Alkuperäistutkimus Reima Palonen, Erkki Palva, Kalevi Laitinen, Jyrki Särkämö, Helena Gylling Lääkevalmisteiden tavallisimmat haittavaikutukset Suomessa Lähtökohdat Lääkevalmisteiden haittavaikutusten yleisyydestä on ollut vaikea saada luotettavaa tietoa. Tutkimuksessa selvitettiin, mitkä lääkkeet olivat normaalissa käytössä aiheuttaneet lääkevahinkoja ja ilmoituksia vakavista haittavaikutuksista. Menetelmät Tutkimusaineistona käytettiin vuosina 2000 2003 sattuneita lääkevahinkoja ja tietoja Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin ilmoitetuista vakavista haittavaikutuksista samoilta vuosilta. Tietoja lääkevahingoista ja haittavaikutuksista verrattiin keskenään ja lääkkeiden kulutustilastoihin. Tulokset Lääkevahinkoilmoituksia tuli 406 kpl ja ilmoituksia vakavista haittavaikutuksista 1 262 kpl. Lääkkeitä käytettiin 84 100 miljoonaa päivittäistä lääkeannosta (DDD). Eniten lääkevahinkoja aiheuttivat systeemiset bakteerilääkkeet (J01), joista tehtiin myös eniten haittavaikutusilmoituksia. Eniten lääkevahinkoja suhteessa kulutukseen aiheuttivat fluorokinolonit (J01MA). Immunosuppressiiviset lääkeaineet (L04), depressiolääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet (N06), psykoosija neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet (N05) aiheuttivat 6 10 kertaa useammin haittavaikutusilmoituksen kuin lääkevahingon. Päätelmät Keskimäärin viisi lääkevahinkoa sataa miljoonaa päivittäistä lääkeannosta kohti osoittaa, että Suomessa käytössä olevat lääkkeet ovat turvallisia. Meillä on kuitenkin käytössä lääkeryhmiä, joilla vahinkojen frekvenssi on poikkeuksellisen suuri. Tällaisia ovat esimerkiksi fluorokinolonit, mykobakteerilääkkeet ja aknen hoitoon käytettävät lääkkeet. Viranomaiset ja lääkeyritykset keräävät tietoa lääkkeiden aiheuttamista haitoista. Tietoa haittojen todellisesta yleisyydestä lääkkeen käyttömäärään suhteutettuna on kuitenkin ollut vaikea saada. Tavallisin tapa kerätä tietoa lääkkeiden haittavaikutuksista on tukeutua ilmoituksiin. Haittavaikutuksia valvova järjestelmä kiinnittää huomiota ns. hälytysmerkkeihin, joista käytetään termiä signal. Valvontajärjestelmän tarkoitus on paljastaa nämä signaalit ( signal generating ) (1). Haittavaikutus on tyypillisesti oire tai sairaus, joka on syntynyt lääkkeen käytön aikana. Kun haittavaikutuksia kerääntyy tietylle lääkkeelle, herää epäily sen osuudesta tapahtumaan, eli on syntynyt signaali. Tällaiset joko viranomaisten tai lääketeollisuuden perustamat järjestelmät pystyvät havaitsemaan helposti uudet haitat, mutta haittavaikutusten yleisyydestä on vaikea saada käsitystä. Haittavaikutusten yleisyyden arvioimiseksi tarvitaan tietoja lääkkeen käyttömääristä, mutta haittavaikutuksia on voitu järjestelmällisesti suhteuttaa lääkkeiden kulutukseen vain harvassa maassa. Ongelmaa on koetettu ratkaista tapausverrokkitutkimuksin, keräämällä apteekkien reseptitietoa (2), tai seuraamalla valittujen (uusien) lääkkeiden haittatapahtumia prospektiivisilla post-marketing-tutkimuksilla (3). Menetelmänä on käytetty prescription event monitoring - järjestelmää (PEM), jossa lääkkeen määrännyt lääkäri täyttää haittavaikutuksesta ilmoituksen ja lähettää sen viranomaiselle (3). Tämän menetelmän hyvänä puolena on suhteellisen harhaton ja kulutukseen suhteutettavissa oleva haittavaikutustieto mutta heikkoutena se, että vain osaa lääkkeistä voidaan seurata. Yksi mahdollisuus on tukeutua tietyllä alueella tallennettuun reseptitietoon ja suhteuttaa se saman alueen sairaaloiden diagnoosirekisterien tietoihin. Näin kuitenkin saadaan esille vain vaikeimmat, sairaalahoi- 2499
