Lääkehoito Ahdistuneisuuden lääkehoito Esa Leinonen, Ulla Lepola ja Hannu Koponen Bentsodiatsepiinit ovat olleet vuosikymmeniä peruslääkkeitä ahdistuneiden potilaiden hoidossa. Eräissä ahdistuneisuushäiriöissä ne ovatkin tehokkaita ja nopeavaikutteisia akuutin tuskaisuuden lievittäjiä. Niiden käyttöön liittyy kuitenkin paljon rajoituksia ja ongelmia. Joihinkin ahdistuneisuushäiriöihin ne eivät tehoa juuri lainkaan ja muissakin niiden teho heikkenee pitkäaikaisessa käytössä ainakin osalla potilaista, mikä aiheuttaa annoksen suurentamisen tarvetta. Joissakin potilasryhmissä bentsodiatsepiinien käyttö ei ole perusteltua väärinkäyttövaaran vuoksi. Pääosin 1990-luvulla käyttöön tulleet selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät ovat osoittautuneet tehokkaiksi masennuslääkkeiksi ja mullistaneet monien ahdistuneisuushäiriöiden lääkehoidon. T utkimustieto ahdistuksen lääkehoidosta karttuu. Lääkevalmisteiden käyttöalueet laajentuvat, osin eriytyvätkin, ja annostelu eri häiriöissä tarkentuu. Pian valmistunee myös tutkimuksia, joissa verrataan eri lääkeryhmiä toisiinsa ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa. Ahdistuslääkkeiden farmakologiaa Bentsodiatsepiinien nimitys on peräisin tälle aineryhmälle tyypillisestä rakenteesta, jossa bentseenirengas liittyy 1,4-diatsepiinirenkaaseen. Eri bentsodiatsepiinit poikkeavat toisistaan bentseeni- tai diatsepiinirenkaaseen sidoksissa olevien ryhmien suhteen, mistä on seurauksena eroja niiden tehossa, imeytymisessä ja muissa farmakologisissa ominaisuuksissa (taulukko 1). Bentsodiatsepiinit ovat vahvasti rasvaliukoisia ja läpäisevät veri-aivoesteen helposti. Puoliintumisaikansa pituuden vuoksi pitkävaikutteiset bentsodiatsepiinit kumuloituvat pitkäaikaisessa käytössä erityisesti vanhuksilla. Antotavasta riippumatta bentsodiatsepiinien pitoisuudet plasmassa vaihtelevatkin huomattavasti yksilöstä toiseen. Duodecim 2000; 116: 2855 64 Niiden oksidatioon vaikuttavia tekijöitä ovat iän lisäksi maksan toimintahäiriöt ja muut lääkkeet, erityisesti maksan isoentsyymeihin CYP2C19 ja CYP3A vaikuttavat lääkkeet (Ragacni ym. 1997). Bentsodiatsepiinien tavallisimmat haittavaikutukset ovat väsymys, lihasvelttous ja muistivaikeudet, jotka johtuvat bentsodiatsepiinien keskushermostovaikutuksista. Käytettäessä bentsodiatsepiineja ahdistuneisuushäiriöiden hoitoon ei asianmukaiseen annokseen tulisi liittyä yleistä sedaatiota. Muita hankalia haittaoireita ovat lihasheikkous, ataksia, puhevaikeudet, kaksoiskuvat, näön samentuminen, apatia, ja sekavuus. Bentsodiatsepiinien keskushermostoon kohdistuvat haittavaikutukset ovat usein riippuvaisia annoksesta, minkä takia annosta tulisi pienentää, jos haittaoireita ilmenee. Bentsodiatsepiinien perifeerisiä haittoja ovat parenteraalisen annon yhteydessä mahdollinen hypotensio ja apnea (Marangel ym. 1999). Yksinään käytettyjen bentsodiatsepiinien toksisuus on vähäinen. Myrkytystilanteissa useiden lääkkeiden ottaminen on kuitenkin tavanomais- 2855
Taulukko 1. Anksiolyytteinä käytettävien bentsodiatsepiinien farmakologisia ominaisuuksia. Lääke Vaikutusnopeus (tuntia) Puoliintumisaika (tuntia) Sitoutuminen plasman proteiineihin (%) Alpratsolaami 1.5 9.5 12 70 Klooridiatsepoksidi 2 20 70 94 97 Klonatsepaami 1.5 20 60 83 87 Diatsepaami 1.3 20 100 98 99 Loratsepaami 1.3 12 16 65 75 Oksatsepaami 3 4 15 87 96 ta, ja siten yliannoksen lääkkeitä nauttineen potilaan tarkka seuranta on tarpeen, koska muut lääkkeet (erityisesti keskushermooston vaikuttavat) ja alkoholi voivat vahvistaa bentsodiatsepiinien vaikutusta. Pelkässä bentsodiatsepiinimyrkytyksessä oireet koostuvat voimakkaasta sedaatiosta, lihasrelaksaatiosta ja muistitoimintojen häiriöstä tajunnanheikkenemisen lisäksi. Bentsodiatsepiinien käyttöön liittyy toleranssin kehittyminen niiden farmakologisille vaikutuksille. Toistuvan käytön jälkeen ilmenevä annosten suurentamisen tarve saman ahdistuneisuutta poistavan vaikutuksen saamiseksi on kliinisesti merkittävin toleranssin ilmenemismuoto. Sen ilmenemiseen kuluu 2 3 viikkoa. Toleranssi sedatiivisille vaikutuksille kehittyy muutamassa päivässä ilmaantumisnopeus vaihtelee bentsodiatsepiinista toiseen. Toleranssin kehittymisen lisäksi myös hankalien vieroitusoireiden pelko saattaa johtaa bentsodiatsepiinien pitkäaikaiseen käyttöön ja fyysisen riippuvuuden kehittymiseen. Vaikeita vieroitusoireita voidaan hoitaa aloittamalla bentsodiatsepiinilääkitys uudelleen pitkävaikutteisella valmisteella ja lopettamalla se sitten riittävän hitaasti (Ragacni ym. 1997). Buspironi kuuluu atsapironien ryhmään ja on 5-HT 1A -reseptorin osittainen agonisti. Sen ahdistuneisuutta lievittävän vaikutuksen on esitetty olevan bentsodiatsepiinien