tulehduskipulääkeryhmään liittyvä sivuvaikutus [5,64,65]. Yleensä jostakin tulehduskipulääkkeestä tämän reaktion saanut potilas saa vastaavan reaktion myös muista, kemiallisesti täysin erilaisistakin tulehduskipulääkkeistä. Reaktion syntymekanismia ei tunneta, mutta ilmeisesti keuhkoputkia supistavat kysteinyylileukotrieenit välittävät reaktiota. Herkillä astmaatikoilla tulehduskipulääkkeen estäessä prostanoidisynteesin osa esiasteesta arakidonihaposta metaboloituu 5-lipoksigenaasientsyymin vaikutuksesta keuhkoputkia supistaviksi kysteinyylileukotrieeneiksi [64,65]. Alustavien tulosten perusteella osa särkylääkkeille herkistä potilaista sietää nimesulidia tai meloksikaamia [66-68]. Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 1921

Koska kyseessä on vakava, jopa henkeä uhkaava ja usein vaikeasti hoidettava haittavaikutus, ei näitäkään tulehduskipulääkkeitä tai selektiivisiä COX-2-estäjiä pidä määrätä potilaille ilman valvotuissa olosuhteissa tehtyä altistuskoetta. Toistaiseksi useimmille potilaille turvallinen vaihtoehto on parasetamoli, jonka sopivuus on syytä testata lääkärin vastaanotolla, ei kotona. Tulehduskipulääkkeet voivat satunnaisesti aiheuttaa myös muita yliherkkyysreaktioita, kuten urtikariaa ja muita ihoreaktioita, angioödeemaa tai jopa anafylaktisen sokin. Myös eosinofiilisia keuhkoreaktioita on kuvattu. Vakavan yliherkkyysreaktion saaneen on syytä varoa kaikkia tulehduskipulääkkeitä. Useimmat sietävät kuitenkin parasetamolia [5]. Veren hyytyminen. Tulehduskipulääkkeet estävät verihiutaleiden aggregaatiota ja pidentävät vuotoaikaa. Erityisesti asetyylisalisyylihapon osalta tätä ominaisuutta käytetään hyödyksi sydän- ja verisuonisairauksien hoidossa ja ehkäisyssä. Lääkkeen COX-2-selektiivisyys näyttää odotetusti vähentävän vaikutusta verihiutaleiden aggregaatioon ja vuotoaikaan, sillä meloksikaamin ja koksibien on raportoitu vaikuttavan niihin vain vähän tai ei lainkaan (ks. myös kohta interaktiot) [69 71]. Muut haittavaikutukset. Tulehduskipulääkkeet voivat hidastaa synnytyksen käynnistymistä ja pidentää synnytystä ilmeisesti vähentämällä kohdun supistelua voimistavien prostaglandiinien synteesiä. Ne ovat aiheuttaneet koe-eläimille valtimotiehyen ennenaikaisen sulkeutumisen jo kohdussa. Ihmisen osalta tästä ei ole varmaa näyttöä [5]. Hiirillä COX-2 on merkittävästi mukana mm. ovulaation ja hedelmöittymisen säätelyssä [72]. Selektiivisen COX-2-salpauksen mahdollisista haitoista hedelmällisyyteen ei ole tutkimustietoa. Interaktiot. Metotreksaatti ja litium erittyvät pääosin munuaisten kautta. Tulehduskipulääkkeet voivat vähentää glomerulusfiltraatiota erityisesti munuaissairauden tai esimerkiksi kiertävän veritilavuuden vajauksen yhteydessä. Tällöin tulehduskipulääkkeen käyttö yhdessä metotreksaatin tai litiumin kanssa voi johtaa metotreksaatin tai litiumin pitoisuuden kasvuun ja niiden toksisuuden lisääntymiseen. Neljällätoista nivelreumaa sairastavalla naisella tehdyssä seitsemän päivää kestäneessä tutkimuksessa selekoksibi (200 mg/vrk) ei vaikuttanut metotreksaatin kinetiikkaan [73]. Laajemman tutkimustiedon puuttuessa on COX-2-selektiivisiin estäjiin kuitenkin syytä suhtautua litiumin tai metotreksaatin käytön yhteydessä kuten epäselektiivisiin COX-estäjiin (D). Tulehduskipulääkkeet, myös uudet COX-2- selektiiviset estäjät, sitoutuvat plasman proteiineihin 85 99.9-prosenttisesti [74]. Niinpä on olemassa ainakin teoreettinen mahdollisuus, että ne syrjäyttävät muita proteiineihin sitoutuvia lääkeaineita, esimerkkeinä oraaliset antikoagulantit ja sulfonamidit (oraaliset diabeteslääkkeet), jolloin näiden lääkkeiden vaikutukset voimistuvat. Tulehduskipulääkkeen käytön periaatteet ja valinta Tulehduskipulääkkeiden käytön tärkeimmät aiheet ovat tuki- ja liikuntaelinsairaudet, vammat ja kuukautiskivut. Varsinkin käsikaupassa myytäviä tulehduskipulääkkeitä käytetään yleisesti myös erilaisten särkyjen, migreenin, akuuttien infektioiden aiheuttamien oireiden ja kuumeen hoidossa. Viralliset käyttöaiheet ovat useimmilla lääkkeillä laajat ja lähes samanlaiset. Viime aikoina indikaatiot ovat olleet joskus rajatummat, esimerkiksi meloksikaamia ja rofekoksibia käytetään vain nivelrikkoon. Tämä johtuu siitä, ettei riittävästä tehosta ja muista käyttöominaisuuksista ole tarvittavia kokemuksia muiden aiheiden osalta. Lääkitystä harkittaessa on ensisijaista miettiä, onko kivun hoidoksi määrättävä kokonaan muuta kuin tulehduskipulääkettä. Tulehduksellisessa reumataudissa, vamman aiheuttamassa kivussa tai akuutissa selkävaivassa tulehduskipulääke on useimmiten järkevin lääkitys, mutta esimerkiksi nivelrikon aiheuttamissa vaivoissa parasetamoli tai sentraalisesti vaikuttava kipulääke voi olla tehokkaampi ja turvallisempi vaihtoehto. Kroonisissa selkävaivoissa lukuun ottamatta selkärankareumaa ei tulehduskipulääkettä kannata juuri koskaan käyttää [75-79]. Tulehduskipulääkkeen suositeltavin antotapa on suun kautta. Tavallinen nopeasti imeytyvä 1922

tabletti tai kapseli voi olla hitaasti imeytyviä turvallisempi [80]. Poikkeuksena on ainakin asetyylisalisyylihappo, joka suolistosta imeytyvänä valmisteena vähentää mahalaukun paikallista ärsytystä, ulseraatioita ja ulosteeseen tihkuvaa verenvuotoa [203 205](B). Antasidilla puskurointi ei vähennä asetyylisalisyylihapon aiheuttamaa ulkusvuotojen vaaraa [81]. Myös pieniin tromboosiprofylaksiassa käytettyihin asetyylisalisyylihappoannoksiin liittyy lievä ulkusriski [206](C). Kaikkien tulehduskipulääkkeiden annoksen lisääminen suurentaa selvästi riskejä. Erot lääkkeiden välillä johtuvat osaksi siitä, että joitakin on totuttu käyttämään pienempinä annoksina kuin muita [82,83]. Ruiskeina tai peräpuikkoina annettuina tulehduskipulääkkeet eivät ole turvallisempia kuin oraalisessa käytössä, mutta iholta imeytyviin valmisteisiin liittyy harvoin haittavaikutuksia [84,85]. Tulehduskipulääkeiden välillä on osoitettu olevan eroja niiden aiheuttamissa vakavien sivuvaikutusten riskeissä. Vertailu tulee kuitenkin helposti epätarkaksi, sillä lääkkeitä ei käytetä teholtaan toisiaan vastaavina annoksina. Epäselektiivisistä ibuprofeeni ja diklofenaakki näyttävät verraten turvallisilta suolikanavan vuotojen suhteen, piroksikaami taas vaarallisimmalta [207,208](A). Munuaisten ja verenpainetaudin osalta lääkkeiden erot ovat vähäisiä [86 88]. Diklofenaakki aiheuttaa maksan toiminnan häiriöitä muita useammin [57,54](A). Jos potilaalla on mainittuja riskejä, lääkkeen valinnassa on otettava nämä seikat huomioon. Muutaman viime vuoden aikana Suomessa on tullut käyttöön ns. kohtalaisen selektiivisesti COX-2-entsyymiä estäviä tulehduskipulääkkeitä (meloksikaami, nabumetoni, nimesulidi). Selektiivisyys riippuu annoksesta. Epidemiologista näyttöä eduista etenkin mahasuolikanavan vaurioiden vähentymisen suhteen on saatu joissakin tutkimuksissa [148,153-156](A). Ensimmäiset selektiivisesti COX-2-entsyymiä estävät tulehduskipulääkkeet selekoksibi ja rofekoksibi on rekisteröity Suomessa [89]. Epidemiologista näyttöä uusimpien lääkkeiden eduista ei toistaiseksi ole. Gastroskopiatutkimuksissa havaittu koksibien mahalaukun ulseraatioita aiheuttava vaikutus ei ole eronnut lumelääkkeen vaikutuksesta, ei myöskään vaikutus veren hyytymiseen [90-92]. Seurantatutkimusten mukaan maha-suolikanavan vuotoja ym. vakavia sivuvaikutuksia liittyy rofekoksibiin [90,93,94](B) ja selekoksibiin [14,15,95](B) vähemmän kuin tavanomaisiin valmisteisiin [14,15,93-95]. Turvotustaipumusta uudet lääkkeet näyttävän aiheuttavan yhtä paljon kuin aiemmin käytössä olleet tulehduskipulääkkeet. Vaikka näyttää siltä, että koksibit ovat maha-suolikanavaan kohdistuvien haittavaikutusten suhteen turvallisempia kuin muut tulehduskipulääkkeet, niiden lopullinen asema selviää vasta laajemman kliinisen kokemuksen myötä samoin kuin niiden tehokkuus ja mahdolliset muihin elimiin (mm. munuaisiin) kohdistuvat haittavaikutukset [20,22]. Ennen tulehduskipulääkkeen määräämistä on maha-suolikanavaan kohdistuvat riskit aina arvioitava jäljempänä esitettyjen periaatteiden mukaisesti. Myös lääkeaineinteraktioiden mahdollisuus (esim. antikoagulantit, verenpainelääkkeet) on otettava huomioon. Munuaisten vajaatoiminta, sydän- ja verisuonitaudit ja taipumus astmakohtauksiin ovat myös riskitekijöitä. Potilaalle annettu tieto haittavaikutusten mahdollisuudesta ja niiden oireista on tärkeää. Ohjauksella voidaan myös vähentää tarpeetonta käyttöä sekä vähentää sivuvaikutusten esiintymistä [96]. Potilasta on kehotettava ottamaan yhteyttä lääkäriin vakavaan sivuvaikutukseen viittaavien oireiden ilmetessä. Ulkuskomplikaatioita saaneet ovat olleet muita tietämättömämpiä riskeistä ja oireiden merkityksestä [97,98]. Tulehduskipulääkkeen määräämisessä voidaan edetä taulukon 6 mukaisesti. Tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen ehkäisy Tulehduskipulääkeperäisen ulkuksen riskitekijät on lueteltu taulukossa 7. Tulehduskipulääkkeiden käyttö lisää ulkusriskin 3 5-kertaiseksi iän mukaan. Etenkin ulkuksesta johtuvia komplikaatiota esiintyy yli 65-vuotiailla [82,105,209] (A). Aikaisempi ulkusvuoto lisää suhteellisen riskin saada tulehduskipulääkehoidon aikana uusi vuoto 13-kertaiseksi [99]. Muuten se on yli 60- Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 1923

Taulukko 6. Tulehduskipulääkkeen määräämisen periaatteet. Harkitse vaihtoehtoista kipulääkitystä (parasetamoli, kodeiini, tramadoli, paikallishoidot). Arvioi riskit erityisesti mahasuolikanavan suhteen. Selvitä muiden vaaratekijöiden ja lääkeaineinteraktioiden mahdollisuus. Valitse valmiste, jonka vaikutus sopii ajallisesti ja määrällisesti potilaan oireisiin. Pitkävaikutteiset sopivat lääkekuureihin, mutta jatkuvassa käytössä lyhytvaikutteisemmilla voidaan päästä tarkempiin ja turvallisempiin annoksiin. Jos maha-suolikanavaan kohdistuvat riskit ovat merkittävät, valitse COX-2-selektiivinen tulehduskipulääke tai käytä ulkusprofylaksia, jolloin käytännöllinen vaihtoehto voi olla diklofenaakkia ja misoprostolia sisältävä yhdistelmävalmiste. Mieti, ovatko lisääntyneet kustannukset ja parantunut turvallisuus oikeassa suhteessa. Huolehdi, että potilas saa tietoa sivuvaikutuksista ja niiden edellyttämistä toimenpiteistä. Taulukko 7. Tulehduskipulääkeulkuksen riskitekijät. Ikä yli 65 vuotta Aikaisemmin sairastettu ulkus Glukokortikoidihoito Usemman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samanaikainen käyttö Suuri päivittäinen tulehduskipulääkeannos Yleiskuntoa heikentävät sairaudet vuotiaalla 4.5-kertainen [100]. Ulkuskomplikaatioiden takia sairaalahoitoon joutuneista noin kolmannes on käyttänyt tulehduskipulääkkeitä ennen komplikaation ilmaantumista [101]. Tulehduskipulääke aiheuttaa enemmän maha- kuin duodenaaliulkuksen komplikaatioita [102]. Tulehduskipulääkkeiden käytön aiheuttamat sairaanhoitokustannukset ikääntyneillä ovat merkittäviä [103]. Kortisonihoito yksinään ei lisää ulkusriskiä mutta yhdessä tulehduskipulääkkeen kanssa ulkusvaara kasvaa noin 4 5-kertaiseksi, komplikaatioriski kymmenkertaiseksi ja komplikaatioon liittyvän kuoleman riski jopa 20-kertaiseksi verrattuna näitä lääkkeitä käyttämättömiin [210 212](B). Useamman kuin yhden tulehduskipulääkkeen samoin kuin suurien annosten käyttö lisäävät ulkusriskiä ja komplikaatioita [82,100,104]. Ulkusriski näyttää olevan useimpien tutkimusten mukaan suurin tulehduskipulääkehoidon alkaessa [82,105,106]. Antikoagulanttihoito lisää ulkusvuotoriskiä [99]. Uusista depressiolääkkeistä, joiden vaikutus perustuu serotoniinin takaisinoton estoon, on hiljattain raportoitu aiheutuvan lisääntynyt ruoansulatuskanavan yläosan vuodon riski varsinkin käytettäessä yhdessä tulehduskipulääkkeen kanssa [107]. Helikobakteerin ja tulehduskipulääkkeen yhteisvaikutus ulkuksen riskitekijänä. Helikobakteeripositiivisella tulehduskipulääkkeen käyttäjällä on useammin dyspepsia kuin helikobakteerinegatiivisella [211,213](C). Käsitykset helikobakteerin vaikutuksesta tulehduskipulääkehoidon aikana ilmeneviin ulkuksiin ja komplikaatioihin ovat ristiriitaisia [108,214-217](C). Tutkimuksia helikobakteerin häädön vaikutuksesta tulehduskipulääkevaurioiden esiintymiseen on niukasti, ja niiden tulokset ovat vaihtelevia, ilmeisesti ainakin osaksi potilasaineistojen erilaisuuden takia [109,218,219](C). Tulehduskipulääkettä käyttävien ulkuspotilaiden haavan on todettu parantuvan omepratsolihoidossa helikobakteeripositiivisilla jopa nopeammin kuin -negatiivisilla [32,108,109]. Helikobakteerin ja tulehduskipulääkkeen katsotaan olevan kaksi toisistaan riippumatonta ulkuksen etiologista tekijää [220](D). Mikäli ulkuspotilaalla todetaan helikobakteeripositiivinen gastriitti, suositellaan häätöhoitoa, mutta perusteita kaikkien tulehduskipulääkkeitä käyttävien helikobakteeritestaukseen ei ole [221](D). Tulehduskipulääkeulkuksen riskin arviointi. Tulehduskipulääkityksen aikana ilmenee endoskooppisia ulkuksia 20 30 %:lla [110]. Ulkuskomplikaatioita, kuten vuotoja tai puhkeamia, saa 2 4 % ulkuspotilaista [111]. Niistä 15 35 % johtuu tulehduskipulääkkeiden käytöstä [112]. Ulkusvuoto on tavallisin sairaalahoidon syy [99,100]. Ulkustaudin takia sairaalahoitoon joutuvat yleensä ikääntyneet henkilöt, joilla raju vuoto voi aiheuttaa hemodynamiikan pettämisen ja iskeemisen sydänsairauden pahentumisen ja niiden seurauksena sydäninfarktin tai sydämen vajaatoiminnan [101 103]. Laajan reumapotilailla tehdyn riskikartoituksen mukaan potilaan iän, anamneesin, yleiskunnon ja muun lääkityksen perustella voidaan arvioida tulehduskipulääkehoidon aloittamisesta johtuvaa ulkuksen komplisoitumisriskiä [222](C) (taulukko 8). Tulehduskipulääkeulkuksen ehkäisy. Ehkäisytutkimuksia on tehty useista ulkuslääkkeistä 1924

Taulukko 8. Tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen komplisoitumisriskin arviointi. Kerroin Tekijä 0.3 Jokaisesta viidestä ikävuodesta 50. ikävuoden jälkeen 1.2 Glukokortikoidihoito 1.4 Aikaisempi tulehduskipulääkkeen aiheuttama gastrointestinaalinen haittavaikutus 0.5 Merkittävä raihnaisuus Pisteet yhteensä = riski joutua ulkustaudin takia sairaalahoitoon seuraavan vuoden aikana (%). Esimerkki: 69-vuotias kortisoni- ja tulehduskipulääkitystä saava potilas, jolla on aikaisemmin ollut ulkusvuoto, saa pisteitä 0.3 x 3 + 1.2 + 1.4 = 3.5. Riski joutua sairaalahoitoon vuoden kuluessa ulkustaudin takia on 3.5 %. Taulukko 9. Tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen ehkäisyyn käytettäviä lääkkeitä. Lääke Ehkäisyteho Annos Haittavaikutukset VU DU Misoprostoli ++ ++ 200 µg x 2-3 Ripuli, vatsakipu Ranitidiini - ++ 150 mg x 2 Ei merkittäviä Famotidiini + ++ 20 mg x 2 Ei merkittäviä 40 mg x 2 Omepratsoli ++ ++ 20 mg x 1 Ei merkittäviä Pantopratsoli ++ ++ 40 mg x 1 Ei merkittäviä Lansopratsoli ++ ++ 30 mg x 1 Ei merkittäviä VU = mahahaava, DU = pohjukaissuolihaava ++ = suuri teho, + = pieni teho, - = ei tehoa (taulukko 9). Synteettinen prostaglandiini E 1 - analogi misoprostoli ehkäisee tehokkaasti sekä mahalaukun että pohjukaissuolen vaurioita tulehduskipulääkkeiden käyttäjillä [223-226](A). H 2 -reseptorisalpaajilla voidaan estää hyvin duodenaaliulkukset, mutta ventrikkeliulkusten ehkäisyyn tarvitaan usein ulkuksen tavanomaista hoitoa suuremmat annokset [113 116]. Protonipumpun estäjien tehokkuus ulkuksen ehkäisyssä on osoitettu useissa tutkimuksissa [227, 228](A); ks myös [117 121]. Ulkuksen ehkäisyä harkittaessa on otettava huomioon profylaksin käytännöllisyys, taloudellisuus ja sen mahdolliset haittavaikutukset, jotka varsinkin oireettomilla potilailla ovat erityisen tärkeä hoitomyöntyvyyteen vaikuttava tekijä. Riittämätön ulkusprofylaksi antasideilla tai H 2 -salpaajilla saattaa lisätä vakavia ulkuskomplikaatioita ilmeisesti varoittavien oireiden