Kuvio 1. Lääkevahinkovakuutuksen korvausperusteet tiivistetysti. Vahinko ei ole seurausta välttämättömästä riskinotosta hoidettaessa vaikeaa sairautta tai vammaa Vahinko on aiheuttanut vähintään 14 vuorokauden yhtäjaksoisen työkyvyttömyyden tai ruumiintoimintojen heikentymisen, pysyvän sairauden tai vamman taikka kuoleman Henkilövahinko on todennäköisesti lääkkeen aiheuttama tai tai ja ja Korvattava lääkevahinko Vahinkoa ei pidä kohtuudella sietää, kun otetaan huomioon mm. hoidettavan sairauden laatu ja vaikeus, lääkkeestä aiheutuneen vahingon vaikeus ja vahingon todennäköisyys Vahinko on aiheuttanut vähintään 85 euron suuruiset kustannukset tai ansionmenetyksen Esimerkkejä lääkevahinkovakuutuksen ratkaisukäytännöstä Tapaus 1 Potilas sai aivoinfarktin jälkitilan takia parasetamolilääkitystä. Noin kuukausi sen jälkeen hänen maksa-arvojensa todettiin suurentuneen. Tämän katsottiin todennäköisesti johtuvan lääkityksestä. Potilas sai korvauksen sairaalahoidon kustannuksista ja tilapäisestä haitasta (kipu ja särky). Tapaus 2 Potilas oli käyttänyt vuodesta 1998 gestodeenia ja etinyyliestradiolia sisältäviä ehkäisypillereitä. Vuonna 2004 hän sai pikkuaivojen infarktin. Hyytymistekijätutkimuksessa ei todettu poikkeavaa, eikä infarktille todettu myöskään sydänperäistä syytä. Infarktin katsottiin olevan todennäköisesti syy-yhteydessä lääkitykseen. Potilas sai korvauksen sairaanhoitokuluista, ansionmenetyksestä ja tilapäisestä haitasta (kipu ja särky). Tapaus 3 Laaja-alaista ihopsoriaasia ja nivelpsoriaasia sairastava potilas käytti prednisolonilääkitystä annoksella 40 mg 1 / 2 1 1. Potilaan käytettyä lääkitystä noin kolme vuotta hänen toisesta silmästään todettiin leikkaushoitoa vaatinut harmaakaihi. Potilaan vakava sairaus edellytti suuriannoksista prednisolonilääkitystä, johon liittyy kaihin syntymisen riski. Tämän vuoksi kysymys oli välttämättömän riskin ottamisesta hoidettaessa vakavaa sairautta, eikä potilaalla ollut oikeutta korvaukseen. toa vaatineet ja varmat sairausmääritykset, vaikka reseptijärjestelmä olisi kattavakin. Esimerkiksi metronidatsolin aiheuttaman haimatulehduksen todennäköisyydeksi on saatu tällä menetelmällä 3,9 haittavaikutusta / 10 000 reseptiä (4). Uudessa Seelannissa on käytössä ns. Intensive Medicines Monitoring Programme, IMMP, jossa uusia markkinoille tulleita lääkkeitä seurataan keskitetysti PEM-metodiikkaa käyttäen (1). Ruotsissa kerätään keskitetysti lääkkeiden käyttö- ja kustannustietoa (National Diagnosis and Therapy Survey), ja tämä tieto voidaan suhteuttaa keskitetysti kerättyyn haittavaikutustietoon (5). Kaikilla em. järjestelmillä on hyvät ja huonot puolensa. Millään niistä ei saada täysin harhatonta käyttö- tai haittavaikutustietoa. Suomessa haittavaikutuksista kerääntyy tietoa lääkeyrityksille, Lääkelaitokselle, Potilasvakuutuskeskukselle ja Lääkevahinkovakuutuspoolille, ja tieto on osin päällekkäistä. Tietoa lääkkeiden käytöstä taas kerätään Lääkelaitoksessa ja Kansaneläkelaitoksessa. Jotta haittavaikutusten yleisyydestä voisi muodostaa käsityksen, on haittavaikutustieto voitava yhdistää käyttötietoon. Lääkevahinkojen korvausjärjestelmä on ollut Suomessa käytössä vuodesta 1984 alkaen (kuvio 1). Korvaamisen yleisenä edellytyksenä on, että lääke on luovutettu Suomessa kulutukseen ja lääkkeen