luokkaa, mutta vaikutukset vireyteen, koordinaatioon ja muistiin ovat vähäisemmät. Buspironin ahdistuneisuutta poistavan vaikutuksen mekanismia ei tunneta tarkasti, mutta lääke vaikuttanee presynaptisiin autoreseptoreihin vähentäen serotoniinin vapautumista ja aktivoi postsynaptisia 5- HT 1A -reseptoreja hilliten serotoniinivälitteistä hermotoimintaa. Buspironi imeytyy hyvin suun kautta nautittuna, ja sen annos-pitoisuussuhde on lineaarinen. Se metaboloituu nopeasti oksidoitumalla inaktiiviseksi 5-hydroksibuspironiksi; puoliintumisaika vaitelee 2 8 tuntiin. Ikääntyminen ei vaikuta buspironin farmakokinetiikkaan, mutta maksasairaudet hidastavat metaboliaa, ja varovaisuutta tulee noudattaa myös annettaessa buspironia munuaisten vajaatoiminnasta kärsiville. Buspironin ahdistuneisuutta poistava vaikutus tulee esille hitaasti, noin 15 vuorokaudessa. Lääkkeelle ei näytä kehittyvän toleranssia, eikä se lisää alkoholin vaikutusta. Buspironin ja MAO:n estäjien yhteiskäytön on todettu aiheuttaneen verenpaineen nousua. CYP3A-isoentsyymia salpaavat lääkkeet hidastavat buspironin metaboliaa ja suurentavat sen pitoisuuksia plasmassa. Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) kliiniset vaikutukset perustuvat serotoniinin takaisinoton estymiseen presynaptisissa hermopäätteissä ja siitä johtuvaan serotoniinipitoisuuden kasvuun soluvälitilassa ja reseptoritasolla solukalvoissa. Ne eivät vaikuta lainkaan tai vain erittäin vähän esimerkiksi noradrenaliinin, dopamiinin ja gamma-aminovoihapon soluunottoon. Myös suorat reseptorivaikutukset puuttuvat tai ovat vähäisiä. SSRI-lääkkeet eivät käytännössä vaikuta sydämen johtorataan, eivät lihota, eivät yleensä väsytä eivätkä potentoi esimerkiksi alkoholin vaikutuksia. Myöskään antikolinergiset sivuvaikutukset tai asentohypotensio eivät ole niiden ongelmana. Kaikkien SSRI-lääkkeiden sivuvaikutukset ovat hyvin samanlaisia ja liittyvät serotoniinivaikutuksen lisääntymiseen keskushermostossa. Tavallisimmat ongelmat ovat yleensä hoidon alkuvaiheessa noin 20 35 %:lla poti- 2856 E. Leinonen ym.
laista esiintyvät pahoinvointi ja lisääntynyt hikoilu. Myös päänsärkyä, vapinaa ja unihäiriöitä ilmenee suhteellisen usein ensimmäisten hoitoviikkojen aikana (Leinonen ja Syvälahti 1993). Serotoniinisyndrooma on harvinainen, vakava tila, joka voi syntyä joko SSRI-lääkkeen yliannoksesta tai käytettäessä SSRI-lääkkeitä ja muita serotiinivaikutusta lisääviä lääkeaineita samanaikaisesti. Näitä lääkkeitä ovat mm. MAO:n estäjät, L-tryptofaani ja litium. Levottomuus ja aggressiivisuus saattavat edeltää serotoniinisyndroomaa. Keskeisiin oireisiin kuuluvat voimakas hikoilu, etenevä kuumeen nousu, progressiivinen myoklonus, epileptiset kohtaukset ja lopulta kooma. Tila vaatii luonnollisesti nopeaa tunnistamista ja serotonergisen lääkehoidon välitöntä lopettamista ja mahdollista antidoottihoitoa (Laine 2000). SSRI-lääkkeistä fluoksetiinin puoliintumisaika on varsin pitkä, toistuvasti annettaessa noin neljä vuorokautta, ja sen biologisesti aktiivisen metaboliitin desmetyylifluoksetiinin ainakin seitsemän vuorokautta. Tämän vuoksi vakaa tila saavutetaan aikaisintaan noin kolmen viikon kuluttua. Kokonaispitoisuudet saattavat kuitenkin suurentua vielä kolmen ja kuuden hoitoviikon välillä (taulukko 2). Fluoksetiini estää erityisesti CYP2D6-isoentsyymiä ja suurentaa siten tämän entsyymin välityksellä metaboloituvien lääkeaineiden pitoisuuksia. Fluvoksamiini puolestaan estää voimakkaasti CYP1A2-isoentsyymiä ja hidastaa sitä käyttävien lääkkeiden kuten klotsapiinin metaboliaa (taulukko 2). Sen sijaan yksikään lukuisista tunnetuista fluvoksamiinin metaboliiteista ei ole aktiivinen kliinisesti merkittävällä tavalla. Paroksetiiniannoksen lisäystä saattaa seurata lineaarista suurempi lääkeainepitoisuuden kasvu erityisesti vanhuksilla. Paroksetiini itse heikentää CYP2D6-isoentsyymin toimintaa ja suurentaa mm. trisyklisten masennuslääkkeiden ja monien neuroleptien pitoisuuksia (taulukko 2). Sen sijaan sertraliinin ja sitalopraamin vaikutukset keskeisiin CYP-entsyymeihin ovat suhteellisen vähäiset, joten mahdolliset lääkeaineinteraktiot ovat yleensä luonteeltaan farmakodynaamisia (taulukko 2). Sitalopraamin demetyloituneet metaboliitit läpäisevät veri-aivoesteen lähtöainetta huonommin. Lisäksi desmetyylisitalopraami on neljä kertaa heikompi serotoniinin takaisinoton estäjä kuin lähtöaine, joten sen osuus lääkkeen kliinisistä vaikutuksista on ilmeisesti varsin vähäinen. Moklobemidi. MAO-A:ta reversiibelisti estävällä moklobemidilla on paljon metaboliitteja, mutta nykykäsityksen mukaan vain yhdellä niistä on MAO-A:ta estävää vaikutusta. Seerumin Taulukko 2. Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien ja moklobemidin farmakokineettisiä ominaisuuksia Fluoksetiini Fluvoksamiini Paroksetiini Sertraliini Sitalopraami Moklobemidi Huippupitoisuuden 6 8 4 8 2 8 6 8 2 6 1 aika (C max ), t Sitoutuminen plasman 94 77 95 99 70 50 proteiineihin, % Aktiiveja metaboliitteja, on ei ei ei ei ei joilla kliinistä merkitystä Vakaa tila 1, vrk jopa 45 10 7 14 7 7 <1/2 Merkittäviä yhteis- alpratsolaami masennuslääkkeet dekstrometorfaani sisapridi masennus- masennuslääkkeet vaikutuksia dekstrometorfaani neuroleptit klonatsepaami sumatriptaani lääkkeet selegiliini diatsepaami sumatriptaani masennuslääkkeet tramadoli simetidiini masennuslääkkeet teofylliini neuroleptit varfariini sumatriptaani neuroleptit terfenadiini sumatriptaani sympatomimeetit sumatriptaani varfariini tramadoli selegiliini varfariini sisapridi varfariini 1 kanta-aineen ja mahdollisen biologisesti aktiivisen metaboliitin puoliintumisaikojen perusteella Ahdistuneisuuden lääkehoito 2857
moklobemidipitoisuudet suurenevat ensimmäisen hoitoviikon aikana ja pysyvät sen jälkeen suhteellisen tasaisina (taulukko 2). Pitoisuudet voivat kasvaa annosta lisättäessä enemmän kuin lisäys sinänsä edellyttäisi. Paniikkihäiriön lääkehoito Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät ja trisyklinen masennuslääke klomipramiini ovat vakiinnuttaneet asemansa paniikkihäiriön ensisijaisina lääkkeinä (American Psychiatric Association 1998). Suomessa paniikkihäiriö on paroksetiinin, sertraliinin, sitalopraamin ja klomipramiinin virallinen käyttöaihe. Ne kaikki estävät voimakkaasti serotoniinin takaisinottoa presynaptiseen hermosoluun ja lisäävät siten akuutisti serotoniinin määrää synapseissa ja sen vaikutuksia pre- ja postsynaptisiin serotoniinireseptoreihin. Klomipramiini ei kuitenkaan ole serotoniiniselektiivinen, koska sen päämetaboliitti estää voimakkaasti myös noradrenaliinin takaisinottoa. Fluvoksamiinilla on tehty SSRI-lääkkeistä eniten tutkimuksia paniikkihäiriössä, kontrolloituja tutkimuksia toistakymmentä. Näyttö sen tehosta on kuitenkin hieman ristiriitaista. Kaikissa tutkimuksissa ei fluvoksamiinin ja lumelääkkeen välille ole saatu tehoeroa ja jossakin imipramiini on osoittautunut fluvoksamiinia tehokkaammaksi (Bakish ym. 1996). Toisaalta erään tutkimuksen mukaan fluvoksamiini on maprotiliinia tehokkaampi paniikkihäiriön hoidossa. Joissakin tutkimuksissa ongelmana ovat olleet vahva vaste myös lumelääkkeeseen sekä ahdistuksen lisääntyminen ja sen vuoksi suuret keskeytysluvut hoidon alkuvaiheessa. On esitetty, että fluvoksamiinin teho paniikkihäiriössä oli parhaimmillaan seerumin fluvoksamiinipitoisuuden ollessa 10 100 ng/ml. Fluoksetiinin käytöstä paniikkihäiriössä on tehty varsin vähän tutkimuksia, vain kaksi kaksoissokkotutkimusta on julkaistu. Kumpaankin liittyi myös akuutin vaiheen jälkeinen ylläpitohoito. Toisessa fluoksetiini osoittautui lumetta tehokkaammaksi (Michelson ym. 1998). Fluoksetiinin ja moklobemidin vertailussa molemmat lääkkeet olivat yhtä tehokkaita, ja tulos säilyi myös vuoden jatkohoidossa. Monoterapiaan huonosti vastaavien potilaiden on esitetty hyötyvän fluoksetiinin ja trisyklisen masennuslääkkeen yhdistämisestä. Tällöin tulee kuitenkin ottaa huomioon kyseisten lääkeaineiden mahdolliset yhteisvaikutukset. Paroksetiinista paniikkihäiriön hoidossa on julkaistu useita kontrolloituja tutkimuksia. Tämä lääke on kaikissa julkaistuissa tutkimuksissa osoittautunut lumetta tehokkaammaksi ja yleisesti klomipramiinia paremmin siedetyksi (Lecrubier ym. 1997). Erään tutkimuksen mukaan minimiannos paroksetiinia, jolla saadaan merkitsevä ero lumelääkkeeseen, olisi 40 mg/ vrk, mutta yksittäiset potilaat saattavat hyötyä tätä pienemmistäkin annoksista (taulukko 3). Sertraliinista on julkaistu kaksi lumekontrolloitua tutkimusta, ja molemmissa sertraliini osoittautui lumelääkettä tehokkaammaksi (Longborg ym. 1998, Pollack ym. 1998). Se oli Taulukko 3. Keskeiset lääkkeet paniikkihäiriön hoidossa Lääke Aloitusannos Tavallinen Vaikutusnopeus Yleisimmät hoitoannos haittavaikutukset Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät paroksetiini 10 mg 40 mg alku 3 6 viikkoa, ahdistuneisuuden lisääntyminen sertraliini 25 mg 50 200 mg täysi vaikutus 12 viikkoa hoidon alussa, seksuaaliset häiriöt, sitalopraami 10 mg 20 30 mg pahoinvointi, hikoilu, päänsärky Trisykliset antidepressantit klomipramiini 10 mg 50 150 mg alku 3 6 viikkoa, antikolinergiset sivuvaikutukset, täysi vaikutus 12 viikkoa asentohypotensio, väsymys, vapina Bentsodiatsepiinit alpratsolaami 0.25 mg x 3 1.5 4 mg/vrk alku 2 4 vrk, väsymys, reaktiokyvyn heikkeneklonatsepaami 0.5 mg x 2 1.5 4 mg/vrk täysi vaikutus 4 viikkoa minen, toleranssi, riippuvuus 2858 E. Leinonen ym.