puuttumisen takia [122]. Misoprostolilla voidaan ehkäistä ventrikkeliulkuksia sekä lyhytettä pitkäaikaisen tulehduskipulääkityksen aikana merkitsevästi paremmin kuin H 2 -reseptorisalpaajilla [229](A). Sekä misoprostoli että H 2 - salpaajat ovat tehokkaita duodenaaliulkuksen ehkäisyssä niin lyhyt- kuin pitkäaikaisen tulehduskipulääkityksen aikana [229](A). Omepratsoli estää tulehduskipulääkkeen aiheuttamien merkittävien vaurioiden ja etenkin ulkuksien kehittymistä merkitsevästi paremmin kuin misoprostoli [32](B). Haittavaikutukset ovat misoprostolihoidon aikana yleisempiä kuin omepratsolilääkityksen yhteydessä. Omepratsoli estää myös ranitidiinia tehokkaammin ulkusrelapseja tulehduskipulääkeiden käytön aikana [30](B). Muista protonipumpun estäjistä ei ole julkaistu yhtä laajoja tutkimuksia. Sukralfaatti on osoittautunut misoprostolia heikommaksi, eikä sen tehosta tulehduskipulääkkeen aiheuttaman ulkuksen ehkäisyssä ole näyttöä [123]. Tromboosiprofylaksi asetyylisalisyylihapolla ja siihen liittyvät haittavaikutukset. Asetyylisalisyylihappoa käytetään yleisesti sepelvaltimo- ja aivoverisuonitromboosin ehkäisyyn [124-127]. Trombosyyttien aggregaatio estyy täydellisesti jo annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin 100 mg/ vrk, varsinkin jos käyttö on jatkuvaa [124,127]. Haittavaikutusten riski kasvaa annoksen suuretessa. Kun annos on alle 100 mg/vrk, ero lumelääkkeeseen on yleensä ottaen vähäinen, muttei Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 1925

olematon [124,128]. Vaikka dyspepsia ja ulkusriski ovat vähäisiä pieniä annoksia käytettäessä, ulkusvuodon riski on 2.3 kertainen annoksella 75 mg/vrk, ja se lisääntyy 3.9-kertaiseksi, kun annosta suurennetaan määrään 300 mg/vrk [206](C). Pienten asetyylisalisyylihappo- ja tulehduskipulääkeannosten ei ole todettu lisäävän aivoverenvuodon riskiä [129]. Tulehduskipulääkitykseen liittyvien limakalvoeroosioiden ja haavaumien hoidon ja ehkäisyn kustannusvaikuttavuus Omepratsolin (20 mg x 1) kustannusvaikuttavuus on parempi kuin ranitidiinin (150 mg x 2) mahalaukun tulehduskipulääkeulkuksen hoidossa, ja misoprostoli (200 µg x 4) on omepratsolia parempi limakalvoeroosioiden hoidossa [230](C). Misoprostolin rutiinikäytön kustannusvaikuttavuudesta tulehduskipulääkityksen yhteydessä on saatu ristiriitaisia tuloksia, kun arvion pohjana on käytetty mahalaukun oireisten haavaumien vähenemistä [130]. Misoprostolilla päästään hyvään kustannusvaikuttavuuteen ehkäistäessä tulehduskipulääkityksen vakavia haittavaikutuksia maha-suolikanavaan potilailla, joilla on esiintynyt aiemmin peptinen haavauma. Tämä koskee erityisesti yli 75-vuotiaita [131,132,225](B). Kustannus-hyötyanalyyseja protonipumpun estäjien käytöstä tulehduskipulääkityksen aiheuttamien komplikaatioiden estossa ei ole käytettävissä. Tulehduskipulääkitykseen liittyvien haittavaikutusten taloudellinen merkitys. Tulehduskipulääkitykseen liittyvällä gastroenteropatialla on huomattavat taloudelliset vaikutukset. Välittömät ja välilliset kustannukset huomioiden Ruotsissa arvioitiin maha-suolikanavaan kohdistuvien haittavaikutusten hoidon maksaneen v. 1996 3 420 kruunua yhtä tulehduskipulääkkeen käyttäjää kohden vuodessa, kun nivelreumasta aiheutuvat vuotuiset kokonaiskulut potilasta kohti arvioitiin 60 000 kruunuksi [133]. Täten turvallisempien lääkkeiden kehittämisellä on huomattava taloudellinen vaikutus. COX-2-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden kustannusvaikuttavuus ulkuskomplikaatioiden estossa. Uudet COX-2-selektiiviset tulehduskipulääkkeet saattavat vähentää ulkuskomplikaatioiden määrän puoleen [134]. Yhden komplikaation esto pienen riskin potilailla edellyttää 500 potilaan hoitamista. Näiden valmisteiden nykyhinnoin (1.12.1999) tästä aiheutuu huomattavia vuotuisia lisäkustannuksia epäselektiivisillä tulehduskipulääkkeillä annettuun hoitoon verrattuna. Sen sijaan hoidettaessa suuren riskin potilaita (75-vuotta täyttäneet, joilla on aiemmin esiintynyt ulkus) yhden komplikaation esto edellyttää vain 40 potilaan hoitamista, milloin lisäkustannukset ovat kohtuullisia [134,225,231](D). On huomattava, että kustannusvaikuttavuusanalyysit ovat herkkiä lääkkeiden hinnan muutoksille. Lopuksi Tulehduskipulääkkeiden käyttö lisääntyy väestön ikääntyessä. Maha-suolikanavaan kohdistuvat haittavaikutukset etenkin ulkustauti aiheuttavat kustannuksia. Varsinkin iäkkäiden riski saada jopa kuolemaan johtavia ulkuskomplikaatioita on suuri. Aikaisempi ulkustauti, mahasuolikanavan verenvuoto ja vaikea yleissairaus sekä antikoagulantti- ja kortisonihoito altistavat komplikaatioille. Varoittava dyspepsia saattaa olla vähäinen tai puuttua. Helikobakteerin merkitys on kiistanalainen, mutta ulkuspotilaalta helikobakteeri tulee aina häätää. Haittavaikutuksista tiedottamiseen tulee kiinnittää huomiota sekä resepti- että käsikauppamyynnissä. Kipulääkitystä on harkittava tapauskohtaisesti vaivan luonteen mukaan. Riskipotilaiden hoidossa tulee noudattaa erityistä varovaisuutta ja tarvittaessa liittää hoitoon ulkusprofylaksi. Maha-suolikanavaan kohdistuvia haittavaikutuksia liittyy vähemmän COX-2-selektiivisiin kuin ei-selektiivisiin tulehduskipulääkkeisiin. Maksaan ja keuhkoihin kohdistuvat haittavaikutukset voivat olla nopeasti eteneviä ja henkeä uhkaavia; haittavaikutukset munuaisiin kehittyvät yleensä hitaammin. *** Työryhmä kiittää professori Jukka Mustosta (TaY) avusta käsikirjoituksen laadinnassa. 1926

Kirjallisuutta 1. Johnson AG, Day RO. The problems of NSAID therapy in the elderly (part I). Drugs Aging 1991;1:130-143. 2. Arinen S, Häkkinen U, Klaukka T, Klavus J, Lehtonen R. Aro S. Suomalaisten terveys ja terveyspalvelujen käyttö. Terveydenhuollon väestötutkimuksen 1995/96 päätulokset ja muutokset vuodesta 1987. Suomen virallinen tilasto. Terveys 1998:5, Helsinki: Stakes ja KELA 1998. 3. Suomen Lääketilasto 1998. Lääkelaitos ja KELA, 1999. 5. Moilanen E, Vapaatalo H. Tulehdus- ja immunologisia reaktioita vaimentavat lääkeaineet. Kirjassa: Pelkonen O, Ruskoaho H, toim. Lääketieteellinen Farmakologia ja toksikologia. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1995, s. 346-78. 6. Hawkey CJ. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-14. 7. Kankaanranta H, Vapaatalo H. Kohti tehokkaampia ja turvallisempia tulehduskipulääkkeitä prostaglandiinien tuoton valikoivalla vähentämisellä? Duodecim 1996;112:419-24. 8. Kankaanranta H, Moilanen E. Flufenamic and tolfenamic acids inhibit calcium influx in human polymorphonuclear leukocytes. Mol Pharmacol 1995;47:1006-13. 9. Abramson SB. Treatment of gout and crystal arthropathies and uses and mechanisms of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Curr Opin Rheumatol 1992;4:295-300. 10. Marnett LJ, Kalgutkar AS. Cyclooxygenase 2 inhibitors: discovery and the future. Trends Pharmacol Sci 1999;20:465-9. 11. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR. Nonsteroidal drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:7563-8. 12. Gierse JK, Koboldt CM, Walker MC, Seibert K, Isakson PC. Kinetic basis for selective inhibition of cyclo-oxygenases. Biochem J 1999;339:607-14. 13. Chan CC, Boyce S, Brideau C, ym. Rofecoxib (Vioxx, MK-0966; 4- (4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2-(5H)-furanone): a potent and orally active cyclooxygenase-2 inhibitor. Pharmacological and biochemical profiles. J Pharm Exp Ther 1999;290:551-60. 14. Simon LS, Weaver AL, Graham DY, ym. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis. JAMA 1999;282:1921-8. 15. Emery P, Zeidler H, Kvien TK, ym. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999;354:2106-11. 16. Lipscomb GR, Wallis N, Armstrong G, Rees WDW. Gastrointestinal tolerability of meloxicam and piroxicam: a double-blind placebo-controlled study. Br J Clin Pharmacol 1998;46:133-7. 17. Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Gastrointest Endosc Clin North Am 1996;6:489-504. 18. Soll AH, Weinstein WM, Kurata J, McCarthy D. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and peptic ulcer disease. Ann Intern Med 1991;114:307-19. 19. Porto A, Almeida H, Cunha MJ, Macciocchi A. Double-blind study evaluating by endoscopy the tolerability of nimesulide and diclofenac on the gastric mucosa in osteoarthritic patients. Eur J Rheumatol Inflamm 1994;14:33-8. 20. Mohammed S, Croom II DW. Gastropathy due to celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor. N Engl J Med 1999;340:2005-6. 21. Scott LJ, Lamb HM. Rofecoxib. Drugs 1999;58:499-505. 22. Wallace JL. Selective COX-2 inhibitosr: is the water becoming muddy? Trends Pharmacol Sci 1999;20:4-6. 23. Allen A, Flemström G, Garner A, Kivilaakso E. Gastroduodenal mucosal protection. Physiol Rev 1993;73:823-57. 24. Wallace JL, Granger N. The cellular and molecular basis of gastric mucosal defence. FASEB J 1996;10:731-40. 25. Soll A. Pathogenesis of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related upper gastrointestinal toxicity. Am J Med 1998;105:10S- 6S. 26. Wallace J. Prostaglandins, NSAIDs, and cytoprotection. Gastroenterol Clin North Am 1992;21:631-41. 27. Konturek PCh. Physiological, immunohistochemical and molecular aspects of gastric adaptation to stress, aspirin and H. pyloriderived gastrotoxins. J Physiol Pharmacol 1997;48:3-42. 28. Caruso J, Bianchi Borro G. Gastroscopic evaluation of anti-inflammatory agents. BMJ 1980;280:75-8. 29. Armstrong CP, Blower AL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and life threatening complications of peptic ulceration. Gut 1987;28:527-32. 30. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, van Rensburg CJ, Swanell AJ, Hawkey CJ for the acid suppression trial: ranitidine versus omeprazole for NSAID-associated ulcer treatment (ASTRONAUT) study group. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1998;338:719-26. 31. Lancaster-Smith MJ, Jaderberg ME, Jackson DA. Ranitidine in the treatment of non-steroidal anti-inflammatory drug associated gastric and duodenal ulcers. Gut 1991;32:252-5. 32. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, ym. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1998;338:727-34. 33. Bjarnason I, Hayllar J, Macpherson AJ, Russell A. Side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans. Gastroenterology 1993;104:1832-47. 34. Anthony A. Dhillon AP, Nygard G, ym. Aliment Pharmacol Ther 1993;7:29-39. 35. Robert A, Asano T. Resistance of germfree rats to indomethacininduced intestinal lesion. Prostaglandins 1977;14:333-41. 36. Collins AJ, Reid J, Soper CJ, Notarianni LJ Characteristic of ulcers of the small bowel induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs in the rat: implications for clinical practice. Br J Rheumatol 1995;34:727-31. 37. Bjarnason I, Zanelli G, Smith T, ym. The pathogenesis and consequence of non steroidal anti-inflammatory drug induced small intestinal inflammation in man. Scand J Rheumatol 1987;64 Suppl:64:55-62. 38. Scheiman JM. NSAIDS, Gastrointestinal injury, and cytoprotection. Gastroenterol Clin North Am 1996;25:279-98. 39. Kwo PY, Tremaine WJ. Nonsteoidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy: case discussion and review of the literature. Mayo Clin Proc 1995;70:55-61. 40. Morris AJ. Nonsteroidal anti-inflammatory drug enteropathy. Gastroenterol Endosc Clin North Am 1999;9:125-33. 41. Bjarnason I, Macpherson A, Rotman H, Schupp J, Hayllar J. A randomized, double-blind, crossover comparative endoscopy study on the gastroduodenal tolerability of a highly specific cyclooxygenase-2-inhibitor, flosulide, and naproxen. Scand J Gastroenterol 1997;32:126-30. 42. Sopena F, Lanas A, Sainz R. Esophageal motility and intraesophageal ph patterns in patients with esophagitis and chronic nonsteroidal anti-inflammatory drug use. J Clin Gastroenterol 1998; 27:316-20. 43. Schlondorff D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Kidney Int 1993;4:643-53. 44. Aitio M-L. Kipulääkkeet ja munuainen. Duodecim 1998:114:841-8. 45. Bennett WM, Henrich WL, Stoff JS. The renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: summary and recommendations. Am J Kidney Dis 1996:28 Suppl 1:S56-S62. 46. Henrich WL, Agoda LE, Barrett B ym. Analgesics and the kidney: summary and recommendations to the scientific advisory board of the national kidney foundation from an ad hoc committee of the national kidney foundation. Am J Kidney Dis 1996;27:162-5. 47. De Broe ME, Elseviers MM. Analgesic nephropathy. N Engl J Med 1998;338:446-52. 48. Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT, Pasternack AI. Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;38:242-7. 49. Morham SG, Langenbach R, Loftin CD, ym. Prostaglandin synthase 2 gene disruption causes severe renal pathology in the mouse. Cell 1995;83:473-82. 50. Dinchuk JE, Car BD, Focht RJ, ym. Renal abnormalities and an altered inflammatory response in mice lacking cyclooxygenase II. Nature 1995;378:406-9. 51. Langenbach R, Morham SG, Tiano HF, ym. Prostaglandin synthase 1 gene disruption in mice reduces arachidonic acid-induced inflammation and indomethacin-induced gastric ulceration. Cell 1995;83:483-92. 52. Breyer MD. COX2 selective NSAIDs and renal function: gain without pain? Kidney Int 1999;55:738-9. 53. Venturini CM, Isakson P, Needleman. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced renal failure: a brief review of the role of cyclo-oxygenase isoforms. Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:79-82. 54. Bjorkman D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated toxicity of the liver, lower gastrointestinal tract, and oesophagus. Am J Med 1998;105(5A):17-21. 55. Kromann-Andersen H. Pedersen A. Reported adverse reactions to and consumption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Danmark over a 17-year period. Danish Med Bull 1988;35:187-92. 56. Carson JL, Willet LR. Toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. An overview of the epidemiological evidence. Drugs 1993; 46 Suppl 1:243-8. 57. Fry S, Seeff LB. Hepatotoxicity of analgetics and anti-inflammatory agents. Gastroenterol Clin North Am 1995;24:875-905. 58. Walker AM, Bortnichak EA, Lanza L, Yood RA. The infrequency of liver function testing in patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch Fam Med 1995;4:24-9. Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 1927

59. Banks AT, Zimmerman HJ, Ishak KG, Harter JG. Diclofenac-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases reported to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology 1995;22:820-7. 60. Tarazi EM, Harter JG, Zimmerman HJ, Ishak KG, Eaton RA. Sulindac-associated hepatic injury: analysis of 91 cases reported to the Food and Drug Administration. Gastroenterology 1993;104:569-74. 61. Scully LJ, Clarke D, Barr RJ. Diclofenac induced hepatitis. 3 cases with features of autoimmune chronic active hepatitis. Dig Dis Sci 1993;38:744-51. 62. Purcell P, Henry D, Melville G. Diclofenac hepatitis. Gut 1991;32:1381-5. 63. Zimmerman HJ. Effects of aspirin and acetaminophen on the liver. Arch Intern Med 1981;141:333-42. 64. Kankaanranta H, Moilanen E, Nieminen MM. Leukotrieenit ja astma. Suom Lääkäril 1999;54:4097-104. 65. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management. J Allergy Clin Immunol 1999;104:5-13. 66. Bianco S, Robuschi M, Petrigni G, ym. Efficacy and tolerability of nimesulide in asthmatic patients intolerant to aspirin. Drugs 1993;46 Suppl 1:115-20. 67. Andri L, Senna G, Betteli C, ym. Tolerability of nimesulide in aspirin-sensitive patients. Ann Allergy 1994;72:29-32. 68. Kosnik M, Music E, Matjaz F, Suskovic S. Relative safety of meloxicam in NSAID-intolerant patients. Allergy 1998;53:1231-3. 69. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA, Kapoor S, Lawson JA, FitzGerald GA. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:272-7. 70. Stichtenoth DO, Wagner B, Frölich JC. Effects of meloxicam and indomethacin on cyclooxygenase pathways in healthy volunteers. J Invest Med 1997;45:44-9. 71. de Meijer A, Vollaard H, de Metz M, Verbruggen B, Thomas C, Novakova I. Meloxicam, 15 mg/day, spares platelet function in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1999;66:425-30. 72. Wolfe MM. Future trends in the development of safer nonsteroidal anti-inflammatory drugs. 1998;105:44S-52S. 73. Karim A, Tolbert DS, Hunt TL, Hubbard RC, Harper KM, Geis GS. Celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, has no significant effect on methotrexate pharmacokinetics in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:2539-43. 74. Kaplan-Machlis B, Klostermeyer BS. The cyclooxygenase-2 inhibitors: safety and effectiveness. Ann Pharmacother 1999;33:979-88. 75. Fries JF. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol 1991;18 Suppl 28:6-9. 76. Eccles M, Freemantle N, Mason J for the North of England nonsteroidal non-steroidal anti-inflammatory drug guideline development group. North of England evidence based guideline development project: summary guideline for non-steroidal anti-inflammatory drugs versus basic analgesia in treating the pain of degenerative arthritis. BMJ 1998;317:526-30. 77. Isomäki H, Martio J. Tulehduskipulääkkeiden järkevä käyttö. Suom Lääkäril 1997;52:1927-32. 78. Bradley JD, Brandt KD, Katz BP, Kalanski LA, Ryan SI. Treatment of knee osteoarthritis: relationship of clinical features of joint inflammation to the response to a nonsteroidal anti-inflammatory drug or pure analgesic. J Rheumatol 1992;19:1950-4. 79. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, ym. Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-year study of treatment of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1993;36:1196-206. 80. MacDonald TM, Morant SV, Robinson GC, ym. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continued exposure. BMJ 1997;315:1333-7. 81. Kelly JP, Kaufman DW. Jurgelon JM, Sheehan J, Koff RS, Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper-gastointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996;348:1413-6. 82. Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowdon M. Ray WA. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons. Ann Intern Med 1991;114:257-63. 83. Paakkari P. Tulehduskipulääkkeiden turvallisuudesta. Tabu 1996;4(2):12-15. 84. Evans JMM, McMahon AD, McGilchrist MM ym. Topical non-steroidal anti-inflammatory drugs and admission to hospital for upper gastrointestinal bleeding and perforation: a record linkage case-control study. BMJ 1995;311:22-6. 85. Martio J. Iholle annosteltavat tulehduskipulääkkeet - turvallisia kivunpoistajia vai kalliita lumelääkkeitä? Suom Lääkäril 1998;53:569-71. 86. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med 1994;121:289-300. 87. Mene P, Pugliese F, Patrono C. The effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on human hypertensive vascular disease. Semin Nephrol 1995;15:244-52. 88. de Leeuw PW. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and hypertension. The risks in perspective. Drugs 1996;51:179-87. 89. Uudet tulehduskipulääkkeet tarvitaanko niitä? Duodecim 1999;115:2217-24. 90. Lanza FL, Rack MF, Simon TJ, ym. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 with MK-0966 (rofecoxib) is associated with less gastroduodenal damage than either aspirin or ibuprofen. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:761-7. 91. Scott LJ, Lamb HM. Rofecoxib. Drugs 1999;499-507. 92. Fort J. Celecoxib, a COX-2-spesific inhibitor: the clinical data. Am J Orthop 1999;28 Suppl 3S:13-8. 93. Laine L, Harper S, Simon T, ym. A randomized trial comparing the effect of rofecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, with that of ibuprofen on the gastroduodenal mucosa of patients with osteoarthritis. Gastroenterology 1999;117:776-83. 94. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, ym. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282:1929-33. 95. Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, ym. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase 2 inhitor. Arthritis Rheum 1998;41:1591-602. 96. Kvien TK, Brors O, Staff PH, ym. Improved cost-effectiveness ratio with a patient self-adjusted naproxen regimen in osteoarthritis treatment. Scand J Rheumatol 1991;20:280-7. 97. Wynne HA, Long A. Patients awareness of the adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Br J Clin Pharmacol 1996;42:253-6. 98. Pääkirjoitus: Many NSAID users who bleed don t know when to stop. BMJ 1998;316:492. 99. Garcia Rodriguez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal antiinflammatory drugs. Lancet 1994;343:769-72. 100. Langman MJS, Well J, Wainwright P, ym. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:1075-8. 101. Kulber DA, Hartunian S, Schiller D, Morgenstern L. The current spectrum of peptic ulcer disease in the older age groups. Am Surg 1990;56:737-41. 102. Smedley FH, Taube M, Leach R, Wastell C. Non-steroidal antiinflammatory drug ingestion: retrospective study of 272 bleeding or perforated peptic ulcers. Postgrad Med J 1989;65:892-5. 103. Smalley WE, Griffin MR, Fought RL, Ray WA. Excess costs from gastrointestinal disease associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Gen Intern Med 1996;11:461-9. 104. Langman MJS, Weil J, Wainwright P, ym. Risks of bleeding peptic ulcer associated individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:1075-8. 105. Gabriel SE, Jaakkimainen L. Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;115:787-96. 106. Hansen J, Hallas J, Lauritsen JM. Bytzer P. Non-steroidal antiinflammatory drugs and ulcer complications: a risk factor analysis for clinical decision-making. Scand J Gastroenterol 1996;31:126-30. 107. DeAbajo FJ, Garcia Rodriguez LA, Montero D. Association between selective serotonin re-uptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: population based case-control study. BMJ 1999;319:1106-9. 108. Hudson N, Balsitis M, Filipowicz F, Hawkey CJ. Effect of Helicobacter pylori colonisation on gastric mucosal eicosanoid synthesis in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gut 1993;34:748-51. 109. Hawkey CJ, Tulassay Z, Szczepanski L, ym. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study. Lancet 1998;352:1016-21. 110. Jaszewski R. Frequency of gastroduodenal lesions in asymptomatic patients on chronic aspirin or nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. J Clin Gastroenterol 1990;12:10-3. 111. Paulus HE. FDA arthritis advisory committee meeting: serious gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs; drug-containing renal and biliary stones; diclofenac and carprofen approved. Arthritis Rheum 1988;31:1450-1. 112. Griffin MR. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury. Am J Med 1998; 104(3A):23-29S. 113. Ehsanullah RSB, Page MC, Tidesley G, Wood JR. Prevention of gastroduodenal damage induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: controlled trial of ranitidide. BJM 1988;297:1017-21. 114. Taha AS, Hudson N, Hawkey CJ, ym. Famotide for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N Engl J Med 1996;334:1435-9. 1928

