Työympäristön haittatekijöiden yhteisvaikutukset

Työympäristön haittatekijöiden yhteisvaikutukset Eero Priha Piia Anttila Juhani Niskanen Työterveyslaitos 2007

Esipuhe Työympäristössä tapahtuva altistuminen on tyypillisesti monialtistumista useille tekijöille samanaikaisesti. Viime aikoina on painotettu monialtistumisen arvioinnin merkitystä työympäristön riskinarvioinnissa. Tässä hankkeessa on selvitetty kemiallisten ja fysikaalisten tekijöiden yhteisvaikutuksia työympäristössä ja esitetty tapoja yhteisvaikutusten huomiointiin työympäristön riskinarvioinnissa. Erityisenä lähtökohtana hankkeelle oli kanadalaisen IRSST instituutin (Institut de recherche Robert Sauve en sante et en securite du travail, Montreal, Quebec) kehittämä yhteisvaikutustietokanta ja verkkotyökalu, jonka käyttökelpoisuutta hankkeessa on arvioitu. Kyseisen instituutin kanssa on alustavasti neuvoteltu mahdollisesta jatkotyöstä aiheen puitteissa. Hankkeessa on lisäksi selvitetty yhteisvaikutusten arvioinnin käytäntöjä eri maissa ja laadittu ehdotuksia arvioinnin selkeyttämiseksi Suomessa. Myös alan käsitteitä on tarkennettu. Hankkeen toteuttaneeseen työryhmään ovat Työterveyslaitokselta osallistuneet vanhempi tutkija Eero Priha (hankkeen vastuuhenkilö), ylilääkäri Antero Aitio, tutkija Piia Anttila, johtava asiantuntija Kerstin Engström, erikoistyöhygieenikko Juhani Niskanen, tiimipäällikkö Tiina Santonen ja vanhempi asiantuntija Antti Zitting. Hankkeen johtoryhmään ovat osallistuneet lääkintöneuvos Asko Aalto sosiaali ja terveysministeriöstä, osaamiskeskusjohtaja Hannu Anttonen Työterveyslaitokselta, työhygieenikko Riitta Viinanen Neste Oy:stä ja vanhempi tutkija Eero Priha Työterveyslaitokselta. Johtoryhmä on kokoontunut hankkeen aikana kaksi kertaa. Kiitokset hankkeen johtoryhmään osallistuneille arvokkaasta panoksesta. Hanketta ovat rahoittaneet Työsuojelurahasto ja Työterveyslaitos. Tässä yhteydessä haluamme kiittää Työsuojelurahastoa hankkeen rahoituksesta ja asiamies Ilkka Tahvanaista hankeideasta ja arvokkaista kommenteista. Helsingissä joulukuussa 2007 Tekijät i

Yhteenveto Työympäristön kemiallisia ja fysikaalisia haittatekijöitä on Suomessa perinteisesti arvioitu yksitellen, vaikka yleensä työntekijät altistuvat usealle tekijälle samanaikaisesti. Monialtistumistilanteessa työympäristötekijöiden yhteisvaikutus voi olla toisistaan riippumaton, summautuva eli additiivinen, toisiaan voimistava eli supra additiivinen (synergistinen; potentoiva) tai toisiaan heikentävä eli infra additiivinen (antagonistinen). Mikäli eri tekijöiden yhteisvaikutuksia ei huomioida työympäristön riskinarvioinnissa, tulee altistumisesta aiheutuva terveysriski usein arvioitua todellista pienemmäksi. Kemiallisten tekijöiden yhteisvaikutusten arviointiin on kehitetty useita laskennallisia menetelmiä, joissa taustaoletuksena on yleensä aineiden (annos)additiivisuus eli mahdollisuus laskea samalla tavalla (mekanismilla) vaikuttavien aineiden yhteisvaikutus yksittäisten aineiden vaikutusten summana. Käytetyin annosadditiivisuusoletukseen perustuvista menetelmistä on vaaraindeksimenetelmä, jota suositellaan monialtistumisen käsittelyyn sekä HTP arvoluettelossa että useiden muiden maiden työhygieenisten ohjerajaarvojen luetteloissa. Menetelmän suositeltu soveltuvuusalue kuitenkin vaihtelee maittain. Suomessa menetelmää on käytetty lähes ainoastaan liuotinaineiden yhteisvaikutusten arviointiin, osittain väärin perustein. Fysikaalisten tekijöiden yhteisvaikutusten arviointiin laskennallisia menetelmiä on käytössä vähemmän. Kanadassa Montrealin yliopisto ja Institut de recherche Robert Sauvé en santé et en sécurité du travail (IRSST) ovat monivuotisessa tutkimus ja kehityshankkeessaan kehittäneet tietokannan ja selainpohjaisen ohjelman avuksi työympäristössä esiintyvien kemikaalien yhteisvaikutusten arviointiin. Tietokantaan sisältyy lähes 700 aineitta, jotka on jaoteltu asiantuntija arvion perusteella 32:een vaikutustapaluokkaan. Ohjelma laskee vaaraindeksimenetelmällä seoksen pitoisuuden ja ohjeraja arvon suhteen käyttäjän valitsemille aineille, jotka kuuluvat samoihin vaikutustapaluokkiin ja kertoo, onko valituilla aineilla tutkimuksissa todettuja additiivisia, supra additiivisia tai infra additiivisia yhteisvaikutuksia. Nykyisessä muodossaan ohjelma soveltuu pääasiassa asiantuntijakäyttöön työympäristön kemikaalien yhteisten vaikutusten (kohde elinten) ja mahdollisten vuorovaikutusten tunnistamiseen. Ohjelmasta olisi kuitenkin mahdollista muokata työpaikkojen ja työterveyshuollon käyttöön soveltuva työkalu yksinkertaisten kemikaaliseosten, ja mahdollisesti myös fysikaalisten tekijöiden, alustavan riskinarvioinnin tueksi. Työympäristössä esiintyvien kemiallisten ja fysikaalisten tekijöiden yhteisvaikutukset tulisi ottaa nykyistä laajemmin huomioon työympäristön riskinarvioinnissa. Kemiallisten tekijöiden osalta HTP arvoluettelossa annettua ohjetta, jonka mukaan samalla tavalla vaikuttavien aineiden vaikutusten katsotaan olevan summautuvia, voidaan edelleen pitää hyvänä lähtökohtana. Ohjetta tulisi kuitenkin tarkentaa niin, että painopiste siirtyisi liuotinaineista yleisempään monialtistumistilanteiden käsittelyyn. Myös aineiden tunnetut supra additiiviset yhteisvaikutukset tulisi ottaa arvioinnissa huomioon. Monimutkaisten kemikaaliseosten riskinarvioinnin haasteellisuuden vuoksi olisi tarpeellista laatia seos tai prosessikohtaisia ohjeraja arvoja tai tavoitetasoja työpaikoilla yleisesti esiintyville monimutkaisille seoksille. Tunnetut additiiviset ja supra additiiviset yhteisvaikutukset tulisi ottaa huomioon myös fysikaalisten tekijöiden riskinarvioinnissa esimerkiksi korottamalla yksittäisten altisteiden perusteella arvioitua terveysriskiä yhdellä riskiluokalla. Yhteisvaikutusten huomioimista työympäristön riskinarvioinnissa voidaan tukea kehittämällä HTP arvoluettelon ja HTP perustelumuistioiden sisältöä ja/tai laatimalla erillinen yleistajuinen opas työpaikkojen ja työterveyshuoltojen käyttöön. ii