tutkimuksissa yleisesti hyvin siedetty, mutta vapinaa, ripulia, suun kuivumista ja ejakulaatiohäiriöitä esiintyi enemmän sertraliini- kuin lumeryhmässä. Eräiden käsitysten mukaan annosvälillä 50 200 mg/vrk olisi annos-vastesuhde (taulukko 3). Toisen edellä mainitun tutkimuksen perusteella määrän 50 mg/vrk ylittävät annokset eivät kuitenkaan olisi tehokkaampia. Alkuvaiheen sivuvaikutusten minimoimiseksi suositellaan aloitusannokseksi 25 mg/vrk. Sitalopraamista on julkaistu yksi suuri (475 potilasta) lume- ja aktiivilääkekontrolloitu tutkimus ja vuoden jatkoseuranta. (Wade ym. 1997, Lepola ym. 1998). Siinä sitalopraami (20 60 mg/vrk) osoittautui teholtaan klomipramiinin veroiseksi ja lumelääkettä tehokkaammaksi. Annos 20 30 mg/vrk osoittautui parhaaksi hyöty-haittasuhteeltaan. Täysi teho paniikkikohtauksiin saavutettiin kolmen kuukauden hoidon jälkeen, ja seurannassa potilaiden foobiset oireet vähenivät edelleen. Klomipramiini on useissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa osoittautunut lumetta, imipramiinia ja desipramiinia tehokkaammaksi sekä mm. paroksetiinin ja sitalopraamin veroiseksi (Wade ym. 1997). Kuitenkin se on ollut näitä serotoniinin takaisinoton estäjiä huonommin siedetty (Lecrubier ym. 1997). Klomipramiinilla on tyypilliset trisyklisen masennuslääkkeen sivuvaikutukset (väsymys, antikolinergiset oireet, vapina ja ortostaattinen verenpaineen lasku). Painon nousu ja orgasmin viivästyminen ovat myös tavallisia haittaoireita ja voivat vähentää hoitomyöntyvyyttä. Hoidon alkuvaiheessa voidaan lääkitykseen yhdistää bentsodiatsepiini, jonka käyttö lopetetaan asteittain, kun SSRI:n tai klomipramiinin vaikutus on vakiintunut. SSRI-lääkkeisiin ei liity merkittäviä kardiovaskulaarisia sivuvaikutuksia, asentohypotensiota eikä antikolinergisia vaikutuksia. Ne eivät aiheuta riippuvuutta eivätkä heikennä tarkkuutta tai suorituskykyä. Sen sijaan seksuaalitoimintoihin kohdistuvat sivuvaikutukset ovat yleisiä. Ylläpitolääkityksen tulisi jatkua vähintään vuoden ajan akuuttivaiheen (ensimmäiset 12 viikkoa) jälkeen. Tänä aikana voidaan kuitenkin yrittää vähentää lääkitystä hyvin varovasti. Vaikka lääkehoito lopetetaan hallitusti ja suunnitelmallisesti, paniikkihäiriö uusii noin 35 50 %:lla potilaista muutaman lopetusta seuranneen kuukauden aikana. Mikäli potilaalla on esiintynyt kolme tai useampia paniikkihäiriöjaksoja, suositellaan pitkäaikaista tai jopa pysyvää estolääkitystä (Davidson 1998). Bentsodiatsepiinit tehoavat useisiin paniikkihäiriön keskeisistä oireista. Niiden vaikutus alkaa nopeasti, ja monilla potilailla niiden teho säilyy usean kuukauden ajan ilman tarvetta suurentaa annosta. Alpratsolaami on bentsodiatsepiineista eniten tutkittu tässä käytössä, mutta tutkimustietoa on myös klonatsepaamista, loratsepaamista ja diatsepaamista. Haittaoireina bentsodiatsepiineja saaneilla potilailla on esiintynyt mm. sedaatiota, ataksiaa, puhehäiriöitä ja muistivaikeuksia. Bentsodiatsepiinielääkityksen lopettamisen jälkeen suurella osalla potilaista alkaa jälleen esiintyä paniikkihäiriön oireita. Pitempikestoinen bentsodiatsepiinihoito tulee lopettaa riittävän hitaasti vieroitusoireiden välttämiseksi. Käytettävissä olevan tutkimustiedon perusteella bentsodiatsepiinit ovat hyödyllisiä paniikkihäiriön hoidon alkuvaiheessa ennen kuin vaste muuhun lääkehoitoon on ilmaantunut (Sheehan 1999). Tarvittava annos on tällöin usein keskisuuri ja hoidon kesto rajattu. Bentsodiatsepiineja voidaan käyttää myös paniikkikohtausten välittömässä hoidossa ja paniikkihäiriön oireiston pahenemisvaiheissa. Sosiaalisten tilanteiden pelon lääkehoito Tutkimustietoa sosiaalisten tilanteiden pelon lääkehoidosta on kertynyt lähinnä moklobemidin ja eräiden selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien osalta, ja vähäisemmässä määrin eräistä beetasalpaajista, bentsodiatsepiineista ja buspironista. Potilaat, jotka kärsivät yleistyneestä sosiaalisten tilanteiden pelosta, hyötyvät erityisesti MAO:n estäjistä ja SSRI-lääkkeistä, kun taas rajoittuneessa sosiaalisessa fobiassa beetasalpaajia voidaan käyttää ensisijaislääkkeinä (Uhde ym. 1991). Monoamiinioksidaasin A-muoto vaikuttaa etenkin serotoniinin ja noradrenaliinin hajoamiseen. Moklobemidi on osoittautunut tehokkaaksi sosiaalisen fobian hoidossa. Neljä viidesosaa moklobemidia saa- Ahdistuneisuuden lääkehoito 2859