valmistaja, maahantuoja tai markkinoija on liittynyt vakuutukseen. Henkilövahingon ja lääkkeen käytön välillä on oltava todennäköinen syy-yhteys, ja korvattavan lääkevahingon vaikeusaste on määritetty (6,7,8,9). Vakuutusehtojen mukaan korvaamatta jäävät yhtäältä vähäiset vahingot, toisaalta vahingot, jotka johtuvat välttämättömästä riskinotosta vaikean sairauden hoidossa tai ovat hoidettavaan sairauteen ja muihin olosuhteisiin nähden kohtuudella siedettäviä. Lääkevahinkovakuutuksen korvauspiirin ulkopuolelle jäävät myös tilanteet, joissa lääkkeen määräämisessä tai annostelussa on tapahtunut virhe. Niissä tapauksissa annetaan ohjaus asian viemisestä Potilasvakuutuskeskuksen käsiteltäväksi. Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin taas tehdään ilmoitus lääkkeen aiheuttamasta haittavaikutuksesta, jos siitä on pienikin epäily. Haittavaikutusrekisteriin tehtiin vuonna 2003 noin 900 haittavaikutusilmoitusta (10). Lääkevahinkovakuutuspooliin taas tehdään vuosittain keskimäärin hieman yli 200 vahinkoilmoitusta, joista noin puolet on hyväksytty korvattaviksi lääkevahingoiksi (6,7,8). Tässä tutkimuksessa selvitettiin, mitkä lääkeaineet aiheuttivat eniten lääkevahinkoja kulutukseen ja haittavaikutusilmoituksiin verrattuna. Tällaista selvitystä ei ole aikaisemmin tehty. Vertasimme vuosina 2000 2003 sattuneita lääkevahinkoja lääkkeiden kulutustilastoihin (11) ja Lääkelaitoksen vakaviin haittavaikutusilmoituksiin samoilta vuosilta. Valitsimme kyseiset vuodet, jotta tilastointi olisi mahdollisimman täydellinen. Tutkimuksen avulla arvioimme saatavan uutta tietoa tavallisimmin käytettyjen lääkeaineiden haittavaikutusprofiilista. Aineisto ja menetelmät Lääkevahinkojen osalta tutkimusaineiston muodostivat vuosina 2000 2003 sattuneet lääkevahingot, joissa oli arvioitu olevan syy-yhteys lääkkeen ja vahingon välillä ja jotka eivät olleet vähäisiä. Vahingon sattumispäiväksi katsotaan lääkevahinkovakuutuksessa se päivä, jolloin potilas hakeutui lääkkeen aiheuttaman oireen takia ensimmäisen kerran hoitoon tai jona hän hoitoon hakeutumatta kuoli. Toisena vertailuryhmänä käytimme tietoja Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin ilmoitetuista vakavista haittavaikutuksista samoilta vuosilta. Vakavalla haittavaikutuksella tarkoitetaan EU:ssa käytetyn määritelmän mukaan kuolemaan johtavaa, henkeä uhkaavaa, sairaalahoidon aloittamista tai jatkamista vaativaa, pysyvään tai merkittävään toimintaesteisyyteen tai -kyvyttömyyteen johtavaa vaikutusta tai synnynnäistä anomaliaa tai epämuodostumaa. Lääkkeiden kulutustiedot poimittiin Lääkelaitoksen internet-sivuilta samoilta vuosilta. 2500
Laskimme kullekin ATC-luokituksen mukaan ryhmitellylle lääkeaineryhmälle seuraavat suhdeluvut: 1) lääkevahingot / lääkkeiden kulutus sataa miljoonaa päivittäistä lääkeannosta kohti (defined daily dose, DDD) ja 2) haittavaikutukset/ lääkevahingot. Tulokset Lääkevahingot verrattuna lääkkeiden kulutukseen Tutkimuksen kriteerit täyttäviä lääkevahinkoja oli tarkasteltavana neljänä vuotena 480, mutta vahingon aiheuttaneen lääkkeen päivittäiskulutustiedot olivat käytettävissä 406 vahingosta (taulukko 1). Merkittävin syy lukujen eroon on, että veri ja verivalmisteet kuuluvat lääkevahinkovakuutuksen piiriin, vaikka ne eivät veriplasmaa lukuun ottamatta ole lääkelain mukaisia lääkeaineita eikä niistä ole saatavilla päivittäiskulutustietoja. Muita tässä suhteessa merkittäviä ryhmiä, joista kulutustietoja ei ole saatavissa, ovat