Lyhenteet ACGIH ALARA ATSDR DNEL HI HQ HTP IARC IGHRC IRSST LC50 LD50 LOAEL NIHL NIOSH NOAEL PAH PCB PBPK/PD PEL RD50 SCOEL TEF TEQ TTS USEPA VWF WBGT WOE American Conference of Governmental Industrial Hygienist (US) "as low as reasonable achievable"; periaate altistumistason pitämisestä mahdollisimman alhaisena Agency for Toxic Substances and Disease Registry (US) johdettu vaikutukseton altistumistaso (derived no effect level) vaaraindeksi (hazard index) vaaraosamäärä (hazard quotient) työpaikan ilman haitalliseksi tunnettu pitoisuus International Agency for Research on Cancer Interdepartmental Group on Health Risks from Chemicals (UK) Institut de recherche Robert Sauvé en santé et en sécurité du travail (CA) aineen ilmapitoisuus, jonka voidaan olettaa tappavat puolet koe eläimistä tietyn altistumisajan kuluessa/jälkeen (median lethal concentration) aineen kerta annos, jonka voidaan olettaa tappavan puolet koe eläimistä (median lethal dose) matalin altistumistaso, jossa havaitaan haitallisia vaikutuksia (lowest observed adverse effect level) melun aiheuttama kuulonalenema (noise induced hearing loss) National Institute for Occupational Safety and Health (US) korkein altistumistaso, jossa ei havaita haitallisia vaikutuksia (no observed adverse effect level) polysykliset aromaattiset hiilivedyt (polycyclic aromatic hydrocarbons) polyklooratut bifenyylit (polychlorinated biphenyls) farmakokineettinen ja dynaaminen mallinnus (physiologically based pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling) "permissible exposure limit"; Yhdysvalloissa ja Kanadassa käytetty nimitys työhygieenisille (ohje)raja arvoille aineen ilmapitoisuus, joka aiheuttaa 50 % laskun hiiren hengitystiheydessä Scientific Committee on Occupational Exposure Limits (EU) toksisuusekvivalenssikerroin (toxicity equivalency factor) toksisuusekvivalentti (toxicity equivalent) tilapäinen kuulonalenema (temporary threshold shift) US Environmental Protection Agency (US) tärinän aiheuttama valkosormisuus (vibration white finger) lämpörasitusindeksi (wet bulb globe temperature) weight of evidence analyysi iii

Määritelmiä Yhteisvaikutus (combined effect) Vaikutus, joka aiheutuu samanaikaisesta tai peräkkäisestä altistumisesta kahdelle tai useammalle kemialliselle, fysikaaliselle tai muulle tekijälle. Additiivisuus (additivity) Kun tekijöiden yhteisvaikutus voidaan laskea yksittäisten tekijöiden vaikutusten summana, on kyseessä additiivinen vaikutus. Vaikutuksella tarkoitetaan tässä joko haitallisen vaikutuksen voimakkuutta (annosadditiivisuus) tai esiintymistiheyttä (vasteadditiivisuus). Annosadditiivisuus (dose additivity; Loewe additivity) Kun altistumisen kokonaisvaikutus voidaan laskea summaamalla yksittäisten tekijöiden annokset tai pitoisuudet kerrottuna kunkin tekijän vaikutuksen voimakkuudella, on kyseessä annosadditiivisuus. Vasteadditiivisuus (responce additivity; Bliss independence) Kun yksittäisten komponenttien aiheuttamat vasteet ovat toisistaan riippumattomia ja altistumisen kokonaisvaste (haitan esiintymistiheys tai todennäköisyys) voidaan laskea yksittäisten tekijöiden vasteiden summana, on kyseessä vasteadditiivisuus. Vuorovaikutus (interaction) Yhteisvaikutus, jossa tekijät voimistavat tai heikentävät toistensa vaikutusta niin, että altistumisen kokonaisvaikutus poikkeaa additiivisesta vaikutuksesta. Supra additiivisuus (supra additivity) Additiivista vaikutusta voimakkaampi yhteisvaikutus. Synergismi (synergism) Yhteisvaikutus, jossa tekijät voimistavat toistensa vaikutusta. Potentiaatio (potentiation) Yhteisvaikutus, jossa tekijä, jolla ei ole yksinään ole vaikutusta, voimistaa toisen tekijän vaikutusta. Infra additiivisuus eli antagonismi (infra additivity/antagonism) Additiivista vaikutusta heikompi yhteisvaikutus. Yksinkertainen seos (simple mixture) Kahden tai useamman yhdisteen muodostama, koostumukseltaan tunnettu seos. Monimutkainen seos (complex mixture) Usein kymmenien tai satojen yhdisteiden muodostama seos, jonka koostumusta ei täysin tunneta. Vaikutusmekanismi (mechanism of action) Kehossa tapahtuvien molekyylitason tapahtumien sarja, joka kattaa kaikki vaiheet aineen imeytymisestä tietyn biologisen vasteen muodostumiseen kohde elimessä. Vaikutustapa (mode of action) Aineen aiheuttama biologinen vaste kohde elimessä sekä ne vaikutusmekanismin vaiheet, jotka ovat keskeisimpiä vasteen syntymisen kannalta. Kriittinen vaikutus (critical effect) Herkimmin ilmenevä eli pienimmällä annoksella tai pienimmässä pitoisuudessa ilmenevä haitallinen vaikutus. Kriittinen kohde elin (critical target organ) Elin, jossa kriittinen vaikutus ilmenee. iv

Sisällys ESIPUHE...I YHTEENVETO...II LYHENTEET... III MÄÄRITELMIÄ... IV SISÄLLYS...V 1 JOHDANTO... 1 2 LAINSÄÄDÄNNÖLLINEN TAUSTA... 3 3 TUNNETUT YHTEISVAIKUTUKSET... 5 3.1 Kemialliset tekijät... 5 3.2 Fysikaaliset tekijät... 7 3.3 Kemialliset ja fysikaaliset tekijät... 10 4 YHTEISVAIKUTUSTEN ARVIOINTIMENETELMIÄ... 14 4.1 Yksinkertaiset kemikaaliseokset... 14 4.1.1 Vaaraindeksimenetelmä... 14 4.1.2 Toksisuusekvivalenttimenetelmä... 15 4.1.3 Vasteadditiivisuus... 16 4.1.4 Weight of evidence analyysi... 16 4.1.5 Vuorovaikutukset huomioiva vaaraindeksimenetelmä... 17 4.2 Monimutkaiset kemikaaliseokset... 17 4.3 Fysikaalisten tekijät... 18 4.3.1 Lämpöolosuhdetekijöiden arviointiin soveltuvat matemaattiset mallit... 18 4.3.2 NoiseScan ohjelma... 19 5 LÄHESTYMISTAPOJA KEMIKAALIEN YHTEISVAIKUTUSTEN ARVIOINTIIN ERI MAISSA... 20 5.1 Lähestymistapoja kemikaalien yhteisvaikutusten arviointiin työympäristössä... 20 5.1.1 Nykyinen lähestymistapa Suomessa... 20 5.1.2 Lähestymistapoja muissa Euroopan maissa... 20 5.1.3 Lähestymistapa Yhdysvalloissa... 21 5.2 Muita lähestymistapoja kemikaalien yhteisvaikutusten arviointiin... 22 5.2.1 Yhdysvaltojen terveysviranomaisten lähestymistapa... 22 5.2.2 Yhdysvaltojen ympäristöviranomaisten lähestymistapa... 22 5.2.3 Britannian terveys ja ympäristöviranomaisten lähestymistapa... 23 5.2.4 REACH asetuksen toimeenpano ohjeluonnos RIP 3.5 2... 23 5.3 Lähestymistapojen vertailua... 24 6 KANADALAISEN IRSST INSTITUUTIN YHTEISVAIKUTUSTIETOKANTA... 26 6.1 Kuvaus IRSST:n tietokannasta ja ohjelmasta... 26 6.2 Arvio IRSST:n tietokannan ja ohjelman käyttökelpoisuudesta... 28 v

7 YHTEISVAIKUTUSTEN HUOMIOIMINEN TYÖPAIKKATASON RISKINARVIOINNISSA: ESIMERKKEJÄ... 30 ESIMERKKI 1. Puusepänteollisuudessa käytettävä happokovettuva lakka... 30 ESIMERKKI 2. Maalien ohentimena käytettävä liuotinbensiini.... 32 ESIMERKKI 3. Polysykliset aromaattiset hiilivedyt (PAH) toimistoympäristössä.... 33 ESIMERKKI 4. Dieselpakokaasut tuotantohallissa... 34 ESIMERKKI 5. Ruostumattoman teräksen puikkohitsaus.... 35 ESIMERKKI 6. Runkorakentajan melu ja tärinäaltistus... 37 8 POHDINTA JA JOHTOPÄÄTÖKSET... 39 9 SUOSITUKSET... 41 10 KIRJALLISUUSVIITTEET... 43 LIITE 1 IRSST INSTITUUTIN YHTEISVAIKUTUSTIETOKANTAAN SISÄLLYTETYT YHDISTEPARIT, JOIDEN YHTEISVAIKUTUKSEN TYYPISTÄ ON TUTKIMUSNÄYTTÖÄ... 48 LIITE 2 ESIMERKKI IRSST INSTITUUTIN YHTEISVAIKUTUSTIETOKANNAN KÄYTÖSTÄ... 50 vi

