Tuumorinekroositekijämodulaattorit nivelreuman hoidossa

Katsaus Tuumorinekroositekijämodulaattorit nivelreuman hoidossa Yrjö T. Konttinen, Heikki Valleala, Visa Honkanen, Jyrki Törnwall, Eve-Kai Tensing, Timo Sorsa ja Dan Nordström Tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) tulehdusta aiheuttavat soluvaikutukset välittyvät tyypin I p55 ja tyypin II p75 TNF-reseptorien välityksellä. TNF-α:n lisääntyneellä tuotannolla ja vaikutuksilla on keskeinen merkitys monien tulehduksellisten tautien kuten nivelreuman patogeneesissä. Tämän vuoksi TNF-α-konvertaasin estäjät, TNF-α-spesifiset vasta-aineet ja liukoiset TNF-reseptorit tarjoavat keinon hoitaa nivelreumaa silloin, kun muut lääkkeet ja hoidot eivät tehoa. TNF-modulaattoreita voidaan antaa ihon alle tai laskimoon. Lääkkeen vaikutusmekanismi tunnetaan. Neutralisoivien vasta-aineiden kehittymisestä koituu jonkin verran ongelmia, mutta toistaiseksi näiden lääkkeiden ei ole raportoitu aiheuttaneen mitään vaikeita sivuvaikutuksia. Tuumorinekroositekijä Tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α) on erityisesti aktivoituneiden makrofagien tuottama tärkeä liukoinen säätelytekijä, sytokiini. Se syntyy 233 aminohappoa pitkänä esiasteena, josta metalloproteinaasit pilkkovat (= konvertointi) 157 aminohappoa pitkän ja 52 kd painavan liukoisen TNF-α:n (kuva 1). TNF-α:aa konvertoivan entsyymin (TACE) estäjiä ollaan kehittämässä kliiniseen käyttöön. TNF-α on rakenteeltaan kolmesta samankaltaisesta alayksiköstä koostuva trimeeri. Sen vaikutukset kohdistuvat lähinnä parakriinisesti muihin lähellä oleviin soluihin. Lisäksi sillä on etävaikutuksia, ja se tunnetaan tulehdusta aiheuttavana pro-inflammatorisena tekijänä. TNF-α pystyy tappamaan kasvainsoluja soluviljelmissä. Tämän vuoksi se nimettiin tuumorinekroositekijäksi. Se vaikuttaa estävästi lipoproteiinilipaasi-nimiseen entsyymiin ja haittaa siten solun energia-aineenvaihduntaa: TNF-α tunnettiinkin aiemmin myös nimellä kakektiini, koska sen arveltiin ehkä juuri tämän mekanismin välityksellä aiheuttavan syöpäpotilaiden riutumista. Muihin TNF-α:n tunnettuihin etävaikutuksiin kuuluu maksasolujen stimuloiminen syntetisoimaan akuutin vaiheen reaktantteja, esimerkiksi C-reaktiivista proteiinia (CRP) ja seerumin amyloidi A:ta. TNF-α osallistuu myös tulehdusreaktion ja umpieritysjärjestelmän väliseen tasapainon ylläpitämiseen stimuloimalla kortikotropiinia vapauttavaa tekijää ja proopiomelanokortiinia. Tällaisten kytkentöjen välityksellä tulehdus johtaa hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin aktivoitumiseen. Erityisesti aktivoituneet makrofagit tuottavat TNF-α:aa tulehtuneessa nivelkalvossa. Sen vaikutuksesta lisääntyy sellaisten adheesiomolekyylien ilmentyminen, jotka suosivat tulehdussolujen siirtymistä verenkierrosta tulehduspaikalle. TNF-α aktivoi granulosyyttejä. Tämän seurauksena ne tyhjentävät primaariset ja sekundaariset granulansa solunulkoiseen tilaan, jolloin vapautuu mm. kollagenaasia, myeloperoksidaasia ja rautaa sitovaa laktoferriiniä. Myös neutrofiilien solukalvon nikotiinihappoamidiadeniinidinukleotidifosfaatti- eli NADPH-oksidaasi aktivoituu, minkä seurauksena syntyy superoksidiradikaaleja. TNF-α lisää fibroblastien matriksime- Duodecim 1999; 115: 1969 76 1969