115. Hudson N, Taha AS, Russell EI, ym. Famotidine for healing and maintenance in nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastroduodenal ulceration. Gastroenterology 1997;112:1817-22. 116. Levine LR, Cloud ML, Enas NH. Nizatidine prevents peptic ulceration in high-risk patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arch Intern Med 1993;153:2449-54. 117. Bianchi Porro G, Imbesi V. Pantoprazole vs placebo in prevention of NSAID-induced ulcers. Gastroenterology 1998;114;A74. 118. Simon B, Mueller P, Cain C. Pantoprazole protects against aspirin-induced damage in the upper-intestinal tract. Can J Gastroenterol 1998;Suppl A12:S48. 119. Singh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am J Med 1998;105:31S-38S. 120. Rose P, Huang B, Lukasik N, Collis C. Evidence that lansoprazole is effective in preventing NSAID induced ulcers. Gastroenterology 1999;116:A295. 121. Goldstein J, Huang B, Feaheny K, Lukasik NL, Collis CM, Greski- Rose PA. Healing and prevention of NSAID-associated ulcers in patients continuing to take NSAIDs. Lansoprazole vs. ranitidine and lansoprazole vs. misoprostol vs. plasebo. Gut 1999;45:A101. 122. Hawkey CJ. Progress in prophylaxis against nonsteroidal antiinflammatory drug-associated ulcers and erosions. Am J Med 1998;104:67S-74S. 123. Agrawal NM, Roth S, Graham DY, White RH, Germain B, Brown JA, Stromatt SC. Misoprostol compared with sucralfate in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric ulcer. Ann Intern Med 1991;115:195-200. 124. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330:1287-94. 125. Steering committee of the Phycisian Health study Research group. Final report on the aspirin component of the ongoing physician health study. N Engl J Med 1989;321:129-35. 126. The SALT collaborative group. Swedish aspirin low-dose trial (SALT) of 75mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet 1991;338:1345-9. 127. Stroke prevention in atrial fibrillation investigators. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final result. Circulation 1991;84:527-39. 128. Cryer B, Feldman M. Effects of very low dose daily, long term aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans. Gastroenterology 1999;117:17-25. 129. Thrift AG, McNeil JJ, Forbes A, Donnan GA. Risk of primary intracerebral haemorrhage associated with aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: case control study. BMJ 1999;318:759-64. 130. Stucki G, Johannesson M, Liang MH. Is misoprostol cost-effective in prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastropathy in patients with chronic arthritis? A review of conflicting economic evaluations. Arch Intern Med 1994;154:2020-5. 131. Maetzel A, Perraz MB, Bombardier C. The cost-effectiveness of misoprostol in preventing serious gastrointestinal events associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum 1998;42:16-25. 132. Kristiansen IS,Kvien TK,Nord E. Cost effectiviness of replacing diclofenac with a fixed combination of misoprostol and diclofenac in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42:2293-309. 133. Walan A, Wahlqvist P. Pharmacoeconomic aspects of nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999;31,Suppl 1:S79-S88. 134. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, ym. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999;282:1292-3. 135. Nordic statistics of medicines 1993-1995.NLN Publication No43. Uppsala: Nordic Council of Medicines, 1996. 136. Myllykangas-Luosujärvi R, Aho K, Kautiainen H, Isomäki H. Nivelreuma lyhentää ikää. Duodecim 11:1209-15. 137. Young JM, Panah S, Satchawatcharaphong C, Cheung PS. Human whole blood assays for inhibition of prostaglandin G/H synthases-1 and -2 using A23187 and lipopolysaccharide stimulation of thromboxane B2 production. Inflamm Res 1996;45:246-53. 138. Giuliano F, Warner TD. Ex vivo assay to determine the cyclooxygenase selectivity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br J Pharmacol 1999;126:1824-30. 139. Blanco FJ, Guitian R, Moreno J, de Toro FJ, Galdo F. Effect of anti-inflammatory drugs on COX-1 and COX-2 activity in human articular chondrocytes. J Rheumatol 1999;26:1366-73. 140. Patrignani P, Panara MR, Sciulli MG, Renda G, Patrono C. Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide synthase- 1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Physiol Pharmacol 1997;48:623-31. 141. Churchill L, Graham AG, Shih C-K, Pauletti D, Farina PR, Grob PM. Selective inhibition of human cyclo-oxygenase-2 by meloxicam. Inflammopharmacology 1996;4:125-35. 142. Gierse JK, Hauser SD, Creely DP, Koboldt C, Rangwala SH, Isakson PC, Seibert K. Expression and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclo-oxygenase. Biochem J 1995;305:479-84. 143. Laneuville O, Breuer DK, DeWitt DL, Hla T, Funk CD, Smith WL. Differential inhibition of human prostaglandin endoperoxide H synthases-1 and -2 by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Pharmacol Exp Ther 1994;271:927-34. 144. Meade EA, Smith WL, De Witt DL. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Biol Chem 1993;268:6610-4. 145. Mitchell JA, Akarasereenont P, Thiemermann C, Flower RJ, Vane JR. Selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci USA 1994;90:11693-7. 146. O Neill GP, Mancini JA, Kargman S, ym. Overexpression of human prostaglandin G/H synthase-1 and -2 by recombinant vaccinia virus: inhibition by nonsteroidal anti-inflammatory drugs and biosynthesis of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid. Mol Pharmacol 1994;45:245-54. 147. Barnett J, Chow J, Ives D, ym. Purification, characterization and selective inhibition of human prostaglandin G/H synthase 1 and 2 expressed in the baculovirus system. Biochim Biophys Acta 1994;1209:130-9. 148. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Allgre C, Baumelon E, Begaud B, Degueker J, Isomaki H, Littlejohn G, Mau J, Papazoglou S and the International Melissa Study group. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br J Rheumatol 1998;37: 937-45. 149. Patoia L, Santucci L, Furno P, Dionisi MS, Dell Orso S, Romagnoli M, Sattarinia A, Marini MG. A 4 week, double-blind, parallelgroup study to compare the gastrointestinal effects of meloxicam 7.5 mg, meloxicam 15 mg, piroxicam 20 mg and placebo by means of faecal blood loss, endoscopy and symptom evaluation in healthy volunteers. Br J Rheumatol 1996;35 Suppl 1:61-7. 150. Dequeker J, Hawkey C, Kahan A, ym. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor, meloxicam, compared with piroxicam: results of the safety and efficacy large-scale evaluation of COX-inhibiting therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998;37:946-51. 151. Roth SH. Upper gastrointestinal safety with nabumetone. J Rheumatol 1992;19 Suppl 19:74-9. 152. Lipani JA, Poland M. Clinical update of the relative safety of nabumetone in long-term clinical trials. Inflammopharmacology 1995;3:351-61. 153. Dequeker J, Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, Alegre C, Baumelou E, Begaud B, Isomäki H, Littlejohn G, Mau J, Papazoglou S on behalf of the SELECT Study group. Improvement in gastrointestinal tolerability of the selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor meloxicam, compared with piroxicam:results of the safety and efficacy large-scale evaluation of cox-inhibiting therapies (SELECT) trial in osteoarthritis. Br J Rheumatol 1998;37:946-51. 154. Kankaanranta H, Vapaatalo H. Kohti tehokkaampia ja turvallisempia tulehduskipulääkkeitä prostaglandiinien tuoton valikoivalla vähentämisellä? Duodecim 1996;112:419-24. 155. Lipani JA, Poland M. Clinical update of the relative safety of nabumetone in long-term clinical trials. Inflammopharmacology 1995;3:351-61. 156. Eversmeyer W, Poland M, DeLapp RE, Jensen CP. Safety experience with nabumetone versus diclofenac, naproxen, ibuprofen and piroxicam in osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Am J Med 1993;95(2A):2S-18S. 157. Walan A, Bader J-P, Classen M, ym. Effect of omeprazole and ranitidine on ulcer healing and relapse rates in patients with benign gastric ulcer. N Engl J Med 1989;320:69-75. 158. Bjarnason, I, Willams P, So A, ym. Intestinal permeability and inflammation in rheumatoid arthritis: effect of non-steroidal antiinflammatory drugs. Lancet 1984;2(8412):1171-4. 159. Bjarnason I, Zanelli G, Prouse P, ym. Blood and protein loss via small-intestinal inflammation induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1987:2(8561)711-4. 160. Bjarnasn I, Zanelli G, Smith T, ym. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced intestinal inflammation in humans. Gastroenterology 1987;93:480-9. 161. Morris AJ, Madhok R, Sturrock RD, Capell HA, MacKenzie JF. Enteroscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1991;337:520. 162. Madhok R, MacKenzie JA, Lee FD, Bruckner FE, Terry TR, Sturrock. Small bowel ulceration in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis. Quart J Med 1986;58:53-8. Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 1929