neista on hyötynyt sen käytöstä (Versiani ym. 1992). Vaikea ja keskivaikea sosiaalisten tilanteiden pelko on moklobemidin virallinen käyttöaihe Suomessa (taulukko 4). Selektiivisistä serotoniinin takaisinoton estäjistä paroksetiinia on tutkittu eniten sosiaalisten tilanteiden pelon hoidossa (taulukko 4). Sen on todettu auttavan yli puolella potilaista, joilla tämä häiriö on yleistynyt (Stein ym. 1998). Vastaavassa potilasryhmässä fluvoksamiini on tehonnut vajaalla puolella potilaista (Stein ym. 1999). Muiden selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien osalta näyttö tehokkuudesta sosiaalisten tilanteiden pelon hoidossa on alustavaa, joko tapausselostuksiin tai avoimiin sarjoihin perustuvaa. Vaikka beetasalpaajia on käytetty kauan jännittämiseen liittyvien autonomisen hermoston oireiden hoitoon, on niiden tehosta sosiaalisiin pelkoihin vain niukalti kontrolloituja tutkimuksia. Eniten tästä ryhmästä on tutkittu atenololia, ja tulokset ovat olleet hieman ristiriitaisia. Erään avoimen tutkimuksen mukaan lähes kaikki sosiaaliset jännittäjät hyötyisivät siitä, kun taas toisessa tutkimuksessa yleistyneestä sosiaalisten tilanteiden pelosta kärsivillä atenololi ei eronnut teholtaan lumelääkkeestä (Liebowitz ym. 1992). Bentsodiatsepiineista on sosiaalisten tilanteiden pelon hoidossa tutkittu lähinnä alpratsolaamia ja klonatsepaamia. Avoimissa tutkimuksissa on sosiaalisten pelkojen kuvattu lievittyvän nopeasti, mutta toisaalta hoidon loputtua oireiden nopea uusiutuminen on ollut yleistä. Klonatsepaami osoittautui yhdessä lumekontrolloidussa tutkimuksessa tehokkaaksi (Davidson ym. 1993). Kemialliselta rakenteeltaan ja kliinisiltä ominaisuuksiltaan bentsodiatsepiineista poikkeava anksiolyytti buspironi on myös avoimessa tutkimuksessa vähentänyt sosiaalisen pelon oireita yli puolella potilaista, mutta lumekontrolloitu tutkimus ei ole tukenut käsitystä buspironin tehokkuudesta näillä potilailla. Yleistyneen ahdistuneisuushäiriön lääkehoito Yleistyneen ahdistuneisuushäiriön pitkäaikaisesta lääkehoidosta on julkaistu vasta muutamia tutkimuksia. Lääkityksellä voidaan lievittää psyykkisen ahdistuneisuuden lisäksi oireyhtymän fyysisiä oireita. Hoitoon on käytetty yleisesti bentsodiatsepiineja, mutta niistä ollaan luopumassa ensisijaislääkkeinä. Viime vuosien konsensuskokouksien julkilausumissa on suositeltu bentsodiatsepiineja vain lyhyeen tai väliaikaiseen käyttöön. Vaikka SSRI-lääkkeistä ei ole vielä tehty paljon tutkimuksia yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä, ne ovat hiljalleen valtaamassa alaa myös tässä käytössä (Nutt ym. 1998). Yleistyneen tuskaisuuden hoidossa kaikki bentsodiatsepiinit ovat tehokkaita. Eniten käytettyjä ovat diatsepaami, oksatsepaami ja loratsepaami (Schweizer ja Rickels 1996) (taulukko 5). Ahdistuneisuuden sekä psyykkiset että somaattiset oireet vähenevät, ja lääkkeiden vaikutus on yleensä nopea. Pitkän puoliintumisajan omaavat bentsodiatsepiinit ovat käyttökelpoisempia kroonisen tilan hoidossa, kun taas lyhytvaikutteisempia käytetään väliaikaiseen ja ti- Taulukko 4. Keskeiset lääkkeet sosiaalisten tilanteiden pelon lääkehoidossa Lääke Aloitusannos Tavallinen hoitoannos Vaikutusnopeus Yleisimmät haittavaikutukset MAO-A:n estäjä 150 mg x 2 (450 ) 600 mg 8 16 viikkoa unihäiriöt, levottomuus moklobemidi Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät fluvoksamiini 50 mg 100 200 mg 12 viikkoa ahdistuneisuuden lisääntyminen paroksetiini 10 mg 20 40 mg hoidon alussa, seksuaaliset häiriöt, pahoinvointi, hikoilu, päänsärky Bentsodiatsepiini klonatsepaami 0.5 mg x 2 1.5 3 mg 1 6 viikkoa huimaus, toleranssi 2860 E. Leinonen ym.