Kuva 1. Tuumorinekroositekijä alfaa (TNF-α) syntyy aktivoituneissa makrofageissa solukalvoon sitoutuneessa muodossa. Solukalvoon sitoutunut TNF-α muuttuu liukoiseen muotoon sitä konvertoivan entsyymin (TNF-alpha converting enzyme, TACE) vaikutuksesta. Solukalvoon sitoutunut ja liukoinen TNF-α sitoutuvat p55- ja p75-tyyppisiin solun pinnan TNF-reseptoreihin (TNF-R). Tämä ligandi-reseptori-interaktio muuntelee solun toimintaa. TNF-α:n lisäksi TNF-reseptorit sitovat myös TNF-α:n kanssa rakenteellisesti samankaltaista, varsinkin aktivoituneiden lymfosyyttien tuottamaa TNF-β:aa. Uusilla lääkkeillä voidaan moduloida TNF-järjestelmää kolmella eri tavalla: 1) TACE voidaan estää, 2) TNF-α voidaan neutralisoida humanisoidulla vasta-aineella, ja 3) TNF-α ja TNF-β voidaan neutralisoida TNF-R-dimeerillä. Lyhenteet: TNF-R = liukoinen TNF-reseptori, p55 ja p75 = TNF-reseptoreja. talloproteinaasien tuotantoa ja vähentää samalla niiden estäjien tuotantoa (Ito ym. 1990). Näin ollen TNF-α muuntelee soluväliaineen koostumusta kahdella eri tasolla. Nivelreumaan liittyvän tulehduksen ja sen hoitojen kannalta mielenkiintoinen vaikutus on fosfolipaasi A 2 :n ja syklo-oksigenaasi -nimisen prostaglandiini G2/H2 -syntetaasin (= COX-2) geeniluennan kiihtyminen. Fosfolipaasi A 2 pilkkoo solukalvon fosfolipideistä arakidonihappoa, joka voi edelleen metaboloitua prostaglandiineiksi tai leukotrieeneiksi. Glukokortikoidit estävät fosfolipaasi A 2 :ta stimuloimalla lipomoduliinisynteesiä. Lipomoduliini sitoutuu fosfolipaasi A 2 :n substraattiin, jolloin fosfolipaasi A 2 ei pystykään pilkkomaan siitä eikosanoidien esimuotoa arakidonihappoa. Kliiniseltä kannalta prostaglandiinit PGE 2, PGI 2 ja PGF 2α ovat tärkeitä, koska ne herkistävät ns. kipuhermoja, mikä johtaa nivelreumassa liike- ja painoarkuuteen. Kroonisessa tulehduksessa TNF-α myötävaikuttaa T- ja B-imusolujen aktivaatioon. Vaikka 1970 Y. T. Konttinen ym.

se stimuloi fibroblastien jakautumista ja kollageenisynteesiä, voidaan TNF-α:aa pitää yhtenä voimakkaimpana tunnettuna»tuhoavana» sytokiinina, kun ajatellaan sen kykyä stimuloida soluja tuottamaan monia matriksimetalloproteinaaseja. Se stimuloi mm. fibroblastikollagenaasin, stromelysiinin, neutrofiilikollagenaasin ja kollagenaasi 3:n syntyä (Hanemaaijer ym. 1997). Vastoin aiempia käsityksiä se stimuloi myös mesenkymaalisia soluja syntetisoimaan ns. neutrofiilikollagenaasia, jota onkin parempi kutsua uuden nimistön mukaan matriksin metalloproteinaasi 8:ksi (MMP-8). TNF-α:n on todettu stimuloivan ruston hajoamista ja vähentävän ruston proteoglykaanituotantoa. Samalla lailla sillä on kahtalaisesti negatiivinen, katabolinen vaikutus luukudokseen: se stimuloi osteolyysiä ja vähentää osteoneogeneesiä. TNF-α:n anto niveleen aiheuttaa mononukleaaristen tulehdussolujen kertymistä nivelkalvoon. Siirtogeenisille hiirille, jotka tuottavat ylen määrin TNF-α:aa, kehittyy nivelruston ja ruston alaisen luun vaurioihin johtava niveltulehdus. Sytokiinit, mukaan luettuna TNF-α, toimivat pikemminkin verkostona kuin yksittäisinä tekijöinä (Konttinen ym. 1997). TNF-α:n modulaattorit vaikuttavat silti hämmästyttävän tehokkailta aktiivisen nivelreuman hoidossa. Tämän on ajateltu johtuvan ainakin osittain siitä, että TNF-α on ikään kuin avainsytokiini, koska se stimuloi joidenkin muiden tärkeiden sytokiinien tuotantoa (kuva 2). Näin ollen TNF-α:n»neutralisaatio» voi toisiovaikutuksena estää myös muiden sytokiinien syntyä. TNF-α ja interleukiini 1 (IL-1) vaikuttavat kudostasolla synergistisesti, ja tällä on suuri merkitys suunniteltaessa lääkehoitoa, koska molempien sytokiinien vaikutus tulisi estää (Mino ym. 1998). Yksistään TNF-α:n vaikutuksen estäminen ei kumoa kaikkia IL-1:n vaikutuksia. TNF-α on tehokkaampi lisäämään IL-1:n tuotantoa kuin päinvastoin. Tuumorinekroositekijän reseptorit TNF-α ei pysty valkuaisaineluonteensa vuoksi tunkeutumaan solukalvon läpi. Sen soluvaikutukset välittyvät TNF-reseptorien (TNF-R) TNF-α IL-1 IL-6 IL-8 M-CSF Kuva 2. TNF-α:aa voidaan pitää