163. Allison MC, Howatson AG, Torrance CJ, Lee FD, Russel RI. Gastrointestinal damage associated with use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1992;327:749-54. 164. Langman MJ, Morgan L, Worrall A. Use of anti-inflammatory drugs by patients admitted with small or large bowel perforations and haemorrhage. BMJ 1985;290:347-9. 165. Lanas A, Serrano P, Bajador E, Esteva F, Benito R, Sainz R. Evidence of Aspirin use in both upper and lower gastrointestinal perforation. Gastroenterology 1997;112:683-9. 166. Wilson RG, Smith AN, Macintyre IM. Complications of diverticular disease and non-steroidal anti-inflammatory drugs: a prospective study. Br J Surg 1990;77:1103-4. 167. Campbell K, Steele RJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and complicated diverticular disease. Br J Surg 1991;78:190-1. 168. Lang J, Price AB, Levi AJ, Burke M, Cumpel JM, Bjarnason I. Diaphragm disease; pathology of disease of the small intestine induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Clin Pathol 1988;41:516-26. 169. Levi S, delacey G, Price AB, Cumpel MJ, Levi AJ, Bjarnason I. Diaphragm-like? Strictures of the small bowel in patients treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Br J Radiol 1990;63:186-9. 170. Fellows IW, Claeke JM, Roberts PF. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced jejunal and colonic diaphragm disease: a report of two cases. Gut 1992;33:1424-6. 171. Bjarnason I, Price AB, Zanelli G, ym. Clinicopathological features of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal strictures. Gastroenterology 1988;94:1070-4. 172. Robinson MHC, Wheatley T, Leach IH. Nonsteroidal anti-inflammatory dru-induced colonic stricture; an unusual cause of large bowel obstruction and perforation. Dig Dis Sci 1995;40:315-9. 173. Davies NM. Toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the large intestine. Dis Colon Rectum 1995;38:1311-21. 174. Gibson GR, Whitacre FB, Ricotti CA. Colitis induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Report of four cases and review of the literature. Ann Intern Med 1992;152:625-32. 175. Evans JMM, McMahon AD, Murray FE, McDevitt DG, MacDonald TM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs are associated with emergency admission to hospital for colitis due to inflammatory bowel disease. Gut 1994;40:619-22. 176. Morris AJ, Wasson LA, MacKenzie JF. Small bowel enteroscopy in undiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut 1992;33:887-9. 177. Davies GR, Benson MJ, Gertner DJ, van Someren RMN, Rampton DS, Swein CP. Diagnostic and therapeutic push type enterosopy in clinical use. Gut 1995;37:346-52. 178. O Mahony S, Morris AJ, Straiton M, Murray I, MacKenzie JF. Push enteroscopy in the investigation of small-intestinal disease. Q J Med 1996;89:685-90. 179. Landi B, Tkoub M, Gaurdic M, ym. Diagnostic yield of push-type enteroscopy in relation to indication. Gut 1998;42:421-5. 180. Cellier C, Tkoub M, Gaudric M, ym. Comparison of push-type endoscopy and barium transit study of the small intestine in digestive bleeding and unexplained iron-deficiency anemia. Gastroenterol Clin Biol 1998;22:491-4. 181. Collins AJ, Jenkinson T, Notarianni LJ, Virjee J. Barium X-ray study of the small bowel in patients with rheumatoid arthritis taking non-steroidal anti-inflammatory drugs did not disclose ulceration. Br J Rheumatol 1994;33:1195-6. 182. Bjarnason I, Hayllar J, Smethurs P, Price A, Gumpe M. Metronidazole reduces intestinal inflammation and blood loss in non-steroidal anti-inflammatory drug induced enteropathy. Gut 1992;33:1204-8. 183. Hayllar J, Smith T, Macpherson A, Price AB, Gumpel M, Bjarnason I. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small intestinal inflammation and blood loss. Effects of sulfasalazine and other disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Rheum 1994;37:1146-50. 184. Morris Aj, Murray L, Sturrock RD, Madhok R, Capell HA, Mackenzie JF. Short report: the effect of misoprostol on the anemia of NSAID enteropathy. Alim Pharmacol Ther 1994;8:343-6. 185. Semble EL, Wallace C W, Castell DO. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and esophageal injury. Semin Arthritis Rheum 1989;19:99-109. 186. Lanas A, Hirschowitz BJ. Significant role of aspirin use in patients with esophagitis. J Clin Gastroenterol 1991;13:622-7. 187. Heller SR, Fellows IW, Ogilvie AL, Atkinson M. Non-steroidal antiinflammatory drugs stricture. BMJ 1982;285:167-8. 188. McCord GS, Clouse RE. Pill-induced esophageal strictures: clinical features and risk factors for development. Am J Med 1990;88:512-8. 189. Santucci L, Patoia L, Fiorucci S, Farroni F, Favero Dei, Morelli A. Oesophageal lesions during treatment with piroxicam. BMJ 1990;300:1018. 190. Agdal N. Medicinincucerande esophagusskader. En oversigt samt et tilfaelde of indometacinfremkaldt ulcerations med dödelig udgang. Ugeskr Laeger 1979;141:3019-21. 191. Scheiman JM, Patel PM, Henson EK, Nostrant TT. Effect of naproxen on gastroesophageal function: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 1995;90:754-7. 192. Taha AS, Dahill S, Nakshabendi I, Lee FD, Sturrock RD, Russell RI. Oesophageal histology in long-term users of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Clin Pathol 1994;47:705-8. 193. Perez Gutthann SP, Garcia Rodriguez LAG, Raiford DS, Duque Oliart AD, Ris Romeu JR. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of hospitalization for acute renal failure. Arch Intern Med 1996;156:2433-9. 194. Johnson AG, Ngyen TV, Day RO. Do non-steroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure: a meta-analysis. Ann Intern Med 1994;121:289-300. 195. The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (University of York), Database no.: DARE-948074. In: The Cochrane Library, Issue 4. Oxford: Update Software, 1999. 196. Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Brunner HR, Burnier M. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999;66:76-84. 197. Steinhauslin F, Munafo A, Buclin T, Macciocchi A, Biollaz J. Renal effects of nimesulide in furosemide-treated subjects. Drugs 1993;46 Suppl 1:257-62. 198. Carson JL, Strom BL, Duff A, Gypta A, Das K. Safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with respect to acute liver disease. Arch Intern Med 1993;153:1331-6. 199. Friis H, Andreasen PB. Drug-induced hepatic injury: an analysis of 1100 cases reported to the Danish Committee on Adverse Drug Reactions between 1978 and 1987. J Intern Med 1992;232:133-8. 200. Garcia Rodriguez LA, Williams R, Derby LE, Dean AD, Jick H. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and role of risk factors. Arch Int Med 1994;154:311-6. 201. Manoukian AV, Carson JL. Nonsteroidal anti-inflammatory drugassociated drug-induced hepatic disorders. Incidence and prevention. Drug Safety 1996;15:64-71. 202. Boelsterli UA, Zimmerman HJ, Kretz-Rommel A. Idiosyncratic liver toxicity on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: molecular mechanism and pathology. Cr Rev Toxicol 1995;25:207-35. 