lannekohtaiseen ahdistukseen. Ne ovat sopivia myös vanhusten ahdistuneisuuden hoidossa. Alkoholisteja hoidettaessa riippuvuusriski on syytä huomioida ja mieluummin käytettävä muita valmisteita kuten SSRI valmisteita, venlafaksiinia tai buspironia. Bentsodiatsepiineja käytettäessä tulisi pyrkiä mahdollisimman lyhyihin hoitojaksoihin. Jotkut potilaat tulevat toimeen vain tarvittaessa käytettävällä lääkityksellä. Buspironi on kliinisissä tutkimuksissa osoittautunut diatsepaamin veroiseksi ahdistuneisuuden hoidossa. Toisin kuin bentsodiatsepiinihoidossa vaste ilmaantuu buspironilääkityksessä hitaasti, eikä buspironia kannata käyttää yksinomaisena akuuteissa ahdistuneisuustiloissa (taulukko 5). Buspironi ei aiheuta riippuvuutta, eikä sen käytön lopettamisen jälkeen ole havaittavissa vieroitusoireita, joten se voi soveltua yleistyneen tuskaisuuden pitkäaikaishoitoon (Napoliello ym. 1991). SSRI-lääkkeet ovat ilmeisesti tehokkaita myös yleistyneessä ahdistuneisuushäiriöissä, mutta julkaistu tutkimusnäyttö on vielä vähäistä. Alustavaa näyttöä on kuitenkin esimerkiksi parokosetiinista. Myös sekä serotoniini- että noradrenaliiniaineenvaihduntaa salpaavilla lääkkeillä kuten venlafaksiinilla ja mirtatsapiinilla on ahdistusta poistavaa vaikutusta (Davidson ym. 1999, Goodnick ym. 1999). Rickelsin ym. (2000) lumekontrolloidussa tutkimuksessa venlafaksiini osoittautui tehokkaaksi yleistyneen tuskaisuuden hoidossa (taulukko 5). Beetasalpaajat lievittävät ahdistuneisuuden somaattisia oireita vaikuttamatta juuri ollenkaan psyykkiseen pahaan oloon. Niiden vaikutukset kohdistuvat enemmän autonomiseen kuin keskushermostoon. Ne eivät yksinään käytettynä useinkaan tuo riittävää apua. Beetasalpaajien käytöstä yleistyneessä ahdistuneisuushäiriössä ei ole tehty kontrolloituja tutkimuksia. Hydroksitsiini on vanha antihistamiini, jolla on selvä anksiolyyttinen vaikutus. Se on tullut uudestaan tutkijoiden mielenkiinnon kohteeksi, ja sillä on tehty nykyvaatimusten edellyttämiä tutkimuksia yleistyneessä ahdistuneisuudessa. Näiden tutkimusten mukaan hydroksitsiini on teholtaan loratsepaamin veroinen (Ferreri ja Hantouch 1998). Yleistynyt tuskaisuus on pitkäaikainen sairaus kuten muutkin ahdistuneisuushäiriöt. Akuutin hoidon jälkeen oireisto uusiutuu jopa 60 80 %:ssa tapauksista. Pitkänkin eli kuuden kuukauden hoidon jälkeen häiriö uusiutuu neljäsosalla kuukauden kuluessa ja puolella potilaista puolen vuoden aikana. Valtaosalla yleistyneeseen ahdistuneisuuteen liittyy muu samanaikainen psykiatrinen sairaus. Jos potilaalla esiintyy samanaikaisesti masennusta, paniikkihäiriötä, sosiaalisten tilanteiden pelkoa tai pakko-oireita, hoito masennuslääkkeillä on tärkeää (Lepola ja Koponen 1997). Kaikki yleistyneestä ahdistuneisuushäiriöstä kärsivät pitäisi hoitaa masennuslääkkeillä, joista uuden polven valmisteet ovat ensisijaisia. Monet potilaat tarvitsevat pitkäaikaista, jotkut jopa elinikäistä hoitoa. Traumaperäisen stressihäiriön lääkehoito Trisyklisillä masennuslääkkeillä on todettu olevan tehoa traumaperäisessä stressihäiriössä, ja Taulukko 5. Keskeiset lääkkeet yleistyneen ahdistuneisuushäiriön lääkehoidossa. Lääke Aloitusannos Tavallinen hoitoannos Vaikutusnopeus Yleisimmät haittavaikutukset Bentsodiatsepiinit diatsepaami 5 mg 15 30 mg 1 4 viikkoa sedaatio, toleranssi loratsepaami 1 mg 3 5 mg oksatsepaami 15 mg 45 90 mg Atsapironi buspironi 5 mg x 3 20 30 mg 2 4 viikkoa päänsärky, pahoinvointi, huimaus Serotoniinin ja noradrenaalin takaisinoton estäjä venlafaksiini 37.5 mg x 2 75 225 mg 1 8 viikkoa pahoinvointi, unettomuus, huimaus Ahdistuneisuuden lääkehoito 2861
myös SSRI-lääkkeet ovat ilmeisesti tehokkaita (Davidson ym. 1997, Marshall ym. 1998, Brady ym. 2000). Eräissä maissa sertraliinin ja paroksetiinin käyttöaiheisiin kuuluu myös traumaperäinen stressihäiriö, ei kuitenkaan vielä Suomessa. Myös MAO:n estäjillä on oireita poistavia vaikutuksia. Masennuslääkkeiden annokset ovat samansuuruisia kuin varsinaisissa masennussairauksissa. Lääkityksen vaikutus tulee hitaasti esille kroonisessa traumaperäisessä stressihäiriössä, ja vastetta voidaan arvioida luotettavasti vasta kahden kuukauden hoidon jälkeen. Lääkitystä tarvitaan usein pitkään, kuukausia tai jopa vuosia. Potilailla, joilla on esiintynyt aivovaurioon viittaavia oireita tai aggressiivisuuspuuskia, karbamatsepiini, propranololi ja litium ovat lievittäneet näitä oireita. Bentsodiatsepiineista, esimerkiksi diatsepaamista, on hyötyä oireistoon liittyvän kiihtyneisyyden ja unihäiriöiden hoidossa. Kroonisessa traumaperäisessä stressihäiriössä bentsodiatsepiineja on kuitenkin käytettävä varoen erityisesti silloin, kun potilailla on ongelmia