1 Johdanto Työympäristön eri tekijöiden yhteisvaikutukset ovat olleet huomion kohteena toistuvasti, mutta niiden arviointi käytännössä on osoittautunut vaikeaksi. Sosiaali ja terveysministeriö on raportissaan Työhyvinvointitutkimus Suomessa ja sen painoalueet terveyden ja turvallisuuden näkökulmasta peräänkuuluttanut monipuolista tutkimusta työympäristön eri tekijöiden yhteisvaikutuksista (STM, 2005). Euroopan työterveys ja työturvallisuusvirastossa on äskettäin kiinnitetty huomiota monialtistumisen ja yhteisvaikutusten problematiikkaan, ja suunnitteilla on aiheeseen liittyvä tutkimushanke (Brun, 2007). Myös Yhdysvaltojen kansallisessa työterveysalan tutkimusohjelmassa (US National Occupational Research Agenda, NORA) monialtistumisen ja yhteisvaikutusten tutkimus on katsottu yhdeksi painopistealueeksi (NIOSH, 2005). EU:n uudessa meludirektiivissä (2003/10/EC) ja sen perusteella annetussa valtioneuvoston asetuksessa työntekijöiden suojelemisesta melusta aiheutuvilta vaaroilta (85/2006) edellytetään melun, tärinän ja ototoksisten kemikaalien yhteisvaikutuksen huomioimista riskinarvioinnissa. Haittatekijöiden yhteisvaikutusten arviointia edellyttää myös EU:n direktiivi 98/24/EY ja sen perusteella annettu valtioneuvoston asetus kemiallisista tekijöistä työssä (715/2001). Työympäristön kemiallisia ja fysikaalisia haittatekijöitä on Suomessa perinteisesti arvioitu yksitellen, vaikka yleensä työntekijät altistuvat usealle tekijälle samanaikaisesti. Syynä tähän on ollut erityisesti yhteisvaikutusten arvioinnin haasteellisuus ja selkeiden käytännesääntöjen puuttuminen. Kemiallisten tekijöiden yhteisvaikutusten arviointi on käytännössä rajoittunut liuotinaineiden keskushermostovaikutuksiin, joiden arvioinnissa on käytetty additiivisuusoletukseen perustuvaa lähestymistapaa. Arvioinnissa tulisi kuitenkin ottaa huomioon myös muiden yhdisteiden vaikutukset sekä yhdisteiden mahdolliset synergistiset tai antagonistiset vuorovaikutukset. Erityisen haasteelliseksi on osoittautunut monimutkaisten seosten, kuten pakokaasujen ja juotoskäryjen, yhteisvaikutusten arviointi. Additiivisia ja synergistisiä yhteisvaikutuksia tunnetaan kemiallisten tekijöiden lisäksi myös useiden fysikaalisten tekijöiden sekä fysikaalisten ja kemiallisten tekijöiden välillä. Esimerkiksi lämpöolosuhteita ei voida luotettavasti arvioida ilman, että huomioidaan lämpötilan ohella ilman kosteus ja liikenopeus. Tunnettu esimerkki fysikaalisten ja kemiallisten tekijöiden välisistä yhteisvaikutuksista on useiden liuotinaineiden aiheuttama melun kuuloa vaurioittavan vaikutuksen voimistuminen. Vaikka työympäristötekijöiden yhteisvaikutusten arviointi on haasteellista, on soveltuvia menetelmiä ja työkaluja jo kehitetty. Yhdysvalloissa terveys ja ympäristöviranomaiset ovat julkaisseet kattavat, viranomaiskäyttöön tarkoitetut ohjeet, joissa esitellään monialtistumisen vaikutusten arviointiin soveltuvia laskennallisia menetelmiä kemiallisille tekijöille sekä järjestelmällisiä lähestymistapoja riskinarvioinnin läpiviemiseen (ATSDR, 2004; USEPA 2000). Kanadassa Institut de recherche Robert Sauvé en santé et en sécurité du travail (IRSST) on kehittänyt tietokannan ja ohjelman kemikaalien yhteisvaikutusten arviointiin työympäristössä (Vyskocil ym., 2004; 2007a). Tietokantaan on sisällytetty lähes 700 Quebecin työhygieenisten raja arvojen luetteloon sisältyvää yhdistettä. Fysikaalisten tekijöiden yhteisvaikutuksen arviointiin on käytössä matemaattisia malleja, esimerkkinä lämpöolosuhteiden viihtyvyysindeksi, operatiivinen lämpötila, joka huomioi lämpösäteilyn, ilman lämpötilan ja ilman liikenopeuden. Melun aiheuttaman kuulovaurion riskinarvioinnissa voidaan käyttää NoiseScan ohjelmistoa, joka huomio melun lisäksi myös muut meluvammaan vaikuttavat riskitekijät (Stark ym., 1999). Tämän selvityksen tavoitteena on tarkastella kemiallisten ja fysikaalisten tekijöiden yhteisvaikutuksia sekä yhteisvaikutusten arviointiin kehitettyjä menetelmiä, erityisesti kanadalaisen IRSST instituutin kemikaalien yhteisvaikutusten arviointiin tarkoitetun 1

tietokannan ja ohjelman käyttökelpoisuutta, ja luoda periaatteet yhteisvaikutusten huomiointiin työympäristön riskinarvioinnissa. 2

2 Lainsäädännöllinen tausta Työturvallisuuslaki (738/2002) Työturvallisuuslaissa ei ole erikseen mainittu yhteisvaikutuksia. Työterveyshuoltolaki (1383/2001) Työterveyshuoltolaissa ei ole mainintaa yhteisvaikutuksista. Terveystarkastukset työterveyshuollossa oppaassa, joka ohjeistaa työterveyshuoltolain perusteella annetun valtioneuvoston asetuksen (1485/2001) mukaisten terveystarkastusten suunnitteluun ja toteuttamiseen, on mainittu mm. melun ja tärinän, melun ja ototoksisten aineiden sekä lämpöolosuhdetekijöiden yhteisvaikutukset (Työterveyslaitos, 2005). VNa kemiallisista tekijöistä työssä (715/2007) Asetuksen 6 :n mukaan vaarojen tunnistamisessa ja riskienarvioinnissa on otettava huomioon kemiallisten tekijöiden vaaralliset ominaisuudet, määrät sekä tekijöiden mahdolliset yhteisvaikutukset. STMa haitallisiksi tunnetuista pitoisuuksista (795/2007): HTP arvot 2007 HTP arvoluettelossa on erillinen lyhyt luku monialtumisesta. Tätä lukua ja sen tulkintaa käsitellään tarkemmin kappaleessa 5.1.1. STMa kemikaalien luokitusperusteista ja merkintöjen tekemisestä (807/2001) Asetuksen 4 :n mukaan valmisteen luokituksessa käytetään valmistekohtaisia testituloksia silloin, kun valmiste on testattu terveysvaarojen määrittämiseksi. Muulloin luokituksessa käytetään liitteessä 1 kuvattua sopimuksenvaraista menetelmää. Syöpää aiheuttavien, perimää vaurioittavien ja lisääntymiselle vaarallisten vaikutusten suhteen käytetään aina sopimuksenvaraista menetelmää. Asetuksen 7 :n mukaan valmisteen luokituksessa on huomioitava vaaralliseksi luokitellut aineet, joiden pitoisuus valmisteessa on 1 paino % (kaasumaisessa valmisteessa 0,2 til %) ja vakavimpien vaikutusten osalta aineet, joiden pitoisuus valmisteessa on 0,1 paino % ( 0,02 til %). Asetuksen liitteessä 1 kuvatun sopimuksenvaraisen menetelmän mukaan valmisteen luokittelussa akuuttimyrkyllisyyden perusteella käytetään summakaavoja, joissa huomioidaan valmisteen kaikkien myrkylliseksi tai haitalliseksi luokiteltujen komponenttien pitoisuudet. Myös valmisteen luokittelu ärsyttäväksi tai syövyttäväksi perustuu ärsyttäväksi tai syövyttäväksi luokiteltujen komponenttien kokonaispitoisuuteen valmisteessa. Muiden terveysvaikutusten kohdalla ei käytetä yhteenlaskusääntöjä, vaan valmiste luokitellaan tietyn vaaraominaisuuden suhteen silloin, kun yhden luokitellun komponentin pitoisuus ylittää asetetut pitoisuusrajat. 3