avainsytokiinina reumasytokiiniverkostossa sikäli, että se stimuloi joidenkin muiden tulehdusprosessin kannalta tärkeiden sytokiinien tuotantoa. Kuvassa TNF-α on esitetty ikään kuin pyramidin huipulla, josta käsin se stimuloi mm. sytokiinien IL-1, IL-6, IL-8 ja M-CSF tuotantoa. Lyhenteet: IL = interleukiini, M-CSF = macrophage colony stimulating factor, TNF-α = tuumorinekroositekijä α. välityksellä (kuva 1). Nimellä p55 tunnettu tyypin I reseptori on lähes joka solussa paitsi punasoluissa ja lepäävissä T-imusoluissa. Sen katsotaan olevan erityisasemassa varsinkin kasvainsoluvaikutusten ja adheesion välityksessä. Hiukan kookkaampi p75-tyyppinen tyypin II reseptori esiintyy monissa hematopoieettisissa soluissa ja stimuloituneissa luonnollisissa tappajasoluissa sekä T- ja B-imusoluissa. Solujen»herkkyys» TNF-α:lle on säädeltävissä siten, että esimerkiksi lipopolysakkaridit vähentävät TNF-reseptorien ilmentymistä, kun taas gammainterferoni, IL-2 ja IL-4 lisäävät sitä. Solukalvoon sitoutunut TNF-R voi muuntua liukoiseen muotoon (s-tnf-r). Tällainen liukoinen reseptori voi toimia kantajamolekyylinä, mutta se on ilmeisesti usein»dummy», joka estää siihen sitoutuvan agonistin toimintaa. Kun reseptori ei ole kiinni solukalvossa, se ei pysty solulimanpuoleisilla osillaan vaikuttamaan solunsisäiseen viestintään eli agonistin vaikutus estyy. Nivelreumassa on todettu, paitsi suuria TNF-α-pitoisuuksia veressä ja nivelnesteessä, myös huomattavia s-tnf-r-pitoisuuksia, jotka korreloituvat taudin aktiivisuuteen. TNF-α:n estämiseksi on kehitetty kahdenlaisia TNF-modulaattoreita: humanisoituja TNFα-vasta-aineita ja liukoisia TNF-reseptoreita. Humanisoidut vasta-aineet ovat usein kimeerisiä. Niihin on yhdistelmä-dna-tekniikan avulla rakennettu ihmisellä esiintyvän vasta-aineen kaltainen»häntäosa», mutta TNF-α:aa sitova osa on monoklonaalinen hiiriperäinen tuote. Näin ollen niiden on katsottu muistuttavan ki- Tuumorinekroositekijämodulaattorit nivelreuman hoidossa 1971

mairaa, mytologista hirviötä, jolla oli leijonan pää, vuohen ruumis ja käärmemäinen häntä. On myös pystytty tuottamaan täysin ihmisellä esiintyvän kaltainen anti-tnf-α-vasta-aine D2E7. Kliinisessä käytössä olevat TNF-reseptorit taas koostuvat dimeerisestä ihmisen immunoglobuliinin Fc-osan tai polyetyleeniglykolin (PEG) yhteen liittämistä p75- tai p55- tyyppisistä liukoisista reseptorikomplekseista. Humanisoidut TNF-α-vasta-aineet ja liukoiset TNF-reseptorit ovat molemmat osoittautuneet hyvin tehokkaiksi nivelreuman hoidossa. Vasta-aineet ovat TNF-α-spesifisiä eivätkä tiettävästi vaikuta aktivoituneiden imusolujen tuottamaan TNF-α:n sukulaismolekyyliin lymfotoksiiniin eli TNF-β:aan. Ne saattavat vaikuttaa myös vielä solun pinnalla olevaan TNF-α:n esiasteeseen. Liukoiset TNF-reseptorit taas vaikuttavat myös TNF-β:aan. Toisaalta nivelreumalle ovat tunnusomaisia nimenomaan aktivoituneiden makrofagien tuottamat sytokiinit ja jostain kumman syystä melko pienet aktivoituneiden imusolujen tuottamat sytokiinipitoisuudet. Näin ollen nämä vaikutusmekanismien erot ovat nykyisellään teoreettisia. Vielä ei ole näköpiirissä näiden valmisteiden kliinisen tehon vertailua. TNF-α-vasta-aineet nivelreuman hoidossa Eräässä jo 1993 julkaistussa avoimessa kokeessa annettiin 20 nivelreumapotilaalle laskimoinfuusiona humanisoitua TNF-α-cA2-vastaainetta. Kuuden viikon kuluttua todettiin turvonneiden nivelten määrän pienentyneen 18:sta viiteen ja arkojen nivelten lukumäärää kuvastavan Ritchien tunnusluvun 28:sta kuuteen. Myös CRP-pitoisuus pieneni merkitsevästi (39.5 8 mg/l) (Elliott ym. 1993). Tämän jälkeen julkaistiin kontrolloitu