rokotteet (J07), osa ihotautilääkkeistä (D) ja solunsalpaajat (L01). Lääkeaineryhmittäin eniten vahinkoja, 130 vahinkoa (32 % lääkevahingoista), aiheuttivat systeemiset bakteerilääkkeet (J01). Näistä vahingoista 46 oli kinolonijohdoksien (J01M), käytännössä fluorokinolonien (J01MA), aiheuttamia. Seuraavaksi eniten, 10 % vahingoista, aiheuttivat tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01). Näistä vahingoista pääosan aiheuttivat M01A-luokan lääkkeet. Kolmanneksi ja neljänneksi eniten vahinkoja aiheuttivat N03A-luokan epilepsialääkkeet ja N05A-luokan psykoosilääkkeet, molemmat 7 % vahingoista. Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet (G03) aiheuttivat 4 % vahingoista. Niistä valtaosa oli systeemisesti käytettävien hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden (G03A) aiheuttamia vahinkoja, laskimo-, keuhko- tai aivoveritulppia. Suomessa käytettiin tarkasteluajankohtana kaikkiaan 84,02 100 milj. DDD sellaisia lääkkeitä, joista päivittäiskulutustiedot ovat saatavissa (taulukko 1). Lääkeaineryhmittäin eniten käytettiin sukupuolihormoneja ja genitaalijärjestelmään vaikuttavia aineita (G03), 8,64 100 milj. DDD (10 % Taulukko 1. Lääkevahinkojen lukumäärä (n), lääkkeiden kulutus (100 milj. DDD) ja Lääkelaitoksen vakavat haittailmoitukset vuosina 2000 2003. ATC-luokka ja lääkeaineryhmä Lääkevahingot Lääkkeiden Vahinkoja / Haitta- Haittakulutus, lääkkeiden kulutus, ilmoitukset ilmoitukset/ 100 milj. DDD 100 milj. DDD Lääkelaitokselle lääkevahingot J01 Systeemiset bakteerilääkkeet 130 1,71 76 220 1,7 J01M Kinoliinijohdokset 46 0,09 516 85 1,8 J01X Muut bakteerilääkkeet 23 0,22 104 42 1,8 J01D Beetalaktaamirakenteiset, penisilliinit 11 0,47 23 26 2,4 J01E Sulfonamidit ja trimetopriimi 8 0,16 50 20 2,5 J01A Tetrasykliinit 6 0,34 18 3 0,5 M01 Tulehduskipu- ja reumalääkkeet 42 4,99 8 130 3,1 M01A Tulehduskipu- ja reumalääkkeet 37 4,92 8 122 3,3 M01C Spesifiset reumalääkkeet 5 0,07 76 7 1,4 N03 Epilepsialääkkeet 29 0,76 38 90 3,1 N05 Psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet 28 7,60 4 174 6,2 N05A Psykoosilääkkeet 25 1,19 21 168 6,7 G03 Sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet 17 8,64 2 57 3,4 G03A Systeemisesti käytettävät hormonaaliset ehkäisyvalmisteet 13 3,29 4 42 3,2 A07 Ripulin ja suolistoinfektioiden lääkkeet 15 0,58 26 33 2,2 D01 Ihon sienitautien lääkkeet 10 0,09 108 15 1,5 L04 Immunosuppressiiviset lääkeaineet 10 0,18 57 102 10,2 H02 Systeemisesti käytettävät kortikosteroidit 10 1,15 9 4 0,4 C01 Sydänlääkkeet 9 2,56 4 15 1,7 C10 Seerumin lipidejä vähentävät lääkeaineet 9 3,74 2 49 5,4 B01 Antitromboottiset lääkeaineet 8 7,59 1 45 5,6 J04 Mykobakteerilääkkeet 8 0,02 348 10 1,3 N06 Depressiolääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet 7 3,46 2 69 9,9 N06A Depressiolääkkeet 6 3,11 2 49 8,2 P01 Alkueläimiin vaikuttavat lääkeaineet 7 0,10 67 13 1,9 D10 Aknelääkkeet 7 0,07 97 6 0,9 H03 Kilpirauhasen toimintahäiriöiden hoito 7 1,25 6 15 2,1 H03B Tyreostaatit 7 0,03 260 14 2,0 N02 Analgeetit 7 2,12 3 18 2,6 C08 Kalsiumkanavanestäjät 6 3,12 2 10 1,7 Kaikki lääkkeet, joista on kulutustiedot 406 84,02 5 1 262 3,1 Kaikki lääkevahingot 480 1 598 3,3 DDD = defined daily dose 2501
Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää kahden eri rekisterin tietojen avulla, mitkä lääkkeet aiheuttavat normaalissa käytössä eniten haittavaikutuksia suhteessa niiden kulutukseen. Toiseksi halusimme selvittää, miten paljon kahden eri rekisteritiedon antama informaatio poikkeaa toisistaan. Haittavaikutuksia arvioimme sekä lääkevahinkoina että Lääkelaitokselle ilmoitettuina lääkkeen vakavina haittavaikutuksina. Lisäksi selvitimme samanaikaiset lääkkeiden kulutustiedot. Käytimme 2000-luvun alun tiedostoja, jotta tilastotiedot olisivat mahdollisimman täydelliset. Jatkoanalyyseissä olemme todenneet, että vahinkoprofiilit eivät ole olenlääketiede lääkkeiden kulutuksesta). Seuraavaksi suurin ryhmä oli psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet (N05), joiden osuus oli 9 %. Kolmanneksi eniten käytettiin antitromboottisia lääkeaineita (B01). Tähän ryhmään kuuluvat mm. antikoagulantit. Neljäntenä ryhmänä olivat tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01), 6 % kokonaiskulutuksesta, ja viidentenä seerumin lipidipitoisuutta pienentävät lääkkeet (C10), 4,5 % kokonaiskulutuksesta. Kun lääkevahinkojen määrä suhteutettiin lääkkeiden kulutukseen, lääkevahinkoja aiheuttaneiden lääkeaineiden yleisyysprofiili muuttui täysin (taulukko 1). Keskimääräinen vahinkojen lukumäärä suhteessa kulutukseen oli 5 lääkevahinkoa/100 milj. DDD. Eniten vahinkoja suhteessa kulutukseen aiheuttivat fluorokinolonit (J01MA), joita käytettäessä lääkevahinkojen määrä oli yli 100-kertainen keskimääräiseen vahinkofrekvenssiin nähden. Seuraavaksi eniten vahinkoja aiheuttivat mykobakteerilääkkeet (J04). Ne aiheuttivat vahinkoja 69-kertaisesti keskimääräiseen vahinkofrekvenssiin nähden. Kolmanneksi eniten vahinkoja suhteessa kulutukseen aiheuttivat kilpirauhasen toimintahäiriöiden hoitoon käytetyt lääkkeet (tyreostaatit, H03B). Tyreostaattivahinkoja oli tarkasteltavana ajanjaksona vain 7 kpl, mutta kokonaiskulutuskin oli vain 0,03 100 milj. DDD. Neljänneksi suurin Tästä asiasta tiedettiin h Lääkkeiden aiheuttamista haitoista suhteessa kulutukseen on vaikea saada luotettavaa tietoa. h Lääkelaitokselle ilmoitetaan lääkkeiden haittavaikutuksista, Lääkevahinkovakuutuspoolille lääkkeen aiheuttamasta henkilövahingosta. h Haittavaikutusilmoitus tehdään, jos siitä on pienikin epäily. Korvattavan lääkevahingon ja lääkkeen käytön välillä on sen sijaan oltava todennäköinen syy-yhteys. Niinpä haittavaikutusilmoituksia on moninkertainen määrä lääkevahinkoihin nähden. Tiedossa ei ollut, miten nämä luvut suhtautuvat lääkkeiden kulutukseen ja toisiinsa. Tämä tutkimus opetti h Eniten lääkevahinkoja ja haittavaikutusilmoituksia aiheuttivat systeemiset bakteerilääkkeet (J01). h Fluorokinolonit (J01MA) aiheuttivat eniten lääkevahinkoja suhteessa kulutukseen. h Immunosuppressiiviset lääkeaineet (L04), depressiolääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet (N06), psykoosija neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet (N05) johtivat haittavaikutusilmoitukseen 6 10 kertaa useammin kuin lääkevahinkoon. h Keskimäärin viisi lääkevahinkoa sataa miljoonaa päivittäistä lääkeannosta kohti osoittaa, että Suomessa käytössä olevat lääkkeet ovat turvallisia. On kuitenkin huomattava, että meillä on käytössä lääkeryhmiä, kuten fluorokinolonit, mykobakteerilääkkeet ja aknen hoitoon käytettävät lääkkeet, joilla on poikkeuksellisen suuri vahinkojen frekvenssi. vahinkoja suhteessa kulutukseen aiheuttanut lääkeaineiden ryhmä oli ihon sienitautien lääkkeet (D01). Seuraavana tulivat aknelääkkeet (D10), jotka aiheuttivat vahinkoja 19-kertaisesti keskimääräiseen vahinkofrekvenssiin nähden. Absoluuttisesti eniten lääkevahinkoja