203. Hoftietzer JW, Silvoso GR, Burks M, Ivey KJ. Comparison of the effects of regular and enteric-coated aspirin on gastroduodenal mucosa of man. Lancet 1980;2:609. 204. Isomäki H, v. Essen R. Magblödning förorsakad av acetylsalicylsyra - tarmlösligt preparat jämfört med ett buffrat. Läkartidningen 1975;1561:1561. 205. Martio J. The influence of antirheumatic drugs on the occurrence of peptic ulcers. Scand J Rheumatol 1980;9:55-9. 206. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, ym. Profylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827-30. 207. De Craen AJM, DiGiulio G, Lampe-Schoenmaeckers AJEM, Kessels AGH, Kleijnen J. Analgesic efficacy and safety of paracetamolcodeine combinations versus paracetamol alone: a systemic review. BMJ 1996;313:321-5. 208. Henry D, Lim L L-Y, Garcia Rodrigues LA, ym. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal antiinflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996;312:1563-6. 209. Hallas J, Lauritsen J, Dahlsgård Villadsen H, Frenggram L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal bleeding, identifying high-risk groups by excess risk estimates. Scand J Gastroenterol 1995;30:438-44. 210. Conn HG, Poynard T. Corticosteroid and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. J Intern Med 1994;236:619-32. 211. Jones STM, Clague RB, Eldridge J, Jones DM. Serological evidence of infections with Helicobacter pylori may predict gastrointestinal intolerance to non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) treatment in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1991; 30:16-20. 212. Piper JM, Wayne AR, Daugherty JR, Griffin MR. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;114:735-40. 213. Goggin PM. Collins DA, Jazeawi RP, ym. Prevalence of Helicobacter pylori infection and its effects on symptoms and nonsteroidal anti-inflammatory drug induced gastrointestinal damage in patients with rheumatoid arthritis. Gut 1993;34:1677-80. 214. Taha AS, Sturrock RD, Rusell RI. Mucosal erosions in long-term non-steroidal anti-inflammatory drug users: predisposition to ulceration and relation to Helicobacter pylori. Gut 1995;36:334-6. 215. Lanza FL, Evans DG, Graham DY. Effect of Helicobacter pylori infection on the severity of gastroduodenal mucosal injury after the acute administration of naproxen or aspirin to normal volunteers. Am J Gastroenterol 1991;86:735-7. 216. Pilotto A, Franceschi M, Leandro G, DiMario F, Valerio G. The effect of Helicobacter pylori infection on NSAID-related gastroduodenal damage in the elderly. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:951-6. 1930

217. Aalykke C. Lauritsen JM, Hallas J, Reinholdt S, Krogfelt K, Lauritsen K. Helicobacter pylori and risk of ulcer bleeding among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a case-control study. Gastroenterology 1999;116:1305-9. 218. Chan FKL, Sung JJY, Chan CSY, ym. Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before non-steroidal anti-inflammatory drug therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 1997;350:975-9. 219. Bianchi-Porro G, Parente F, Imbesi V, Montrone F, Caruso I. Role of Helicobacter pylori in ulcer healing and recurrence of gastric and duodenal ulcers in long-term NSAID users. Response to omeprazole dual therapy. Gut 1996;39:22-6. 220. Cullen DJE, Hawkey GM. Greewood DC, ym. Peptic ulcer bleeding in the elderly: relative roles of Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gut 1997;41:459-62. 221. Malfertheiner P, Labenz J. Does Helicobacter pylori status affect non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastroduodenal pathology. Am J Med 1998;104(3A):35S-40S. 222. Fries JF, Williams CA, Bloch DA, Michel BA. Nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk factor models. Am J Med 1991;91:213-23. 223. Graham DY, Agrawal NM, Roth SH. Prevention of NSAID-induced gastric ulcer with misoprostol: multicentre, double-blind, plasebo-controlled trial. Lancet 1998;II:1277-80. 224. Graham DY, White RH, Moreland W, Schubert TT. Katz R. Jaszemski R, Tindall E. Triandafilopoulos G, Stromall SC, Teoh LS and the Misoprostol Study Group. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. Ann Intern Med 1993;119:257-62. 225. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, ym. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1995;123:241-9. 226. Mc Kenna F. Efficacy and gastroduodenal safety of a fixed combination of diclofenac and misoprostol in the treatment of arthritis. Br J Rheumatol 1995;34 Suppl 1:11-8. 227. Collen D, Bradham KD, Eisner M, ym. Primary gastroduodenal profylaxis with omeprazole for non-steroidal-anti-inflammatory drug users. Alim Pharmacol Ther 1998;12:135-40. 228. Ekström P, Carling L, Wetterhus S, ym. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. Scand J Gastroenterol 1996;31:753-8. 229. Koch M, Dezi A, Ferrario F, Capurso L. Prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastroinestinal mucosal injury. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Arch Intern Med 1996;156:2321-32. 230. Jönsson B. Management of nonsteroidal anti-inflammatory drugassociated lesions: a cost-effectiveness perspective. Am J Med 1998;104 (3A):81S-88S. 231. Peterson WL, Cryer B. COX-1-sparing NSAIDs. Is the enthusiasm justified? JAMA 1999;282:1961-3. 232. Luomanmäki K, Elonen E, Vuoristo M, toim. Meilahden akuuttihoito-opas. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1997. 233. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Med 1998;104:2S-8S. 234. Mitchell JA, Warner TD. Cyclo-oxygenase-2: pharmacology, physiology, biochemistry and relevance to NSAID therapy. Br J Pharmacol 1999;128:1121-32. 235. Frölich JC. A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes. Trends Pharmacol Sci 1997;18:30-4. 236. Lanza F, Rack MF, Simon TJ, ym. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 with MK-0966 (rofecoxib) is associated with less gastroduodenal damage than either aspirin or ibuprofen. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:761-7. 237. Ehrich EW, Dallob A, De Lepeleire I, ym. Characterization of rofecoxib as a cyclooxygenase-2 isoform inhibitor and demonstration of analgesia in the dental pain model. Clin Pharmacol Ther 1999;65:336-47. 238. Gilroy DW, Tomlinson A, Willoughby DA. Differential effects of inhibitors of cyclooxygenase (cyclooxygenase 1 and cycloogygenase 2) in acute inflammation. Eur J Pharmacol 1998;355:211-7. 239. Tegeder I, Lötsch J, Krebs S, Muth-Selbach U, Brune K, Geisslinger G. Comparison of inhibitory effects of meloxicam and diclofenac on human thromboxane biosynthesis after single doses and at steady state. Clin Pharmacol Ther 1999;65:533-44. 240. Panara MR, Renda G, Sciulli MG, ym. Dose-dependent inhibition of platelet cyclooxygenase-1 and monocyte cyclooxygenase-2 by meloxicam in healthy subjects. J Pharm Exp Ther 1999;290:276-80. 241. Panara MR, Padovano R, Sciulli MG, ym. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings. Clin Pharmacol Ther 1998;63:672-81. 242. Cullen L, Kelly L, Connor SO, Fitzgerald DJ. Selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide in man. J Pharm Exp Ther 1998; 287:578-82. 243. Anonymous. Celecoxib for arthritis. Med Lett 1999;41:11-2. SUOMEN GASTROENTEROLOGIAYHDISTYKSEN JA SUOMEN REUMATOLOGISEN YHDISTYKSEN ASETTAMA HOITOSUOSITUSTYÖRYHMÄ Vetäjä ANNA-LIISA KARVONEN, dosentti, TAYS Jäsenet MARKKU HAKALA, dosentti, OYS HANNU KANKAANRANTA, dosentti, Tampereen yliopisto EERO KIVILAAKSO, professori, HYKS ILKKA KUNNAMO, LKT, Saarijärven-Karstulan seudun terveyskeskus (Käypä hoito -toimittaja) JUHANI LEHTOLA, dosentti, OYS JUKKA MARTIO, dosentti, Reumasäätiön sairaala Tulehduskipulääkkeiden turvallinen käyttö 1931