tutkimus, jossa ca2-annoksella 1 mg/kg saavutettiin kliinisesti merkittävänä pidetty vaste yhdellätoista 25 potilaasta ja annoksella 10 mg/kg yhdeksällätoista 25 potilaasta. Vain kahdella 24:stä lumelääkettä saaneesta tauti oli rauhoittunut samassa määrin neljän viikon kuluttua. Hoito oli hyvin siedettyä ja vaikutus ilmeni melko nopeasti (Elliott ym. 1994). Niinpä tutkijat arvelivat, että kertaannos TNF-α-vasta-ainetta olisi käyttökelpoinen hoidettaessa nivelreuman äkillistä pahenemisvaihetta tai odoteltaessa varsinaisten reumalääkkeiden vaikutusta, joka alkaa hitaasti. Näiden lupaavien alustavien tutkimusten jälkeen tutkittiin 101 nivelreumapotilasta, joista osa sai samanaikaisesti metotreksaattia 7.5 mg viikossa. TNF-α-cA2-vasta-aineannokset olivat 1.3 ja 10 mg/kg, ja tutkimus oli lumekontrolloitu. TNF-α-vasta-aineinfuusiot annettiin kokeen alussa sekä 2, 6, 10 ja 14 viikon kuluttua ja potilaita seurattiin 26 viikon ajan (Maini ym. 1998). Pienimmältä TNF-α-annokselta loppui teho tutkimuksen aikana, jos potilas ei samanaikaisesti saanut metotreksaattia. Kyseessä oli siis edullinen yhteisvaikutus. Tämän yhteisvaikutuksen teoreettiseksi perustaksi on arveltu sitä, että ilman immunosuppressiivisesti vaikuttavaa samanaikaista metotreksaattihoitoa muodostuu vasta-aineita kimeeristä TNF-α-vasta-ainetta kohtaan, ja nämä ilmeisesti lisäävät ca2-vastaaineen poistumista verenkierrosta ja lyhentävät näin ca2:n puoliintumisaikaa. Lumelääkettä saaneilla aktiivinen nivelreuma luonnollisesti jatkui. Sen sijaan metotreksaattia ja 3 tai 10 mg/kg kimeeristä vasta-ainetta saaneille potilaille ilmaantui erinomainen hoitovaste: turvonneiden ja arkojen nivelten määrä väheni 70 90 %:lla ja CRP-pitoisuus pieneni samaan tapaan. Tuoreen tutkimuksen tulokset osoittavat, että jopa metotreksaattiresistenttiä nivelreumaa sairastavat saavat erinomaisen avun TNF-α-cA2- vasta-aineista. Tutkimukseen otettiin potilaita, joille ei ilmaantunut kunnon vastetta metotreksaattiin, vaikka sen annos oli vähintään 12.5 mg viikossa. Potilaat saivat käyttää myös enintään 10 mg glukokortikoideja ja tulehduskipulääkkeitä. Aktiivilääkkeellä saatiin hyvä vaste, joka jatkui tutkimuksen loppuun eli 30 viikkoa. Hyvä kliininen vaste saavutettiin 50 60 %:lla potilaista annoksella 3 tai 10 mg/kg. Tulosten perusteella tutkijat päätyivät suosittelemaan annosta 3 mg/kg laskimoon kahdeksan viikon välein. Gabriel Panayin johtama työryhmä on julkaissut samankaltaisia tuloksia CDP571-nimisestä TNF-α:aa neutralisoivasta vasta-aineesta. Sillä oli kliinisesti edullinen vaikutus, jota 1972 Y. T. Konttinen ym.

tässä tutkimuksessa mitattiin ehkä parhaalla nykyisin käytössä olevalla kliinisellä nivelreuman aktiivisuutta kuvastavalla tunnusluvulla DAS (disease activity score) (van der Heijde ym. 1990). CDP571 pienensi myös CRP-pitoisuutta hyvin merkitsevästi. Tämän kontrolloidun tutkimusvaiheen jälkeen CDP571:n antoa jatkettiin avoimessa tutkimuksessa, jonka tulokset viittasivat siihen, että aineen teho säilyy ja siedettävyys on hyvä (Rankin ym. 1995). Näiden kimeeristen vasta-aineiden lisäksi on esitetty alustavia tuloksia vaiheen I tutkimuksesta, jossa käytettiin täysin ihmisellä esiintyvän kaltaista TNF-α-vasta-ainetta D2E7. Sitä annettiin ihon alle viikoittain kolmen kuukauden ajan lumekontrolloidussa kaksoissokkokokeessa, ja antoa jatkettiin vielä tämän jälkeen avoimessa kokeessa. Annosta suurennettiin, jos potilas ei reagoinut hoitoon vähintään 1.2 yksikön verran DAS-asteikolla tai jos alkuun saadun hyvän vasteen jälkeen tilanne kääntyi taas huonompaan. Sieto vaikutti hyvältä. Ihon alle annettu D2E7 aiheutti suurin piirtein