REACH asetus (EY N:o 1907/2006) ja GHS asetusehdotus (KOM(2007) 355 lopullinen) REACH asetuksessa arvioidaan pääsääntöisesti yksittäisiä aineita. Monimutkaisia seoksia (complex mixtures) käsitellään kuten aineita, mikäli niillä on oma CAS tai EINECS numero. Asetuksen soveltamisohjeiden valmistelu valmisteiden turvallista käyttöä kuvaavien altistumisskenaarioiden laadinnan osalta on vielä kesken. Soveltamisohjeluonnoksessa RIP 3.5 2 on ehdotettu lähestymistavaksi valmisteen kriittisten komponenttien määrittämistä (critical component methodology) ja altistumisskenaarioiden laatimista näiden komponenttien perusteella. Lähestymistapaa käsitellään tarkemmin kappaleessa 5.2.4. GHS asetusehdotuksen mukaan valmisteen luokittelussa käytetään ensisijaisesti koko seosta koskevia testituloksia, toissijaisesti päättelysääntöjä ja, jos edellisiä ei ole käytettävissä, tietoja yksittäisten komponenttien vaaraominaisuuksista ja pitoisuudesta valmisteessa. Asutusehdotuksen mukaan valmisteen luokitteluun akuuttimyrkyllisyyden perusteella voidaan käyttää summakaavoja, joissa huomioidaan kaikkien valmisteen komponenttien, joiden LD50 arvo suun kautta on alle 2000 mg/kg, pitoisuudet sekä komponenttien LD50 tai LC50 arvot. Valmisteen luokittelu ärsyttäväksi tai syövyttäväksi voidaan perustaa ärsyttäväksi ja syövyttäväksi luokiteltujen komponenttien kokonaispitoisuuteen valmisteessa. Muiden terveysvaikutusten kohdalla ei käytetä yhteenlaskusääntöjä. VNa työntekijöiden suojelemisesta melusta aiheutuvilta vaaroilta (85/2006) Asetus ja sen pohjana oleva EU:n meludirektiivi (2003/10/EY) kiinnittää huomiota yhteisvaikutuksiin. Asetuksessa (11 ) mainitaan muun muassa, että riskinarvioinnissa on otettava huomioon "mahdollisuuksien mukaan työntekijöiden terveyteen ja turvallisuuteen kohdistuvat vaikutukset, jotka aiheutuvat melun ja työhön liittyvien sisäkorvalle myrkyllisten aineiden tai melun ja tärinän yhteisvaikutuksesta." VNa työntekijöiden suojelemisesta tärinästä aiheutuvilta vaaroilta (48/2005) Asetus ei mainitse suoraan yhteisvaikutuksia, mutta huomauttaa, että riskinarvioinnissa tulee ottaa huomioon erityiset työskentelyolosuhteet, kuten kylmyys ja yötyö (10, 8 mom.). Myös tärinäntorjuntaohjelmassa on kiinnitettävä huomiota kylmyydeltä ja kosteudelta suojaavan vaatetuksen antamiseen tärinälle altistuvien työntekijöiden käyttöön (13, 9 mom.). Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivi työtekijöiden suojelemisesta keinotekoisen optisen säteilyn aiheuttamilta riskeiltä (2006/25/EY) Keinotekoista optista säteily koskeva direktiivi (2006/25/EY) tullaan implementoimaan suomen lainsäädäntöön vuoteen 2009 mennessä. Direktiivin 4 artiklan mukaan työnantajan tulee ottaa riskien arvioinnissa huomioon optisen säteilyn ja valolle herkistävien kemiallisten aineiden välisestä vuorovaikutuksesta työpaikalla mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset työntekijöiden terveyteen ja turvallisuuteen. 4

3 Tunnetut yhteisvaikutukset 3.1 Kemialliset tekijät Kemikaalien yhteisvaikutuksia on tutkittu 1920 luvulta alkaen, jolloin Loewe ja Bliss julkaisivat Saksassa tutkimusalan perustana pidetyt artikkelinsa (Loewe & Muischneck, 1926; Bliss, 1939). Kemikaalien yhteisvaikutuksella tarkoitetaan (kokonais)vaikutusta, joka aiheutuu samanaikaisesta tai peräkkäisestä altistumisesta kahdelle tai useammalle aineelle. Yhteisvaikutus voidaan jaotella kolmeen päätyyppiin: 1) aineilla on sama vaikutustapa, eikä vuorovaikutuksia; 2) aineilla on eri vaikutustapa, eikä vuorovaikutuksia tai 3) aineilla on sama tai eri vaikutustapa ja vuorovaikutuksia (Groten, 2000). Kun aineilla on sama vaikutustapa, eli aineet vaikuttavat samalla mekanismilla samaan kohde elimeen ja eroavat toisistaan vain vaikutuksen voimakkuuden suhteen, voidaan altistumisen kokonaisvaikutus arvioida summaamalla yksittäisten aineiden annokset tai pitoisuudet kerrottuna aineen vaikutuksen voimakkuudella (annosadditiivisuus) (Groten, 2000). Annosadditiivisuuden taustaoletuksena on, että aineet käyttäytyvät, kuten ne olisivat eri suuruisia annoksia tai eri pitoisuuksia laimennoksia samasta aineesta. Esimerkiksi kahden 50 mg:n annoksen tiettyä yhdistettä voidaan olettaa aiheuttavan saman kokonaisvaikutuksen kuin yhden 100 mg:n annoksen. Samalla periaatteella 50 mg:n annoksen kyseistä yhdistettä ja 5 mg:n annoksen samalla mekanismilla vaikuttavaa, vaikutukseltaan kymmenen kertaa voimakkaampaa yhdistettä voidaan olettaa aiheuttavan saman kokonaisvaikutuksen. Annosadditiivisuusoletuksen tausta on teoreettinen, mutta sille on saatu myös kokeellista vahvistusta (Borgert ym., 2004; Van den Berg ym., 2006; Jonker ym., 1996; Bolt & Mumtaz, 1996). Kun aineilla on eri vaikutustapa, eli aineet vaikuttavat eri kohde elimiin tai erilaisella vaikutusmekanismilla samaan kohde elimeen, annosadditiivisuusoletus ei päde. Mikäli aineiden annos vastekäyttäytyminen tunnetaan, voidaan altistumisen kokonaisvaste eli haitan esiintymistiheys tai todennäköisyys kuitenkin arvioida summaamalla yksittäisten aineiden aiheuttamat vasteet todennäköisyyslaskennan riippumattomuussääntöjen mukaan (vasteadditiivisuus) (Groten, 2000). Vasteadditiivisuuden taustaoletuksena on, että aineiden aiheuttamat vasteet ovat toisistaan riippumattomia eli yksittäisen aineen aiheuttama vaste ei muutu, jos samaan aikaan altistutaan muille aineille. Vuorovaikutuksella tarkoitetaan tilannetta, jossa aineet voimistavat (supra additiivisuus; synergismi) tai heikentävät (infra additiivisuus; antagonismi) toistensa vaikutusta, jolloin altistumisen kokonaisvaikutus tai vaste on voimakkaampi tai heikompi kuin annos tai vasteadditiivisuuden perusteella oletettu (Groten, 2000). Aine voi vahvistaa tai heikentää toisen aineen vaikutusta vaikuttamalla sen toksikokinetiikkaan eli imeytymiseen, jakautumiseen, metaboliaan tai erittymiseen elimistössä tai toksikodynamiikkaan eli aineen tai sen metaboliitin vaikutusmekanismeihin kohde elimessä (Neuvonen, 2001). Aineilla voi esiintyä vuorovaikutuksia yhdessä tai useammassa toksikokineettisessä tai dynaamisessa vaiheessa. Kemikaalit imeytyvät elimistöön hengitysteiden, ihon tai ruuansulatuskanavan kautta. Aine voi nopeuttaa tai hidastaa toisen aineen imeytymistä muuttamalla imeytymispinnan ominaisuuksia, esimerkiksi ihon läpäisevyyttä tai ph:ta (WHO, 1981). Imeytymisen jälkeen aineet jakautuvat verivirran mukana kehon eri osiin pääasiassa plasman proteiineihin sitoutuneena. Aineet voivat vaikuttaa toistensa jakautumiseen elimistössä esimerkiksi kilpailemalla sitoutumisesta samoihin proteiineihin. Samanaikaisen altistumisen lyijylle ja torjunta aineina käytetyille ditiokarbamaateille ja tiuraameille on esimerkiksi havaittu lisäävän lyijyn pitoisuutta aivoissa (De Rosa ym., 2001). Samanaikaisen seleeni ja kadmiumaltistumisen on puolestaan todettu vähentävän kadmiumin pitoisuutta maksassa ja munuaisissa. 5