aiheuttanut ryhmä, eli systeemisesti käytettävät bakteerilääkkeet (J01), aiheutti kulutukseen suhteutettuna vahinkoja 12-kertaisesti keskimääräiseen vahinkofrekvenssiin nähden, epilepsialääkkeet (N03) nelinkertaisesti ja psykoosilääkkeet (N05) kolminkertaisesti. Vaikka tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01) olivat toiseksi yleisin vahingon aiheuttaja, ne aiheuttivat vahingon vain hieman keskimääräistä useammin, ja viidenneksi tavallisimmat lääkevahingon aiheuttajat, systeemisesti käytettävät hormonaaliset ehkäisyvalmisteet (G03A), aiheuttivat vain neljä vahinkoa / 100 milj. DDD. Lääkevahingot verrattuna vakaviin haittavaikutustietoihin Tarkasteluajanjaksona Lääkelaitokselle tehtiin 1 598 ilmoitusta vakavasta haittavaikutuksesta. Niistä 1 262 voitiin sisällyttää tarkasteluumme (taulukko 1). Eniten haittavaikutusilmoituksia, 17 % vakavista haittavaikutuksista, tehtiin systeemisesti käytettävistä bakteerilääkkeistä (J01) ja seuraavaksi eniten psykoosilääkkeistä (N05), 14 % ilmoituksista. Kolmanneksi suurin ryhmä oli tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01), 10 % haittavaikutuksista, ja seuraavana immunosuppressiiviset lääkeaineet (L04), 8 % haittavaikutuksista. Kun tarkastellaan haittavaikutusilmoitusten ja lääkevahinkojen suhdetta toisiinsa (taulukko 1), Lääkelaitokselle tehtyjä ilmoituksia vakavista haittavaikutuksista oli keskimäärin 3,1 kertaa enemmän kuin lääkevahinkovakuutukseen ilmoitettuja vahinkoja. Immunosuppressiiviset lääkeaineet (L04), depressiolääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet (N06), psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet (N05) aiheuttivat 6,2 10,2 kertaa useammin ilmoituksen vakavasta haittavaikutuksesta kuin lääkevahingon. Seuraavana tulivat antitromboottiset lääkeaineet (B01) ja seerumin lipidejä vähentävät lääkeaineet (C10), jotka johtivat haittavaikutusilmoitukseen lähes kaksi kertaa useammin kuin lääkevahinkoon. Sen sijaan tulehduskipu- ja reumalääkkeet (M01) aiheuttivat yhtä usein haittavaikutusilmoituksen kuin lääkevahingon. Systeemisesti käytettävien kortikosteroidien (H02) sekä akne- ja mykobakteerilääkkeiden (D10, J04) aiheuttamat vahingot johtivat puolestaan useammin lääkevahinkoon kuin haittavaikutusilmoitukseen. Pohdinta 2502
English summary The most common adverse effects of pharmaceuticals in Finland It has been difficult to obtain reliable information on the incidence of adverse reactions to pharmaceuticals. The purpose of this study was to find out which drugs caused pharmaceutical injuries in normal use and which were reported to cause severe adverse reactions in 2000-2003. The study material consisted of pharmaceutical injuries that occurred and severe adverse reactions that were reported to the National Agency for Medicines adverse drug reactions register in 2000-2003. Data on pharmaceutical injuries and adverse reactions were compared with each other and with drug use statistics. There were 406 reports of pharmaceutical injuries and 1 262 reports of severe adverse reactions. The amount of drugs used was 84 x 100 million defined daily doses (DDD). Antibacterials for systemic use (J01) caused the most pharmaceutical injuries and were also the most frequent cause of adverse reaction reports. Fluoroquinolones (J01MA) caused most drug injuries in relation to use. Immunosuppressants (L04), antidepressants and CNS-stimulating agents (N06), antipsychotics, antineurotics and hypnotics (N05) were reported to cause adverse effects 6-10 times more frequently than they caused pharmaceutical injuries. An average of five pharmaceutical injuries per one hundred million daily drug doses proves that the drugs used in Finland are safe. However, it should be noted that we have pharmaceutical groups with exceptionally high frequencies of injuries, such as fluoroquinolones, antimycobacterials and anti-acne products. Helena Gylling M.D., Professor of Clinical Nutrition, Senior Physician University of Kuopio, School of Public Health and Clinical Nutrition, Clinical Nutrition, and Kuopio University Hospital, Department of Medicine, Division of Clinical Nutrition Reima Palonen, Erkki Palva, Kalevi Laitinen, Jyrki Särkämö naisesti muuttuneet tarkasteluajanjaksomme jälkeen, joten tulokset ovat asianmukaisia nytkin. Lääkevahinko- ja haittavaikutusrekisterin tiedot on koostettu eri pohjalta ja ne kuvaavat lääkkeen aiheuttamia haittoja eri lähtökohdista. Lääkevahinkoilmoituksen tekee vahingon kärsinyt, kun taas haittavaikutusilmoituksen Lääkelaitokselle tekee potilasta hoitava lääkäri. Lääkevahingoksi hyväksyttävän vahingon tulee täyttää tietyt kriteerit (6,7,8), ja vahinkoilmoituksen tekemiseen vaikuttaa myös, miten hyvin väestö ja terveydenhuoltohenkilöstö ovat tietoisia lääkevahinkovakuutuksesta. Järjestelmien olennainen ero on kuitenkin lääkevahingon korvattavuuden edellytys: lääkkeen ja vahingon välisen syy-yhteyden on oltava todennäköinen. Näin ollen lääkevahinkovakuutusjärjestelmän korvauskynnys on korkeampi uusille", aiemmin tuntemattomille vahingoille, kun taas haittavaikutusten ilmoitusjärjestelmällä pyritään saamaan esille nimenomaan uutta tietoa. Tämän vuoksi olimme valinneet aineistot niin, että ne mahdollisimman hyvin lähenisivät toisiaan: lääkevahingoista on hyväksytty aineistoon mukaan kaikki lääkevahingot, joissa syyyhteys on todettu ja jotka eivät ole vähäisiä, ja vastaavasti Lääkelaitoksen rekisteristä on poimittu mukaan vain vakavat haittavaikutukset. Näin tarkastellen jatkoanalyyseihin soveltuvia lääkevahinkoja kertyi neljän vuoden aikana 406 kpl ja haittavaikutusrekisteriin kolminkertainen määrä. Näin rajaten olemme mielestämme pystyneet lähentämään kahta eri rekisteritiedostoa niin pitkälle kuin on mahdollista. Lääkevahinkoaineiston rajaaminen syy-yhteyden vaatimuksella lisää aineiston luotettavuutta. Myös poistamalla lääkevahingoista vähäiset vahingot, jotka eivät ole aiheuttaneet korvattavuutta, lähennymme vakavia haittavaikutuksia Lääkelaitoksen rekisterissä niin lähelle kuin rekisterin keinoin on mahdollista. Tällainen vahinko on esimerkiksi muutamassa päivässä itsekseen ohimennyt antibioottihoidon aiheuttama ihottuma, joka ei ole vaatinut sairauslomaa eikä sairaalahoitoa. Ne lääkevahinkoilmoitukset, jotka eivät tulleet mukaan tarkasteluun, koska kulutustiedot puuttuivat, koskivat pääasiassa verta ja verivalmisteita ja rokotteita. Niiden jääminen pois tarkastelusta ei vinouta tuloksia, koska vahingot olivat erilaisia ja jakautuivat yksittäisinä eri ryhmiin. Eniten lääkevahinkoja suhteessa kulutukseen aiheuttivat kinolonijohdokset, pääasiassa fluorokinoloni. Niiden käytön ja jännevaurioiden yhteydestä on viime vuosina julkaistu useita artikkeleita. Kysymyksessä on usein vaikea, jopa pysyvää haittaa aiheuttava vamma. Tämän vuoksi niistä todennäköisesti tehtiin keskimääräistä useammin ilmoituksia. Sama koskee mykobakteerilääkkeiden, tyreostaattien, ihon