saman pitoisuuden plasmaan kuin aiemmin oli todettu annettaessa ainetta laskimoon. Kahden kuukauden kuluttua DAS-arvo oli pienentynyt keskimäärin 50 %, turvonneiden nivelten määrä 60 % ja arkojen nivelten määrä 70 % (Schattenkirchner ym. 1998). Täysin ihmisellä esiintyvän kaltaista TNF-α-vasta-ainetta on tietysti kehitelty siinä toivossa, että immunisoituminen TNF-α-vastaaineelle voitaisiin estää. Liukoiset TNF-reseptorit nivelreuman hoidossa TNFR-p75-Fc-fuusiovalkuaista (TNFR:Fc) käytettiin tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 180 vaikeahoitoista nivelreumaa sairastavaa potilasta, jotka eivät reagoineet kunnolla muihin reumalääkkeisiin (Moreland ym. 1997, Moreland 1998a). Heitä hoidettiin TNFR:Fc:llä, jota annettiin 0.25, 2 tai 16 mg/m 2 ihon alle kahdesti viikossa kolmen kuukauden ajan. Paras vaste saatiin 16 mg:n ryhmässä, jossa kolmen kuukauden hoidon jälkeen 75 %:lla potilaista todettiin vähintään 20 %:n vaste nivelreuman aktiivisuutta kuvaavalla asteikolla (Felson ym. 1995). Vastaava osuus lumeryhmässä oli 14 % (p < 0.001). Turvonneiden nivelten määrä pieneni ryhmissä 61 ja 25 %, (p < 0.001) (Moreland ym. 1997). Hoito oli hyvin siedettyä, eikä juuri muita sivuvaikutuksia todettu kuin paikallisia pistopaikkareaktioita ja lieviä ylähengitystieoireita. TNFR:Fc-vasta-aineita ei todettu. Vaste heijastuu myös potilaiden toimintakykyyn ja hyvinvointiin (Moreland ym. 1998b), ja lääke sopii myös iäkkäämmille nivelreumapotilaille (Baumgartner ym. 1998). Myös p55-tyyppisestä tyypin I TNF-reseptorista on kehitetty lääke nivelreuman hoitoon. PEG:llä yhteen liitettyä stnfr55-tyyppisestä modulaattorista on julkaistu vaiheiden I ja II tutkimuksia nivelreuman hoidossa (McCabe ym. 1998). IgG 1 -Fc-osaa on käytetty nivomaan kaksi monomeerista p55:tä toisiinsa. stnfr55-igg aiheutti annoksesta riippuvaisen anti-stnfr55- IgG-vasta-aineen muodostuksen, joka lyhensi stnfr55-igg:n puoliintumisaikaa yli 50 % noin 40 %:lla potilaista (Kneer ym. 1998). Antotapa (ihon alle tai laskimoon) ja -taajuus saattavat vaikuttaa syntyvien vasta-aineiden spesifisyyteen ja mahdollisiin vaikutuksiin (Christen ym. 1998). Tämä on tärkeä tieto, ja myös muiden valmisteiden vaikutuksia tältä osin varsinkin pitkäaikaiskäytössä jäädään odottamaan. TNF-modulaattoreiden sivuvaikutuksista TNF-modulaattorien ei ole kuvattu aiheuttavan solukatoa eikä myöskään maksaärsytystä. Näin ollen on hiukan sääli, että ilmeisesti lähinnä vasta-ainemuodostusta estämään on ainakin toistaiseksi pidättäydytty lähinnä TNF-modulaattorin ja metotreksaatin yhdistelmään. Antotapa ilmeisesti vaikuttaa näihin vasteisiin. TNFja TNFR-vasta-aineilla sinänsä ei ole todettu olevan mitään haitallista vaikutusta muuten kuin että niiden on lähinnä pelätty vievän tehoa TNF-modulaattoreilta. On kuitenkin myös kuvattu TNFR-vasta-aineita, joilla on ollut agonistivaikutusta eli siis TNF-α:n kaltaista vaikutusta. Näitä todettiin kuitenkin potilailla jo ennen TNFR-hoidon alkamista, joten ne eivät ilmeisesti olleet hoidon aiheuttamia (Christen ym. 1998). Tuumorinekroositekijämodulaattorit nivelreuman hoidossa 1973