Pääasiassa maksassa tapahtuvat entsyymireaktiot muuttavat kemikaalit vesiliukoisempaan, elimistöstä helpommin erittyvään muotoon. Syntyneet metaboliatuotteet voivat olla haitattomampia tai haitallisempia kuin alkuperäinen aine. Useiden kemikaalien tiedetään kiihdyttävän (induktio) tai estävän (inhibitio) metaboliaentsyymien toimintaa (WHO, 1981). Esimerkiksi alkoholien, kuten etanolin ja isopropanolin, on todettu lisäävän hiilitetraklodirin ja kloroformin maksatoksisuutta (Ray ym., 2001). Tämän oletetaan johtuvan siitä, että alkoholit kiihdyttävät näiden yhdisteiden metaboliaa, jolloin muodostuu normaalia enemmän maksasoluja vaurioittavia reaktiivisia metaboliitteja (Korpi, 2001). Metabolian inhibitioon perustuvia vuorovaikutuksia on tutkittu erityisesti liuotinaineilla. Tolueenin ja ksyleenin on havaittu hidastavan toistensa metaboliaa, mikä saattaa voimistaa aineiden keskushermostovaikutuksia (Tardif ym., 1992; 1993). Myös dikloorimetaanin ja bentseenin metabolian on havaittu hidastuvan samanaikaisessa altistumisessa tolueenille, etyylibentseenille ja ksyleenille (Haddad, 2001). Dikloorimetaanin tapauksessa kyseisen metaboliareitin estyminen lisää aineen aiheuttamaa syöpäriskiä. Bentseenin tapauksessa syöpäriski vähenee karsinogeenisten hapetustuotteiden muodostumisen estyessä. Kemikaali voi nopeuttaa tai hidastaa toisen aineen erittymistä elimistöstä esimerkiksi kilpailemalla munuaisten erityskapasiteetista tai aiheuttamalla muutoksia virtsan ph:ssa (WHO, 1981). Aineilla voi lisäksi esiintyä reseptoritason vuorovaikutuksia kohde elimessä. Supra additiivinen reseptoritason vuorovaikutus edellyttää, että aineet vaikuttavat eri reseptoreihin tai eri kohtiin samassa reseptorissa (Neuvonen, 2001). Samasta reseptoripaikasta kilpailevat aineet voivat puolestaan heikentää toistensa vaikutusta: esimerkiksi organofosfaattimyrkytyksen vastalääkkeenä käytetyn atropiinin vaikutus perustuu aineen kilpailuun samoista reseptoripaikoista organofosfaattien kanssa. Kemikaalit voivat myös reagoida elimistössä keskenään muodostaen yhdisteitä, jotka vaikuttavat eri tavalla kuin alkuperäiset altisteet (De Rosa ym., 2001). Esimerkkinä tämän tyyppisestä vuorovaikutuksesta on karsinogeenisten nitrosoamiinien muodostuminen nitriittien ja amiinien reagoidessa vatsalaukussa. Tunnettuja vuorovaikutuksia esiintyy myös työympäristön kemikaalien ja muiden kemiallisten altisteiden välillä. Esimerkiksi altistumisen asbestille ja tupakansavulle on todettu kasvattavan keuhkosyövän riskiä moninkertaiseksi verrattuna yksittäisten altisteiden aiheuttamaan syöpäriskiin (WHO, 1999). Monialtistumisen riskinarvioinnin kannalta on tärkeää erottaa toisistaan altistuminen yksinkertaisille ja monimutkaisille kemikaaliseoksille (Groten, 2000). Yksinkertaisella seoksella tarkoitetaan rajatun yhdistemäärän muodostamaa, koostumukseltaan tunnettua seosta, esimerkiksi liuotinhöyryjä työympäristössä. Monimutkaisella seoksella tarkoitetaan usein kymmenien tai satojen yhdisteiden muodostamaa seosta, jonka koostumusta ei täysin tunneta. Hitsaushuurut ja pakokaasut ovat hyviä esimerkkejä monimutkaisista seoksista. Yksinkertaisten seosten riskinarvioinnissa voidaan yleensä lähteä liikkeelle yksittäisten komponenttien vaaraominaisuuksista, mutta monimutkaisen seoksen riskinarvioinnissa tarvitaan toisenlaisia lähestymistapoja. 6

3.2 Fysikaaliset tekijät Additiivisia ja supra additiivisia (synergistisiä) yhteisvaikutuksia tunnetaan useiden fysikaalisten tekijöiden välillä. Lyhytaikaisen monialtistumisen vaikutuksista on tutkittu mm. vaikutusta tilapäiseen kuulonalenemaan (TTS), suorituskykyyn, näkökykyyn ja stressiin. Toisaalta tarvitaan pitkäaikaisia altistumisselvityksiä, mikäli halutaan tietoa esimerkiksi meluvamman tai tärinätaudin kehittymisestä ja niiden riskitekijöiden mahdollisista kytköksistä toisiinsa. Yhteenveto tunnetuista ja oletetuista fysikaalisten tekijöiden välisistä additiivisista ja supra additiivisista yhteisvaikutuksista on esitetty taulukossa 1. Taulukko 1. Fysikaalisten tekijöiden tunnettuja yhteisvaikutuksia sekä tunnetut yhteisvaikutukset kemiallisten tekijöiden kanssa. Säteily Melu Tärinä Kuuma Kylmä Kosteus Kemikaalit Säteily x* X Melu x X Tärinä x X Kuuma x* x Kylmä x x Kosteus X X x Kemikaalit X X x x * IR säteily, lämpövaikutus (esim. sulatot). Melu ja käsitärinä Melun ja tärinän yhteisvaikutuksen huomioimisesta riskinarvioinnissa on maininta meluasetuksessa (VNa 85/2006). Kuitenkaan selviä annos vastesuhteita melun ja tärinän yhteisvaikutukselle ei ole löydetty. Samanaikainen melu ja käsitärinäaltistus ei tutkimuksessa lisännyt meluvamman riskiä (Pyykkö ym., 1987). Tärinän aiheuttamien valkosormisuuoireiden (VWF) ja meluvamman välillä oli kuitenkin selvä korrelaatio: työntekijöillä, joilla esiintyi valkosormisuusoireyhtymä, havaittiin keskimäärin 10 db suurempi kuulovajaus 4 khz taajuudella. Meluvamman muita selittäviä tekijöitä ovat ikä, impulssimelu, kohonnut kolesterolitaso, särkylääkkeiden käyttö ja kohonnut diastolinen verenpaine. Näillä tekijöillä on pystytty selittämään 36 % meluvammojen esiintymisen vaihteluista (Toppila ym., 2000). Tupakointi yksinään ei ole meluvammaa lisäävä tekijä, mutta yhdessä muiden riskitekijöiden kanssa tupakansavu lisää meluvamman vakavuutta (Pyykkö ym., 1987). Melu ja kehotärinä Kehotärinän ja melun yhteisvaikutuksista kuuloon on vain vähän tutkimustietoa. Tämä on osittain seurausta siitä, että kehotärinän ja eri sairauksien välillä ei ole selviä annosvastesuhteita ja siksi kehotärinä ei ole riskintekijänä tunnettu. Melun ja kehotärinän yhteisvaikutuksista on kuitenkin saatu viitteitä: yhtäaikainen melu ja tärinäaltistus aiheutti koehenkilöissä 5 db suuremman tilapäisen kuulonaleneman (TTS) 1 4 khz taajuuksilla kuin melualtistus yksinään (Okada ym., 1972). Tärinäaltistus yksinään ei aiheuttanut kuulovaikutuksia. 7