lääkkeiden väärinkäytön tai alkoholismin vuoksi. Pakko-oireisen häiriön lääkehoito Pakko-oireisen häiriön hoidon tavoitteena on vähentää mahdollisimman paljon oireiden esiintymistaajuutta, haittaavuutta ja potilaan päivittäiseen elämään kohdistuvia seurausvaikutuksia. Harvat potilaat toipuvat täysin, ja oireiston krooninen ja vaihteleva kulku esimerkiksi psykososiaalisen kuormittuneisuuden mukaan on tavallista. Hoitoa tarvitaan usein pitkään. Klomipramiinia on tutkittu laajimmin pakko-oireisen häiriön lääkkeistä. Useissa lumekontrolloiduissa tutkimuksissa sen on osoitettu olevan tehokas 50 85 %:lla potilaista. Sen sijaan muilla trisyklisillä masennuslääkkeillä ei ole saatu riittävää vastetta. Klomipramiiniannokset ovat olleet keskimäärin hieman suurempia kuin vakavan masennustilan tai paniikkihäiriön hoidossa (taulukko 6). SSRI-lääkkeet ovat myös käyttökelpoisia pakko-oireisen häiriön hoidossa, ja ne vaikuttavat sekä pakkoajatuksiin ja -toimintoihin että masennusoireisiin. Paremman siedettävyytensä vuoksi niitä on suositeltu pakko-oireisen häiriön ensisijaislääkkeiksi. Pakko-oireinen häiriö onkin fluoksetiinin, fluvoksamiinin, paroksetiinin ja sertraliinin virallinen käyttöaihe Suomessa. SSRI-lääkkeiden annokset ovat pakko-oireisen häiriön hoidossa olleet annosalueen yläpäässä (taulukko 6). Lääkehoidosta hyötyvien oireisto vähenee yleensä 30 70 %. Hoitovastetta ennustavia tekijöitä tunnetaan huonosti, mutta tutkimustulosten mukaan vaste ei ole yhteydessä ikään, sukupuoleen, depressiivisyyteen tai oireiden kestoon (Goodman ym. 1992, Stein ym. 1995, Koponen ym. 1997). Yleisesti katsotaan, että hoitoon myönteisesti vastanneen potilaan ylläpitohoitoa tulisi jatkaa ainakin vuoden ajan. Mikäli oireisto palaa, on sama vasteen antanut lääkehoito uudelleen aloitettuna yleensä jälleen tehokas. Taulukko 6. Keskeiset lääkeaineet pakko-oireisen häiriön lääkehoidossa. Lääke Aloitusannos Tavallinen Vaikutusnopeus Yleisimmät hoitoannos haittavaikutukset Trisykliset depressiolääkkeet klomipramiini 25 mg 100 250 mg vaikutuksen alku 10 12 viikkoa antikolinergiset sivuvaikutukset, täysi vaikutus joskus asentohypotensio, väsymys, vasta vuoden kuluttua vapina, kouristukset Selektiiviset serotoniinin 8 12 viikkoa ahdistuneisuuden lisääntyminen takaisinoton estäjät hoidon alussa, seksuaaliset fluoksetiini 20 mg 40 80 mg häiriöt, pahoinvointi, hikoilu, fluvoksamiini 50 mg 150 300 mg päänsärky paroksetiini 20 mg 40 60 mg sertraliini 50 mg 50 200 mg 2862 E. Leinonen ym.
Päätelmät Poikkeavan ahdistuneisuuden syinä on pidetty mielensisäisiä ristiriitoja, poikkeavaa ehdollistumista tai tunnetilojen kognitiivisen käsittelyn häiriöitä. Neurobiologiselta kannalta ahdistuneisuus on tila, jonka syntyyn osallistuvat aivorunko, limbinen järjestelmä, aivokuoren prefrontaalialueet sekä pikkuaivot. Näihin alueisiin kohdistuvat säätelytoiminnot tapahtuvat useiden aineiden kuten gamma-aminovoihapon, noradrenaliinin, serotoniinin ja kortikotropiinia vapauttavan hormonin välityksellä, mikä tarjoaa mahdollisuuden vaikuttaa lääkkeillä ahdistuneisuusoireiden synnyssä merkittävien hermoverkkojen toimintaan. Bentsodiatsepiinit olivat vuosikymmeniä merkittävin lääkeryhmä ahdistuneisuuden hoidossa. Osalla potilaista ja erityisesti pitkäaikaiskäytössä niihin liittyy kuitenkin riippuvuusongelmia, tehon vähenemistä ja annoksen suurentamisentarvetta. Tämän vuoksi on ollut tarpeellista kehittää lääkkeitä, joiden käytössä ei esiinny edellä mainittuja ongelmia. Tutkimustieto kymmenen viime vuoden ajalta osoittaa kiistattomasti uuden polven masennuslääkkeiden erityisesti SSRI-lääkkeiden tehon useimpien ahdistuneisuushäiriöiden pitkäaikaishoidossa. Kirjallisuutta American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of the patients with panic disorder. Am J Psychiatry 1998;155 Suppl 5:1 34. Bakish D, Hooper CL, Fliteau MJ, ym. A double-blind placebo-controlled trial comparing fluvoxamine and imipramine in the treatment of panic disorder with and without agoraphobia. Psychopharmacol Bull 1996;32:135 41. Brady K, Pearlstein T, Asnis GM, ym. Efficacy and safety of sertraline treatment of posttraumatic stress disorder. JAMA 2000;283:1837 44. Davidson JRT. The long-term treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry 1998;59 Suppl 8:17 21. Davidson JRT, Malik ML, Sutherland SN. Response characteristics to antidepressants and placebo in post- traumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol 1997;123:291 6. Davidson JR, Potts N, Richichi E, ym. Treatment of social phobia with clonazepam and placebo. J Clin Psychopharmacol 1993;13:423 8. Davidson JR, DuPont RL, Hedges D, Haskins