TNF-modulaattoreista ei ole raportoitu aiheutuneen vakavia sivuvaikutuksia. Lähinnä on pidetty silmällä erilaisia infektioita, koska on oletettu, että tulehdusreaktiota moduloiva hoito saattaa huonontaa puolustautumista infektioita vastaan. Infektioita onkin esiintynyt hiukan runsaammin TNF-modulaattoreita saaneilla kuin lumeryhmässä, mutta ero on ollut pieni, eikä se ole ollut tilastollisesti merkitsevä. Äskettäin julkaistu tutkimus TNFR:Fc:stä osoitti, että sen jälkeen kun seuranta-ajassa otettiin huomioon tutkimuksen keskeytyminen aika usein lumetta saaneilla nivelreumapotilailla, aktiivilääkettä ja lumetta saaneiden välillä ei ollut merkitseviä eroja infektioiden esiintymisessä tai vakavuudessa (Moreland ym. 1999). Kontrolloiduissa potilaskokeissa, joissa on käytetty humanisoitua TNF-α-cA2-vasta-ainetta, ei ole myöskään ilmennyt infektioiden merkitsevää lisääntymistä TNF-modulaattoria saaneilla (Maini ym. 1998). Lääkkeiden laajempi käyttö antaa tulevaisuudessa lisätietoa niiden vaikutuksista infektioiden esiintymiseen, vakavuuteen ja kulkuun. TNFR:Fc hyväksyttiin markkinoille Yhdysvalloissa marraskuussa 1998, minkä jälkeen sitä sai vajaassa puolessa vuodessa yli 25 000 potilasta. Viiden ensimmäisen kuukauden aikana raportoitiin 30 vakavaa infektioita, joista osa oli sepsiksiä. Kuusi näistä päätyi kuolemaan. Tämän vuoksi tuoteselostukseen on lisätty kohta, jossa suositellaan tarkkaa seurantaa. TNFR:Fc:n käyttö pitää lopettaa, jos potilaalle kehittyy vaikea infektio tai sepsis, eikä TNFR:Fc-hoitoa pitäisi aloittaa, jos potilaalla on jokin infektio, mukaan luettuina krooniset ja paikalliset infektiot. TNFR:Fc:n käytössä pitää olla varovainen, jos potilaalla on esiintynyt toistuvia infektioita tai hänellä on infektioille altistava tauti, kuten huonossa tasapainossa oleva diabetes. TNF-α-vasta-ainetta ja TNF-α-reseptori p55:n fuusiovalkuaista on kokeiltu sepsiksen hoidossa (Abraham ym. 1997, 1998). Ajatuksena on ollut tautioireita välittävän tärkeän sytokiinin neutralisaatio. Hoidot eivät kuitenkaan ole osoittautunut tehokkaiksi. Nyt odotellaan jännittyneinä sitä, ilmeneekö humanisoitua TNFα-cA2-vasta-ainetta saavilla samanlaisia sepsiksiä kuin TNFR:Fc:llä hoidetuilla. Vaikka molemmat ovat TNF-modulaattoreita, niiden vaikutusmekanismit ovat kuitenkin erilaiset, ja tämän vuoksi niiden haittavaikutusprofiilitkin saattavat poiketa toisistaan. Varsin tärkeä havainto on se, että vakavat antibiottihoitoa vaativat tai fataalit infektiot eivät ole lisääntyneet TNF-modulaattorihoidon aikana. Lääkkeiden laajempi käyttö tulee tuomaan lisätietoa niiden vaikutuksista infektioiden esiintymiseen, vakavuuteen ja kulkuun. Harvinaisemmat ja ehkä hitaasti kehittyvät sivuvaikutukset, kuten erilaiset kasvaimet, voivat ilmetä vasta monien potilaiden saatua hoitoja ja vuosien viiveen jälkeen. Tuoreessa asiaa käsittelevässä katsauksessa mainitaan, että useita non-hodgkin-imusolukasvaimia on kuvattu TNF-modulaattorihoitoja saaneilla (Sandborn ja Hanauer 1999). Ainakin TNF-α-vasta-ainehoitoon on kuvattu liittyneen tumavasta-aineiden ja anti-dsdnavasta-aineiden esiintymistä, ja onpa jopa raportoitu SLE:n tyyppisen tilan provosoitumista. TNF-α:llahan on erilaisia immunomodulatorisia vaikutuksia sen biologisen vaikutusmekanismin ja toisaalta sen aiheuttamien immuunivasteiden vuoksi. Tämän vuoksi SLE:n ja myös muiden autoimmuuni-ilmiöiden tarkkailu on varmasti perusteltua TNF-modulaattorihoidossa. TNF-α-vasta-aineinfuusioihin on satunnaisesti liittynyt infuusioreaktio kylmänväreiden, kutinan ja nokkosrokon muodossa. Vastaavasti liukoisten TNF-reseptorien käyttöön on liittynyt pistopaikan punoitusta ja tulehdusta. Muu oireilu on ollut samanlaista kuin lumeryhmässä. Mitään varmaa viitettä siitä, että TNF-modulaattorin käytön jälkeen tapahtuisi reaktiivinen taudin aktivoituminen (flare) ei ole havaittu. Toisaalta ei myöskään ole tiedossa, miten kauan esimerkiksi metotreksaatin ja TNF-modulaattorin yhdistelmällä remissioon saadut potilaat pysyvät remissiossa jatkettaessa hoitoa tavanomaisilla reumalääkkeillä. Tämä olisi tärkeätä selvittää ajatelleen hoidon aiheita ja kustannuksia. 1974 Y. T. Konttinen ym.