sienitautien lääkkeiden ja aknelääkkeiden aiheuttamia vahinkoja, jotka olivat usein vakavia. Keskimääräistä harvemmin suhteessa kulutukseen lääkevahinkoa aiheuttivat sen sijaan depressiolääkkeet ja keskushermostoa stimuloivat lääkeaineet, seerumin lipidejä alentavat lääkeaineet, antitromboottiset lääkeaineet ja psykoosi- ja neuroosilääkkeet sekä unilääkkeet. Lääkelaitoksen haittavaikutusrekisteriin ilmoitettiin pääasiassa samoja lääkeaineryhmiä, jotka aiheuttivat eniten lääkevahinkoja, mutta kolme kertaa useammin. Siten tulehduskipu- ja reumalääkkeet, epilepsialääkkeet sekä sukupuolihormonit ja genitaalijärjestelmään vaikuttavat aineet aiheuttivat kolme kertaa useammin ilmoituksen haittavaikutusrekisteriin kuin johtivat korvattavaan lääkevahinkoon. Sen sijaan aknelääkkeiden, systeemisesti käytettävien kortikosteroidien ja systeemisten bakteerilääkkeiden aiheuttamat vahingot aiheuttivat korvattavan lääkevahingon useammin kuin ilmoituksen haittavaikutusrekisteriin. Lääkkeiden haittavaikutuksista saadaan näiden kahden rekisterin ja kulutustietojen avulla monipuolisempi ja tyydyttävämpi kuva kuin kummastakaan rekisteristä yksinään. 2503
Haittavaikutusilmoitusten kolminkertainen määrä lääkevahinkoihin verrattuna kuvastaa järjestelmien erilaisuutta. Toisaalta keskimäärin viisi lääkevahinkoa sataa miljoonaa päivittäistä lääkeannosta kohti on pieni määrä ja osoittaa, että Suomessa käytössä olevat lääkkeet ovat hyvin turvallisia. On kuitenkin huomattava, että meillä on käytössä lääkeryhmiä, kuten fluorokinolonit, mykobakteerilääkkeet ja aknen lääkkeet, joilla on poikkeuksellisen suuri vahinkofrekvenssi. Kirjallisuutta 1 Coulter DM. Signal generation in the New Zealand Intensive Medicines Monitoring Programme: a combined clinical and statistical approach. Drug Safety 2002;25:433 9. 2 Kubota K. Prescription-event monitoring in Japan (J-PEM). Drug Safety 2002;25:441 4. 3 Andrew JE, Prescott P, Smith TM, Inman WH, Kubota K. Testing for adverse reactions using prescription event monitoring. Statistics in Medicine 1002;15:987 1002. 4 Friedman GD, Selby JV. How often does metronidazole induce pancreatitis? Gastroenterology 1702;98:1702 3. 5 Blomqvist P, Feltelius N, Ekbom A, Klareskog L. Rheumatoid arthritis in Sweden. Drug prescriptions, costs, and adverse drug reactions. J Rheumatol 1171;27:1171 7. 6 Ikkala E. Lääkevahinkovakuutus. Suom Lääkäril 1996;51:3757 60. 7 Gylling H, Palonen R, Mikkonen M, Särkämö J, Walther B, Nio A. Lääkevahinkovakuutuksesta korvatut lääkevahingot vuosina 1990 2000. Suom Lääkäril 2002;57:4723 7. 8 Gylling H, Palonen R. Lääkevahinko, mikä se on? Suom Lääkäril 2004;59:3067 9. 9 Palonen R, Nio A, Mustajoki P. Potilas- ja lääkevahingot. Korvaaminen ja ennaltaehkäisy. Talentum: Helsinki 2005. 10 Nurminen ML, Sommarberg L. Haittavaikutusrekisteriin saadut ilmoitukset vuonna 2003. TABU 2004;2:10 12. 11 Suomen lääketilasto 2001, 2002 ja 2003. Lääkelaitos ja Kansaneläkelaitos 2002, 2003 ja 2004. Reima Palonen OTK, korvauspäällikkö Lääkevahinkovakuutuspooli Erkki Palva LKT, professori, osastopäällikkö Lääkelaitos Kalevi Laitinen dosentti, sisätautien erikoislääkäri HYKS Naistenklinikka Jyrki Särkämö FM, aktuaarijohtaja Lääkevahinkovakuutuspooli Helena Gylling LKT, kliinisen ravitsemustieteen professori, ylilääkäri Kuopion yliopisto, kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen laitos, kliinisen ravitsemustieteen yksikkö ja KYS, kliinisen ravitsemuksen yksikkö 2504