Melun ja kehotärinän välisen epäviihtyvyystuntemuksen välille on johdettu monia yhtälöitä. NASA:n toimesta on jopa kehitetty mittari, jolla arvioidaan melun ja tärinän vaikutusta matkustusmukavuuteen (Stephens ym., 1990). Näissä tutkimuksissa melun ja tärinän yhteisvaikutukselle on löydetty löyhä infra additiivinen yhteys, eli tärinäaltistus alentaa melun aiheuttamaa epäviihtyisyysvaikutusta (kuva 1). Samoin kenttätutkimuksissa on havaittu, että melulla ja kehotärinällä on lievä infra additiivinen yhteisvaikutus suorituskyvyn alentumiseen (Seidel ym., 1992). a) b) Kuva 1. Kuvassa a) on esitetty helikopterilentäjien epäviihtyisyys melun ja tärinän absoluuttiarvojen funktiona. Kuvassa b) on yleistetty melun ja tärinän aiheuttama epäviihtyisyys (Stephens ym., 1990). Tärinä ja kylmä Palautuva, kohtauksittain esiintyvä verisuonten supistuminen sormissa ja varpaissa on tyypillistä kylmän laukaisemassa Raynaud n ilmiössä, jossa ääreisosien verenkierto vähenee merkittävästi. Kliinisiksi sairauksiksi todetuista Raynaud n ilmiöistä 60 % luokitellaan primäärisiksi eli rakenteellisiksi ja 40 % muista tekijöistä, kuten tärinästä ja sairauksista, aiheutuviksi. Käsitärinän aiheuttama Raynaud n ilmiö edellyttää yleensä tärinäaltistumisen keskeyttämistä tai sen lieventämistä ainakin määräajaksi (Hassi ym., 2002). Käsitärinän aiheuttama valkosormisuus on tunnettu sairaus ja sen esiintyvyydelle on määritetty riskiprosentti riippuen tärinäaltistuksesta ja altistumisvuosista (ISO, 1986). Tärinätaudin syntymisen todennäköisyys on 10 50 %, kun tärinäaltistus ylittää 2 m/s 2 altistumisaika on 1 25 vuotta. Tärinän ja kylmän on tutkimuksissa todettu voimistavan toistensa vaikutusta: kylmä alentaa ihon lämpötilaa ja tärinä lisää edelleen ihon lämpötilan laskua (Scheffer ja Dubuis, 1989). Poromiesten keskuudessa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että tärinän ja kylmän yhteisvaikutus paleltumisen esiintymisessä sekä tärinän ja tupakoinnin yhteisvaikutus valkosormisuuden esiintymisessä on supra additiivinen (Virokannas ja Anttonen, 1994). 8

Lämpötila ja kosteus Ilman lämpötila, lämpösäteily (IR säteily), suhteellinen kosteus ja ilman liikenopeus ovat ihmisen lämpökuormittumiseen vaikuttavia tekijöitä. Näiden tekijöiden yhteisvaikutusta voidaan mitata fysiologisilla tai teknisillä suureilla. Fysiologisia suureita ovat mm. hikoilun määrä, sydämen sykintätaajuus ja kehon lämpötilojen muutokset, etenkin syvälämpötilan muutos. Teknisesti lämpöolosuhdetekijöitä voidaan mitata hyvinkin yksityiskohtaisesti. Tekijöiden yhteisvaikutuksen arvioimiseksi on yleisesti käytössä kolme menetelmää: Wind Chill indeksi, operatiivisen lämpötilan mittaus sekä WBGT lämpörasitusindeksin mittaus. Wind Chill indeksi on laskennallinen suure joka yhdistää ilman lämpötilan ja tuulen nopeuden yhteisvaikutuksen paljaan ihon jäätymisriskiin (Osczevski & Bluestein, 2005). Lämpötilan ja tuulen nopeuden yhteisvaikutus on supra additiivinen, kun mittasuureina ovat lämpötilan lasku ja tuulen nopeuden kasvu. Operatiivinen lämpötila on Wind Chill indeksiä vastaava indeksi, mutta sen käyttöalue on viihtyvyysalue. Operatiivinen lämpötila yhdistää ilman lämpötilan, liikenopeuden ja säteilylämpötilan yhdeksi suureeksi, joka kuvaa ihmisen aistimaa lämpötilaa. Operatiivinen lämpötila voidaan määrittää mittarilla, jonka anturi kuvaa ihmisen ihon lämmönvaihtoa. Lämpörasitusindeksi, WBGT, yhdistää säteilylämpötilan, ilman lämpötilan ja luonnollisen märkälämpötilan. Luonnollinen märkälämpötila on tekninen lämpötila, johon vaikuttavat ilman kosteus ja liikenopeus. WBGT indeksi on monimuotoinen, sillä siihen vaikuttavat kaikki lämpöolosuhdetekijät ja niiden yhteisvaikutukset. Kosteuden ja lämpötilojen yhteisvaikutus on supra additiivinen, kun taas ilman liikenopeuden kasvu pienentää WBGTindeksiä. IR säteily ja lämpöolosuhteet Infrapunasäteilyä eli lämpösäteilyä esiintyy kaikkialla, missä on materiaa, jonka lämpötila on yli absoluuttisen lämpötilan. Lämpöolosuhteisiin vaikuttavat lämpösäteilijät, patterit, kuumat ja kylmät kappaleet. Merkittävää altistumista IR säteilylle tapahtuu sulatoissa, valssaamoissa, hitsauksessa ja yleensä kohteissa, joissa lämpösäteily ilmenee näkyvänä valona. IR säteilyn voimakkuutta mitataan yleensä watteina neliömetriä kohti (W/m²). Ihmisen lämpöviihtyvyyttä arvioidaan energiatasapainon avulla, jossa lämmöntuotto määritetään samaksi kuin lämmönhukka (yksikkönä W/m²). Säteilylämmönvaihto on yhtenä osana tässä yhtälössä konvektion, johtumisen ja hengittämisen kautta tapahtuvalle lämmönvaihdolle. Näissä lämmönsiirtomekanismeissa ovat mukana myös muut lämpöolosuhdesuureet. On huomattava, että säteilylämmönsiirto voi olla myös negatiivista, säteilyvetoa. Toinen suure, jolla IR säteilyä voidaan mitata, on säteilylämpötila. Säteilylämmönsiirto huomioi kappaleen säteilylämpötilan, pinnan emissiokertoimen, näkyvyyden avaruuskulmaan ja etäisyyden. Säteilylämpötila puolestaan huomioidaan omana suureenaan lämpöviihtyvyysyhtälöissä, jolloin IR säteily käsitellään osana ihmisen lämpöaltistumista. 9

3.3 Kemialliset ja fysikaaliset tekijät Melu ja korvamyrkylliset aineet Kemikaalien ja melun yhteisvaikutus kuuloon on tunnettu jo pitkään. Vuosina 2001 2004 Euroopassa toteutettiin laaja tutkimus, NoiseChem, jossa tutkittiin kemikaalien ja melun vaikutuksia kuuloon ja tasapainoon (Prasher ym., 2004). Tutkimuksessa selvitettiin, miten ototoksiset (korvamyrkylliset) aineet vaikuttavat tasapainoon ja kuuloon sekä yhdisteiden vaikutusmekanismeja eläinkokeiden avulla. Neurotoksisia tai sellaiseksi epäiltyjä aineita tunnetaan noin 750 kpl, mutta niistä suurinta osaa ei ole tutkittu riittävän laajasti. Neurotoksisia aineita esiintyy mm. seuraavissa kemikaaliryhmissä: orgaaniset liuottimet (styreeni, tolueeni, ksyleeni, trikloorietyleeni, etanoli) lääkeaineet (kiniini, eräät antibiootit, diureetit, aspiriini (palautuva) raskasmetallit (arseeni, tina, mangaani, elohopea, lyijy) PCB yhdisteet tietyt pestisidit muut: hiilimonoksidi (häkä), rikkihiili NoiseChem tutkimuksessa olivat ototoksiseksi epäillyistä aineista mukana styreeni, tolueeni, ksyleeni, n heksaani ja rikkihiili. Tutkimuksessa havaittiin, että liotinaineiden ja melun aiheuttama kuulon aleneminen tapahtuu eri mekanismeilla. Melun vaikutus kohdistuu kuulosoluihin simpukassa ja liuotinaineiden vaikutus sekä simpukkaan että aivokuoreen. Rikkihiilen vaikutus kohdistuu yksistään aivokuoreen ja n heksaanin kuulohermoon (Toppila ym., 2006). Eläinkokeissa havaittiin, että melun aiheuttama kuulonvaje (NIHL) rotilla potentioituu styreenialtistuksessa, kun altistumistaso styreenille vastaa 40 ppm altistumistasoa ihmiselle. Myös eri ikäisten rottien herkkyydessä havaittiin eroja, mikä johtaa päätelmään, että ikä on merkittävä tekijä ototoksisten vaikutusten riskinarvioinnissa (Cambo ym., 2004). Yhteisvaikutuksia melun ja tolueenin välillä havaittiin rotilla esiintyvän jo matalilla tolueenin altistumistasoilla. Edelleen havaittiin, että hiilimonoksidi alentaa tasoa, jolla tolueeni aiheuttaa yhteisvaikutuksen melun kanssa, mikä johtaa päätelmään, että tupakoitsijoilla voi olla kohonnut riski saada melun ja liuotinaltistuksen aiheuttama meluvamma (Lund, 2004). Tutkimuksissa laminointityötä tekevillä havaittiin, että styreeni voi vaikuttaa kuuloon jo altistumistasolla 20 ppm (Sliwinska Kowalska ym., 2004). Mitatut suhteelliset riskit 20 db kuulonalenemalle erilaisilla altisteyhdistelmillä on esitetty kuvassa 2. Kuva osoittaa, että liuotinaineet ja melu erikseen aiheuttavat kohonneen riskin kuulonalenemalle, liuotinaineet yhdessä lisäävät riskiä ja riski kasvaa edelleen altistuttaessa sekä liuotinaineille että melulle. Suhteelliset riskit vähenevät oleellisesti, mikäli kuulonalenemaksi määritellään 30 db. Liuotinaineiden aiheuttama kuulonalenema ilman melualtistusta voi tapahtua jopa työhygieenisiä ohjeraja arvoja alhaisemmilla altistumistasoilla (Cambo ym., 2004). Selvää annos vastesuhdetta ei kuitenkaan ole osoitettu. Myös synergistisiä yhteisvaikutuksia melun ja liuotinaineiden välillä on havaittu työhygieenisiä ohjeraja arvoja alemmilla altistumistasoilla. 10