Päätelmät TNF-modulaattorit TACE:n estäjät, stnfreseptorit ja humanisoidut anti-tnf-α-vasta-aineet ovat uusi ja lupaava keino nivelreuman hoitoon. Lisää tietoa tarvitaan siitä, miten pitkään hoitovaste tai remissio säilyy, onko pitkäaikaishoidolla nivelsyöpymiä estävää vaikutusta ja onko hoidolla ehkä joitakin harvinaisia mutta vakavia sivuvaikutuksia tai liittyykö siihen mahdollisesti pitkäaikaiskäytössä jotain haittaa (esimerkiksi lymfoomariski). Reumatologeja luonnollisesti kiinnostavat myös vaikutukset muissa kroonisissa artriiteissa. Lisäksi kaivataan lisää tietoa erilaisista yhdistelmähoidoista, joissa TNF-modulaattori on mukana. On myös hyvä huomata se, että TNF-modulaattoreita ei ole vertailtu tavanomaisiin reumalääkkeisiin. On esimerkiksi teoriassa mahdollista, että potilas, joka reagoi hyvin metotreksaattiin, kultapistoksiin tai salatsosulfapyridiiniin, ei reagoi yhtä hyvin tai ehkä ei lainkaan TNF-modulaattoreihin. Tähän mennessä on tutkittu hyvin valikoitua potilasaineistoa: muulle hoidolle resistenttejä tapauksia. Siihen on ollut kaksikin syytä. TNF-modulaattorien käyttö ensisijaislääkkeenä tuoreessa nivelreumassa tulisi kalliiksi. Vielä tätäkin tärkeämpi syy on se, että tällainen»taikaluoti», joka tehoaa silloin, kun muu hoito ei tunnu auttavan, on tietysti tullut kovin nopeasti kliiniseen käyttöön. Tämän vuoksi ei vielä ole riittävästi tietoa sen käyttökelpoisuudesta pitkäaikaishoidossa tai turvallisuudesta pitkällä aikavälillä edes kerta-annoksina. Niinpä nykytilanteessa ei voida altistaa tuoretta nivelreumaa sairastavia tälle hoidolle muuten kuin korkeintaan kontrolloiduissa kliinisissä kokeissa ja ehkä vasta sen jälkeen, kun nähdään, mitä vaikutuksia lähivuosina ilmenee tähän mennessä hoidetuilla potilailla. TNF-modulaattoreita tullaan ilmeisesti käyttämään nivelreuman hoitoon erikoistuneissa keskuksissa lähinnä aluksi silloin, kun muuten ei saada aikaan hyvää hoitovastetta. Hoitoa on myös suositeltu äkillisiin pahenemisvaiheisiin. Koska kyseessä on uusi ja kallis hoitomuoto (esimerkiksi ca2-vasta-aine maksaa suositusten mukaan annettuna noin 50 000 mk/v), tuntuisi järkevältä rajoittaa se joihinkin potilasryhmiin ja vain reumatautien erikoislääkärien käyttöön. Omassa yksikössämme olemmekin jo ennakoivasti laatineet ohjeet siitä, minkälaisille potilaille tämä uusi hoito voidaan antaa. Koska TNF-modulaattorit ovat hyvin tehokkaita lääkkeitä, syntyy kiusallinen kysymys, pitäisi myös varhaista nivelreumaa hoitaa niillä. Tällaisia potilaita hoitavista keskuksista saadut kokemukset viittaavat siihen, että varhain aloitettu ja voimaperäinen hoito voi ehkä estää kroonisen taudin kehittymisen ja rauhoittaa tilanteen. Ilmeisesti osin tämän vuoksi on ajateltu, että TNF-modulaattoreita voitaisiin käyttää myös odoteltaessa muiden reumalääkkeiden vaikutuksen alkua. Asia vaatii pikaisia kontrolluituja tutkimuksia. TNF-modulaattorit ovat merkittävä lisä nivelreuman hoitoon myös sikäli, että muiden reumalääkkeiden vaikutusmekanismit ovat yleensä jääneet enemmän tai vähemmän hämärän peittoon. Nykyajan ihminen vaatii loogista selitystä lääkkeen teholle, ja tältä osin tilanne on ollut reuman hoidossa epätyydyttävä. TNFmodulaattorit ovat paitsi toivottavasti erinomaiseksi osoittautuva hoitokeino myös näyttö siitä, mihin tautien patogeneettisiin mekanismeihin kohdistuva tutkimus voi johtaa. Kirjallisuutta Abraham E, Anzueto A, Gutierrez G, ym. Double-blind randomised controlled trial of monoclonal antibody to human tumour necrosis factor in treatment of septic shock. NORASEPT II Study Group. Lancet 1998; 351: 929 33. Abraham E, Glauser M P, Butler T, ym. p55 tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and septic shock. A randomized controlled multicenter trial. Ro 45-2081 Study Group. JAMA 1997; 277: 1531 38. Baumgartner S W, Moreland L W, Schiff M H, ym. Response of elderly patients to TNF receptor p75 fusion protein (TNFR:Fc, ENBREL TM ). Arthritis Rheum 1998; 41 Suppl: S59. abstract 160. Christen U, Thuerkauf R, Stevens R, Lesslauer W, the RA and MS Study Groups. Immunogenicity of a human TNFr55-IgG 1 fusion protein (Lenercept) in rheumatoid arthritis (RA) and multiple sclerosis (MS) patients. Arthritis Rheum 1998; 41 Suppl: S58. abstract 156. Clark M A, Plank L D, Connolly A B, ym. Effect of chimeric antibody to tumor necrosis factor-alpha on cytokine and physiologic responses in patients with severe sepsis a randomized, clinical trial. Crit Care Med 1998; 26: 1650 9. Elliott M J, Maini R N, Feldmann M, ym. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum 1993; 36: 1681 90. Tuumorinekroositekijämodulaattorit nivelreuman hoidossa 1975