JT. Efficacy, safety, and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999;60:528 35. Ferreri M, Hantouche E-G. Recent clinical trials of hydroxyzine in generalized anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand 1998;98 Suppl 393; 102 8. Goodman WK, McDougle CJ, Price LH. Pharmacotherapy of obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1992:53 Suppl:29 37. Goodnick PJ, Puig A, Devane CL, Freund BV. Mirtazapine in major depression with comorbid generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999;60:446 8. Koponen HJ, Lepola U, Leinonen E, Jokinen R, Penttinen J, Turtonen J. Citalopram in the treatment of obsessive-compulsive disorder. An open pilot study. Acta Psychiatr Scand 1997:96:343 6. Laine K. Myrkytyksiin liittyvät toksiset oireyhtymät. Duodecim 2000;116:1620 7. Lecrubier Y, Bakker A, Dunber G, ym. A comparison of paroxetine, clomipramine and placebo in the treatment of panic disorder. Acta Psychiatr Scand 1997;95:145 52. Leinonen E, Syvälahti E. Farmakologisia ja kliinisiä näkökohtia uusista depressiolääkkeistä. Suom Lääkäril 1993;48:354 60. Lepola U, Koponen H. Yleistynyt tuskaisuus. Suom Lääkäril 97; 26:2959 62. Lepola U, Wade A, Leinonen E, ym. A controlled, prospective 1-year trial of citalopram in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry 1998;59:528 34. Liebowitz MR, Schneier F, Campeas R, ym. Phenelzine vs atenol in social phobia. A placebo-controlled comparison. Arch Gen Psychiatry 1992;49:290 300. Longborg PD, Wolkow R, Smith WT, ym. Sertraline in the treatment of panic disorder. A multi-site, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose investigation. Br J Psychiatry 1998;173:54 60. Marangel LB, Yudofsky SC, Silver JM. Psychopharmacology and electroconvulsive therapy. Kirjassa: Hales RE, Yudofsky SC, Talbott JA. Textbook of psychiatry. Washington. D.C. American Psychiatric Press, 1999. Marshall R, Schneider F, Fallon B, ym. An open trial of paroxetine in patients with noncombat-related, chronic posttraumatic stess disorder. J Clin Psychopharmacol 1998;18:10 8. Michelson D, Lydiard RB, Pollack MH, ym. Outcome assessment and Ahdistuneisuuden lääkehoito 2863
clinical improvement in panic disorder: evidence from randomized controlled trial of fluoxetine and placebo. Am J Psychiatry 1998;155:1570 7. Napoliello MJ, Domanty AG. Buspirone: a world-wide update. Br J Psychiatry 1991;159 Suppl 12:40 4. Nutt D, Argyropoulos S, Forshall S. Generalized anxiety disorder: diagnosis, treatment and its relationship to other anxiety disorders. Martin Duniz, 1998 Pollack MH, Otto MW, Wortington JJ, ym. Sertraline in the treatment of panic disorder. A flexible-dose multicenter trial. Arch Gen Psychiatry 1998;55:1010 6. Racagni G, Masotto C, Steardo L. Pharmacology of anxiolytic drugs. Bern: Hogrefe & Huber Publishers. 1997. Rickels K, Pollack MH, Sheehan DV, Haskins TJ. Efficacy of extendedrelease venlafaxine in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 2000;157:968 74. Schweizer E, Rickels K. Pharmacological treatment for generalized anxiety disorder. Kirjassa: Mavissakalian MR, Prien RF, toim. Longterm treatments of anxiety disorders. Washington DC: American Psychiatric Press, 1996:201 19. Sheehan DV. Current concepts in the treatment of panic disorder. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 18:16 21. Stein MB, Fryer AJ, Davidson JR, Pollack MH, Wiita B. Fluvoxamine treatment of social phobia: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 1999;156:756 60. Stein MB, Liebowitz MR, Lydiard RB, ym. Paroxetine treatment of generalized social phobia:a randomized controlled trial. JAMA 1998;280:708 13. Stein DJ, Spadaccini E, Hollander E. Meta-analysis of pharmacotherapy trials for obsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol 1995;10:11 8. Uhde TW, Tancer ME, Black B ym. Phenomenology and neurobiology of social phobia: comparison with panic disorder. J Clin Psychiatry 1991;11 Suppl:31 40. Versiani M, Nardi AE, Mundim FD. Pharmacotherapy of social phobia. A controlled study with moclobemide and phenelzine. 1992;161:353 60. Wade AG, Lepola U, Koponen H, ym. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry 1997;170:549 53. ESA LEINONEN, ma. professori, ylilääkäri esa.leinonen@tays.fi Tampereen yliopisto, psykiatrian opetusala ja TAYS:n psykogeriatrian klinikka 33380 Pitkäniemi ULLA LEPOLA, dosentti, erikoislääkäri Kuopion Psykiatripalvelu Oy Asemakatu 46 B 23 70110 Kuopio Helsingin ja Oulun yliopiston psykiatrian klinikka HANNU KOPONEN, dosentti, psykiatrian tulosyksikön johtaja Etelä-Savon sairaanhoitopiirin kuntayhtymä Moision sairaala 50520 Mikkeli 2864 E. Leinonen ym.