25 20 21.5 20.2 RR 15 10 5 0 control group 8.0 3.8 4.1 5.2 1.0 noise only solvent mixture only styrene only styrene+toluene n hexane+toluene 13.1 10.9 6.7 solvent mixture+noise styrene + noise styrene+toluene+noise n hexane+toluene+noise Kuva 2. Suhteelliset riskit (RR) 20 db kuulonalenemalle jollakin oktaavikaistalla 1 8 khz erilaisilla altistusryhmillä. Vyskocil ym. (2007b) luokitteli 695 työympäristössä esiintyvää kemikaalia tutkimusnäytön perusteella ototoksisiin, mahdollisesti ototoksisiin, ei varmennettuihin ja ei ototoksisiin aineisiin käyttämällä weight of evidence lähestymistapaa. Tutkimusaineisto oli koottu pääasiassa TOXLINE tietokannasta. Luokituksessa huomioitiin vain työympäristön kannalta realistisilla altistumistasoilla tehdyt tutkimukset: ihmiskokeista huomioitiin enintään viisinkertaisesti ja eläinkokeista enintään satakertaisesti kahdeksan tunnin työhygieenisen ohjeraja arvon ylittävät pitoisuudet. Arvion mukaan työympäristöpitoisuuksissa esiintyessään ototoksisia aineita ovat: etyylibentseeni lyijy styreeni tolueeni trikloorietyleeni ja mahdollisesti ototoksisia aineita ovat: rikkihiili n heksaani ksyleeni Merkittävä ero ototoksisten aineiden lukumäärässä ja laadussa verrattuna aikaisempiin arvioihin johtuu Vyskocilin käyttämistä tiukemmista arviointikriteereistä: osa ototoksisista vaikutuksista on todettu vain suurissa pitoisuuksissa ja/tai eläinkokeissa. Vyskocil ym. (2007b) varoittaa pelkkien eläinkokeiden käytöstä ototoksisuuden arvioinnissa, koska yhdisteiden metabolia voi olla erilainen koe eläimissä kuin ihmisessä. Melun ja kemikaalien on todettu vaikuttavan kuulon lisäksi myös tasapainoaistin toimintaan ja lisäävän tätä kautta mahdollisesti tapaturmariskiä. Erityisesti tulisi huomioida 11

särkylääkkeiden vaikutus, sillä aineilla on todettu olevan vaikutusta myös tilapäiseen kuulonalenemaan, mikä voi edelleen kasvattaa tapaturmariskiä (Toppila ym., 2007). Tupakointi ja melu Tutkimuksessa terästehtaan työntekijöiden keskuudessa Mizoue (2003) havaitsi tupakoinnin ja melun yhteisvaikutuksen kuulonalenemaan olevan additiivinen. Ennustettu riskisuhde oli tupakoiville ja melualtistuneille 2,56 vaihteluvälin ollessa 2,12 3,07. Tupakoimattomien, melulle altistuneiden riskisuhde oli 1,77 (1,35 2,30). Tupakointi saattoi yksin olla riskitekijä kuulonalenemalle korkeilla taajuuksilla. Ennustettu riskisuhde oli 1,57 (1,31 1,89). Tupakointi ei kuitenkaan yksin ollut riskitekijä matalien taajuuksien kuulonalenemalle. Tupakointi ja tärinä Myös tupakoinnilla ja tärinän välillä on havaittu yhteisvaikutuksia. Tupakoinnissa vaikuttava tekijä on todennäköisesti häkä, jolle tupakoitsijat altistuvat. Toinen vaikutusmekanismi on ääreisosien verisuonten supistuminen. Tupakoinnin (kokonaistupakoinnin määrä) on todettu voimistavan tärinän vaikutusta ääreisosien paleltumiin (Virokannas ja Anttonen, 1994). Samoin tupakoinnilla ja tärinäaltistuksella on todettu supra additiivinen vaikutus valkosormisuuden esiintymiseen: riskisuhde runsaasti tupakoivien ja tärinäaltistuneiden kohdalla oli yli kaksinkertainen verrattuna tärinän aiheuttamaan valkosormisuusriskiin (9,5 / 3,8) (Virokannas, 1991). Samassa tutkimuksessa havaittiin, että iällä oli additiivinen vaikutus tärinän kanssa valkosormisuuden kehittymiseen. Tämä on helposti ymmärrettävissä, koska tärinäsairaus kehittyy vuosikymmenien kuluessa (ISO, 1986). Tupakointi ja radioaktiivinen säteily Kaivosmiesten keuhkosyöpätutkimuksissa saatiin jo varhaisessa vaiheessa viitteitä tupakoinnin ja radonkaasun toisiaan voimistavista vaikutuksista. Esimerkiksi kanadalaisen uraanikaivoksen työntekijöiden seurantatutkimuksessa havaittiin kaivostyöntekijöillä kolminkertainen keuhkosyöpäriski muuhun väestöön verrattuna (mm. Finkelstain, 1996). Keuhkosyöpäriski oli puolet pienempi niillä, jotka olivat lopettaneet tupakoinnin verrattuna niihin, jotka jatkoivat tupakointia. Suuremmat epidemiologiset tutkimusaineistot on saatu asuintilojen radonaltistuksen ja tupakoinnin välisestä yhteisvaikutuksesta, jolle on laadittu myös luotettavat riskinarviot. Tupakansavun ja radonkaasun yhteisvaikutus keuhkosyövän syntyyn on synergistinen eli ne voimistavat toistensa vaikutusta (USEPA, 2007). Elinaikainen keuhkosyövän kuolleisuusriski radonsäteilyn voimakkuuden mukaan on esitetty kuvassa 3. Tupakoitsijoilla elinikäinen riski kuolla keuhkosyöpään on keskimäärin 8 kertainen ei tupakoitsijoihin nähden erilaisilla radonaltistuksen tasoilla. Mikäli radonin ja tupakanpolton yhteisvaikutus olisi vain additiivinen, olisivat tupakoitsijoiden ja ei tupakoitsijoiden riskikäyrät kuvassa 3 yhdensuuntaisia. 12

30 Keuhkosyöpäriski % 25 20 15 10 5 tupakoitsijat ei tupakoitsijat 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Radon pitoisuus Bq/m³ Kuva 3. Keuhkosyöpäkuolemien elinikäinen riski radon pitoisuuden kasvaessa tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla (USEPA, 2007). Lämpöolot ja kemikaalialtistuminen Useat kemikaalit imeytyvät kehoon merkittävissä määrin ihon kautta sekä nesteroiskeina että höyrynä. Ihon kautta tapahtuvan altistumisen tiedetään kasvavan lämpötilan ja kosteuden noustessa. Tutkimuksissa on havaittu esimerkiksi N,N dimetyyliformadihöyryn sekä torjunta aine propoksuurin imeytymisen ihon kautta kasvavan merkittävästi, kun ilman lämpötilaa ja kosteutta nostetaan (Mráz & Nohová, 1992; Meuling ym., 1997). 2 Butoksietanolihöyryn ihoaltistumisen havaittiin lisääntyvän jonkin verran, kun ilman lämpötilaa ja kosteutta nostettiin erikseen, mutta altistuminen lisääntyi merkittävästi, kun lämpötilaa ja kosteutta nostettiin samanaikaisesti (Jones ym., 2003). Ihoaltistumisen lisääntyminen lämpötilan noustessa perustuu pääasiassa muutoksiin ihon läpäisevyydessä ihon hiotessa: kostunut iho läpäisee kemikaaleja helpommin kuin kuiva iho. Samasta syystä myös ilmankosteuden nousu lisää ihon kautta tapahtuvaa altistumista. Myös ihon pintaverenkierron voimistumisen sekä ihohuokosten avautumisen lämpötilan noustessa on arveltu lisäävän ihon kautta tapahtuvaa altistumista (Jones ym., 2003). Lämpötilan nousu saattaa fyysisessä työssä lisätä myös hengitysteitse tapahtuvaa altistumista hengitystiheyden kasvaessa. 13