Elliott M J, Maini R N, Feldmann M, ym. Repeated therapy with monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (ca2) in patients with rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 1125 7. Felson D T, Anderson J J, Boers M, ym. American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 727 35. Hanemaaijer R, Sorsa T, Konttinen Y T, ym. Matrix metalloproteinase-8 is expressed in rheumatoid synovial fibroblasts and endothelial cells. Regulation by tumor necrosis factor-α and doxycycline. J Biol Chem 1997; 272: 31504 9. Ito A, Sato T, Iga T, Mori Y. Tumor necrosis factor bifunctionally regulates matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) production by human fibroblasts. FEBS Lett 1990; 269: 93 5. Kneer J, Luedin E, Lesslauer W, Birnboeck H, Stevens R M. An assessment of the effect of anti-drug antibody formation on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of stnfr55-igg (Ro 45-2081- Lenercept [LEN]) (s.c.) in patients with rheumatoid arthritis (RA). Arthritis Rheum 1998; 41 Suppl: S58, abstract 155. Konttinen Y T, Xu J-W, Pätiälä H, ym. Cytokines in aseptic loosening of total hip replacement. Curr Orthop 1997; 11: 40 7. MacNaul K L, Chartrain N, Lark M, Tocci MJ, Hutchinson N I. Discoordinate expression of stromelysin, collagenase, and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in rheumatoid human synovial fibroblasts. Synergistic effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha on stromelysin expression. J Biol Chem 1990; 265: 17238 45. Maini R N, Breedveld F C, Kalden J R, ym. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 1552 63. McCabe D, Moreland L, Caldwell J, Sack M, Weisman M, Edwards C K III. A phase I/II study to evaluate the safety, immunogenicity, pharmacokinetics and potential efficacy og IV rhutnf binding protein pegylated dimer (TNFbp) in patients with active RA. Arthritis Rheum 1998; 41 Suppl: S58, abstract 154. Moreland L W. Soluble tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (ENBREL) as a therapy for rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1998(a); 24: 579 91. Moreland L W, Baumgartner S W, Schiff M H, ym. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-fc fusion protein. N Engl J Med 1997; 337: 141 7. Moreland L, Blosch C, Colwell H, ym. Functioning and well-being of DMARD-failed rheumatoid arthritis patients receiving p75 TNFR:Fc (ENBREL TM ). Arthritis Rheum 1998(b); 41 Suppl: S59, abstract 159. Moreland L W, Schiff M H, Baumgartner S W, ym. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 478 86. Rankin E C, Choy E H, Kassimos D, ym. The therapeutic effects of an engineered human anti-tumour necrosis factor alpha antibody (CDP571) in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34: 334 42. Sandborn W J, Hanauer SB. Antitumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease: a review of agents, pharmacology, clinical results, and safety. Inflamm Bowel Dis 1999; 5: 119 33. Schattenkirchner M, Krüger K, Sander O, ym. Efficacy and tolerability of weekly subcutaneous injections of the fully human anti-tnf-antibody D2E7 in patients with rheumatoid arthritis results of a phase I study. Arthritis Rheum 1998; 41 Suppl: S57, abstract 149. van der Heijde D M, van t Hof M A, van Riel P L, ym. Judging disease activity in clinical practice in rheumatoid arthritis: first step in the development of a disease activity score. Ann Rheum Dis 1990; 49: 916-20. YRJÖ T. KONTTINEN, ma. professori Helsingin yliopiston hammaslääketieteen laitos, suulääketieteen osasto yrjo.konttinen@helsinki.fi Jätetty toimitukselle 14.1.1999 Hyväksytty julkaistavaksi 3.6.1999 HEIKKI VALLEALA, LL, erikoislääkäri DAN NORDSTRÖM, dosentti, apulaisopettaja HYKS:n sisätautien laitos, reumatologian toimiala 00130 Helsinki VISA HONKANEN, LT, erikoislääkäri HYKS:n lasten ja nuorten sairaala 00290 Helsinki JYRKI TÖRNWALL, LT, HLL, Senior Research Associate Department of Neuropharmacology, The Scripps Research Institute La Jolla, CA 92037, USA HYKS:n kirurgian klinikka, suu- ja leukakirurgian yksikkö 00130 Helsinki EVE-KAI TENSING, LL, vieraileva tutkija Helsingin yliopiston biolääketieteen laitos, anatomian osasto PL 9, 00014 Helsingin yliopisto TIMO SORSA, ma. professori Helsingin yliopiston hammaslääketieteen laitos, parodontologian osasto PL 41, 00014 Helsingin yliopisto 1976