4 Yhteisvaikutusten arviointimenetelmiä 4.1 Yksinkertaiset kemikaaliseokset Yksinkertaisten kemikaaliseosten, joiden kaikkien komponenttien pitoisuudet tunnetaan, riskinarvioinnissa voidaan käyttää menetelmiä, jotka perustuvat yksittäisten komponenttien vaaraominaisuuksiin ja pitoisuuksiin seoksessa. Yhdisteille, joilla on sama vaikutustapa, voidaan käyttää annosadditiivisuusoletukseen perustuvia menetelmiä, kuten vaaraindeksija toksisuusekvivalenttimenetelmää. Yhdisteille, jotka vaikuttavat eri kohde elimiin tai samaan kohde elimeen eri mekanismilla, voidaan käyttää vasteadditiivisuusoletukseen perustuvia menetelmiä. Annos tai vasteadditiivisuusoletukseen perustuvat menetelmät eivät kuitenkaan huomioi yhdisteiden mahdollisia vuorovaikutuksia. Vuorovaikutusten huomioimiseen monialtistumisen riskinarvioinnissa on kehitetty ns. weight of evidenceanalyysi sekä vuorovaikutusten laskennalliseen tarkasteluun soveltuva vuorovaikutukset huomioiva varaindeksimenetelmä. Arviointimenetelmiä on esitelty tarkemmin seuraavissa kappaleissa. 4.1.1 Vaaraindeksimenetelmä Vaaraindeksimenetelmä perustuu annosadditiivisuusoletukseen ja soveltuu monialtistumisen riskinarviointiin aineille, jotka vaikuttavat samantyyppisellä mekanismilla samaan kohdeelimeen, eli joilla on sama vaikutustapa. Menetelmässä yksittäisten aineiden annokset yhteismitallistetaan jakamalla aineen altistumisannos tai pitoisuus turvalliseksi tunnetulla tai muuten määritellyllä altistumistasolla: HQ = C/C REF (1) jossa HQ on aineen vaaraosamäärä, C on aineen annos tai pitoisuus ja C REF on aineen turvalliseksi tunnettu altistumistaso (ATSDR, 2004). Altistumisen kokonaisvaikutus, vaaraindeksi, arvioidaan laskemalla yhteen yksittäisten aineiden vaaraosamäärät: HI = HQ (2) Jos vaaraindeksi on suurempi kuin yksi, altistumisesta saattaa aiheutua haittavaikutuksia, vaikka yksittäisten aineiden pitoisuudet olisivat alle turvalliseksi tunnetun tason. Konservatiivisimmassa lähestymistavassa vaaraindeksimenetelmässä käytetään aineiden kaikille yhteisille vaikutuksille vertailutasona aineen kriittisen vaikutuksen perusteella määritettyä turvalliseksi tunnettua altistumistasoa, esimerkiksi työhygieenistä ohjerajaarvoa. Mikäli tarkasteltu vaikutus ei ole (kaikkien) komponenttien kriittinen vaikutus, voi vaaraindeksimenetelmällä arvioitu riski tällöin olla huomattavasti todellista riskiä suurempi (Lambert & Lipscomb, 2007). Riskinarviointia voidaan tarkentaa kohde elinkohtaisilla vaaraindekseillä tai ärsytysvaikutusten tapauksessa ärsytysindeksillä. Kohde elinkohtainen vaaraindeksi Kohde elinkohtaisilla vaaraindekseillä pyritään huomioimaan, että monialtistumisessa kaikkien aineiden kriittinen vaikutus ei välttämättä ole sama ja että aineet voivat suuremmissa pitoisuuksissa vaikuttaa haitallisesti myös muihin kuin kriittisiin kohde elimiin (ATSDR, 2004). Menetelmässä lasketaan vaaraindeksi erikseen kullekin kohde elimelle yhtälön (2) mukaan. Kohde elinkohtaiset turvalliseksi tunnetut altistumistasot johdetaan aineen kyseiselle kohde elinvaikutukselle määritetystä suurimmasta haitattomasta (NOAEL) 14

tai pienimmästä haitallisesta (LOEAL) altistumistasosta. Menetelmän heikkoutena on, että kriittisen vaikutuksen lisäksi aineille ei yleensä ole saatavilla valmiiksi määritettyjä kohdeelinkohtaisia turvalliseksi tunnettuja altistumistasoja. Ärsytysindeksi Ärsytysindeksi on vaaraindeksimenetelmän sovellutus, jonka avulla voidaan arvioida, aiheuttaako altistuminen usealle silmä tai hengitystieärsytystä aiheuttavalle aineelle ärsytysvaikutuksen. Menetelmää on sovellettu erityisesti sisäilmamittausten tulosten arviointiin (Korpi ym., 1999; Pasanen, 2004; Ten Brinke, 1999). Yksittäisen aineen ärsytysindeksi lasketaan yhtälön (1) mukaan käyttäen vertailutasona aineen ärsytyskynnystä. Monialtistumisen ärsytysindeksi lasketaan summaamalla yksittäisten aineiden ärsytysindeksit yhtälön (2) mukaan. Ärsytysvaikutuksen on todettu noudattavan annosadditiivisuusoletusta melko hyvin, erityisesti pienissä pitoisuuksissa (Villberg ym., 2004). Aineen ärsytyskynnys määritetään yleensä standardoidulla hiiritestillä, joka mittaa silmä ja ylähengitystieärsytystä aiheuttavalle yhdisteelle altistetun hiiren refleksiin perustuvaa hengitystiheyden laskua (Nielsen ym., 2007). Pitoisuutta, jossa yhdiste aiheuttaa hiiren hengitystiheyden alenemisen puoleen alkuperäisestä, kutsutaan yhdisteen RD50 arvoksi. RD50 arvo korreloi ihmisen kokeman ärsytysvaikutuksen kanssa seuraavasti: pitoisuudessa RD50 ärsytysvaikutus on hyvin voimakas, pitoisuudessa 0,1 x RD50 vähäinen ja pitoisuudessa 0,01 x RD50 vaikutusta havaitaan tuskin lainkaan (Schaper, 1993). Pitoisuustasoa 0,03 x RD50 on yleisesti käytetty työympäristön vertailupitoisuutena (ärsytyskynnyksenä). Pitoisuuden 0,03 x RD50 ylittyessä työpaikan ilmassa on todennäköistä, että työntekijät kokevat silmä ja ylähengitystieärsytystä. Suositeltu pitoisuustaso sisäilmassa on pidempiaikaisen oleskelun ja herkimpien yksilöiden suojelun vuoksi (0,03 x RD50)/40 (Korpi ym., 1999). RD50 arvoja eri yhdisteille on koottu mm. seuraaviin julkaisuihin: Schaper, 1993 ja Nielsen ym., 2007. 4.1.2 Toksisuusekvivalenttimenetelmä Toksisuusekvivalenttimenetelmä soveltuu monialtistumisen riskinarviointiin yhtenäiselle yhdisteryhmälle, jolla on sama vaikutustapa ja jonka yhden komponentin terveysvaikutukset tunnetaan riittävän hyvin turvallisen altistumistason määrittämiseen, mutta jonka muista komponenteista on vähemmän tutkimustietoa (USEPA, 2000). Taustaoletuksena menetelmässä on, että komponenteilla on yhteisen vaikutustavan lisäksi yhdensuuntaiset annos vastekäyrät eli komponenttien haitallisuus suhteessa toisiinsa ei muutu annoksen muuttuessa. Kuten vaaraindeksimenetelmä, myös toksisuusekvivalenttimenetelmä perustuu annosadditiivisuusoletukseen. Menetelmässä seoksen kullekin komponentille määritetään toksisuusekvivalenssikerroin, joka kuvaa aineen haitallisuutta suhteessa seoksen parhaiten tunnetun komponentin haitallisuuteen. Toksisuusekvivalenssikertoimien määrittämisessä voidaan hyödyntää esimerkiksi lyhytkestoisten eläinkokeiden tuloksia tai muuta toksikologista tietoa, joka ei sellaisenaan riittäisi turvallisen altistumistason määrittämiseen yksittäiselle aineelle (Mumtaz ym., 2006). Seoksen toksisuusekvivalentti lasketaan summaamalla yksittäisten komponenttien toksisuusekvivalenssikertoimilla kerrotut annokset tai pitoisuudet: TEQ = C * TEF (3) 15